Измеренный
| Измеренный | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | НРТН | ||
| Альт. символы | НТН | ||
| ген NCBI | 4902 | ||
| HGNC | 8007 | ||
| МОЙ БОГ | 602018 | ||
| RefSeq | НМ_004558 | ||
| ЮниПрот | Q99748 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 19 п13.3 | ||
| |||
Нейртурин (NRTN) — это белок , который у человека кодируется NRTN геном . Нейтурин принадлежит к факторов глиального клеточного происхождения семейству нейротрофических (GDNF) , которые регулируют выживаемость и функцию нейронов. Роль нейтурина как фактора роста помещает его в подсемейство трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета) вместе с его гомологами персефином , артемином и GDNF. [ 1 ] Он имеет сходство аминокислотной последовательности на 42% со зрелым GDNF. [ 2 ] Он также считается трофическим фактором и имеет решающее значение для развития и роста нейронов головного мозга. [ 3 ] Нейротрофические факторы, такие как нейртурин, были протестированы в нескольких клинических исследованиях для потенциального лечения нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона . [ 4 ]
Функция
[ редактировать ]Нейртурин кодируется геном NRTN, расположенным на хромосоме 19 у человека, и было показано, что он оказывает мощное воздействие на выживаемость и функцию развивающихся и зрелых дофаминергических нейронов (DA) среднего мозга in vitro. [ 5 ] In vivo прямое введение нейтурина в черную субстанцию мышей также демонстрирует защиту зрелых DA-нейронов. [ 5 ] Кроме того, было показано, что нейтурин поддерживает выживание некоторых других нейронов, включая симпатические и сенсорные нейроны ганглиев дорсальных корешков. [ 6 ] Нокаутные мыши показали, что нейтурин не является необходимым для выживания. Однако данные показывают замедление роста кишечных, сенсорных и парасимпатических нейронов у мышей после удаления рецепторов нейтурина. [ 6 ]
Механизм активации
[ редактировать ]Передача сигналов нейтурина опосредована активацией многокомпонентной рецепторной системы, включающей рет-тирозинкиназу (RET), белок рецептора-α семейства GDNF (GFRα), связанный с клеточной поверхностью, и гликозилфосфатидилинозитол (GPI)-связанный белок. Нейртурин преимущественно связывается с корецептором GFRα2. При сборке комплекса специфические остатки тирозина фосфорилируются в двух молекулах RET, которые объединяются, чтобы инициировать сигнальную трансдукцию и сигнальный путь MAP-киназы. [ 7 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что нейртурин активирует рецепторы B1 (брадикинина) в нейронах мышей, что указывает на возможное влияние на пути боли и воспаления. [ 8 ] Кроме того, нокаутные мыши показали, что в отсутствие нейтурина наблюдается повышенная реакция ацетилхолина. [ 9 ] Точная роль и функция нейтурина во многих сигнальных путях широко неизвестны.
Роль в болезни
[ редактировать ]Наиболее изученной является роль нейртурина при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона и Хантингтона, где несколько исследований на крысах выявили роль нейтурина в спасении нейронов. [ 5 ] Однако эти результаты никогда не наблюдались у людей. Болезнь Гиршпрунга, аутосомно-доминантное генетическое заболевание, характеризуется полным отсутствием нейрональных ганглиозных клеток в кишечном тракте. Предыдущие исследования указывают на роль мутаций гена NRTN в развитии заболевания. Одно исследование показало доказательства того, что мутации гена NRTN недостаточно, чтобы вызвать начало заболевания; однако в сочетании с мутацией гена RET заболевание присутствовало как у членов семьи, так и у отдельного человека. [ 10 ] Более недавнее исследование показало, что варианты NRTN присутствуют у людей с болезнью Гиршпрунга. [ 11 ] Однако мутации, связанные с RET, не были обнаружены, и в одном варианте уровни фосфорилирования RET были снижены, что потенциально может оказывать последующее влияние на пролиферацию и дифференцировку нейрональных гребней. Кроме того, было обнаружено, что высокие уровни экспрессии нейтурина связаны с нефробластомой, что указывает на возможность того, что фактор роста может влиять на дифференцировку. [ 12 ] Наконец, исследование также связало дефицит нейтурина у мышей с кератоконъюнктивитом и сухостью глаз. [ 13 ]
Терапевтический потенциал
[ редактировать ]Данные, показывающие роль нейтурина в выживании и управлении нейронами, сделали его популярным кандидатом для потенциального лечения или обращения вспять нейродегенерации. Кроме того, модели на мышах показали, что умирающие нейроны, подвергшиеся воздействию трофических факторов, можно спасти. Нейртурин является примером трофического фактора, который трудно использовать клинически из-за его неспособности преодолевать гематоэнцефалический барьер ЦНС (центральной нервной системы). Компания Ceregene спонсировала двойное слепое клиническое исследование фазы II CERE-120, препарата для переноса генов, опосредованного вирусным вектором, который обеспечивает непрерывную доставку нейтурина в нигростратиальную систему. [ 14 ] Надежда заключалась в том, чтобы обратить вспять поврежденные и больные ткани у пациентов с болезнью Паркинсона и в целом замедлить прогрессирование заболевания. Однако результаты оказались неубедительными и показали, что, хотя препарат кажется относительно безопасным, не было статистически значимых данных, подтверждающих улучшение двигательных функций или здоровья нейронов. [ нужна ссылка ] Терапевтический потенциал Нейртурина неизвестен, и будущие исследования направлены на улучшение доставки препарата. [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Виденфальк Дж., Носрат С., Томак А., Вестфаль Х., Хоффер Б., Олсон Л. (ноябрь 1997 г.). «Нейтурин и рецептор-бета нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (GDNFR-бета), новые белки, связанные с GDNF и GDNFR-альфа, со специфическими клеточными паттернами экспрессии, предполагающими их роль в развивающейся и взрослой нервной системе, а также в периферических органах» . Журнал неврологии . 17 (21): 8506–19. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-21-08506.1997 . ПМК 6573771 . ПМИД 9334423 .
- ^ Коцбауэр П.Т., Лампе П.А., Хейкерот Р.О., Голден Дж.П., Кридон DJ, Джонсон-младший EM, Милбрандт Дж. (1996). «Нейтурин, родственник нейротрофического фактора, происходящего из глиальных клеток». Природа . 384 (6608): 467–70. Бибкод : 1996Natur.384..467K . дои : 10.1038/384467a0 . ПМИД 8945474 . S2CID 4238843 .
- ^ Голден Дж. П., ДеМаро Дж. А., Осборн П. А., Милбрандт Дж., Джонсон Э. М. (август 1999 г.). «Экспрессия мРНК нейтурина, GDNF и рецепторов семейства GDNF у развивающихся и зрелых мышей». Экспериментальная неврология . 158 (2): 504–28. doi : 10.1006/exnr.1999.7127 . ПМИД 10415156 . S2CID 5755681 .
- ^ Эванс-младший, Баркер Р.А. (апрель 2008 г.). «Нейротрофические факторы как терапевтическая мишень при болезни Паркинсона». Мнение экспертов о терапевтических целях . 12 (4): 437–47. дои : 10.1517/14728222.12.4.437 . ПМИД 18348680 . S2CID 71281998 .
- ^ Перейти обратно: а б с Хоргер Б.А., Нишимура М.С., Арманини М.П., Ван Л.К., Поульсен К.Т., Розенблад С., Кирик Д., Моффат Б., Симмонс Л., Джонсон Э., Милбрандт Дж., Розенталь А., Бьорклунд А., Вандлен Р.А., Хайнс М.А., Филлипс Х.С. (июль 1998 г.) ). «Нейтурин оказывает мощное воздействие на выживаемость и функцию дофаминергических нейронов среднего мозга» . Журнал неврологии . 18 (13): 4929–37. doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-13-04929.1998 . ПМЦ 6792569 . ПМИД 9634558 .
- ^ Перейти обратно: а б Хейкерот Р.О., Эномото Х., Грайдер Дж.Р., Голден Дж.П., Ханке Дж.А., Джекман А., Молливер Д.С., Барджетт М.Э., Снайдер В.Д., Джонсон Э.М., Милбрандт Дж. (февраль 1999 г.). «Нацеливание на гены раскрывает критическую роль нейтурина в развитии и поддержании кишечных, сенсорных и парасимпатических нейронов» . Нейрон . 22 (2): 253–63. дои : 10.1016/S0896-6273(00)81087-9 . ПМИД 10069332 .
- ^ Кридон DJ, Тэнси М.Г., Балох Р.Х., Осборн П.А., Лампе П.А., Фарнер Т.Дж., Хейкерот Р.О., Милбрандт Дж., Джонсон Э.М. (июнь 1997 г.). «Нейтурин разделяет рецепторы и пути передачи сигнала с нейротрофическим фактором глиальной клеточной линии в симпатических нейронах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (13): 7018–23. Бибкод : 1997PNAS...94.7018C . дои : 10.1073/pnas.94.13.7018 . JSTOR 42271 . ПМК 21277 . ПМИД 9192684 .
- ^ Веллани В., Закриссон О., Макнотон, Пенсильвания (октябрь 2004 г.). «Функциональные рецепторы брадикинина B1 экспрессируются в ноцицептивных нейронах и активируются нейротрофином GDNF» . Журнал физиологии . 560 (Часть 2): 391–401. дои : 10.1113/jphysicalol.2004.067462 . ПМЦ 1665249 . ПМИД 15319421 .
- ^ Нэнгл М.Р., Кист-младший (июнь 2006 г.). «Утрата нитрергической нейротрансмиссии в кавернозные тела мыши в отсутствие нейтурина сопровождается усилением реакции на ацетилхолин» . Британский журнал фармакологии . 148 (4): 423–33. дои : 10.1038/sj.bjp.0706760 . ПМЦ 1751790 . ПМИД 16682963 .
- ^ Дорэй Б., Саломон Р., Амиэль Дж., Пеле А., Турен Р., Бийо М., Аттье Т., Баши Б., Мюнних А., Лионне С. (сентябрь 1998 г.). «Мутация лиганда RET, нейтурина, поддерживает мультигенное наследование при болезни Гиршпрунга». Молекулярная генетика человека . 7 (9): 1449–52. doi : 10.1093/hmg/7.9.1449 (неактивен 11 апреля 2024 г.). ПМИД 9700200 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка ) - ^ Руис-Феррер М., Торроглоса А., Лусон-Торо Б., Фернандес Р.М., Антиньоло Г., Маллиган Л.М., Боррего С. (май 2011 г.). «Новые мутации в генах-лигандах RET, предотвращающие активацию рецепторов, связаны с болезнью Гиршпрунга». Журнал молекулярной медицины . 89 (5): 471–80. дои : 10.1007/s00109-010-0714-2 . hdl : 10261/71052 . ПМИД 21206993 . S2CID 22785920 .
- ^ Чао С.Е., Скандалиос Дж.Г. (1972). «Зависимая от развития экспрессия тканеспецифических амилаз в кукурузе». Молекулярная и общая генетика . 115 (1): 1–9. дои : 10.1007/bf00272211 . ПМИД 5018450 . S2CID 25195964 .
- ^ Сонг XJ, Ли ДК, Фарли В., Луо Л.Х., Хойкерот Р.О., Милбрандт Дж., Пфлугфельдер СК (октябрь 2003 г.). «У мышей с дефицитом нейтурина развивается сухость глаз и сухой кератоконъюнктивит» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 44 (10): 4223–9. дои : 10.1167/iovs.02-1319 . ПМИД 14507865 .
- ^ Гасми М., Брэндон Э.П., Херцог К.Д., Уилсон А., Бишоп К.М., Хофер Э.К., Каннингем Дж.Дж., Принц М.А., Кордауэр Дж.Х., Бартус Р.Т. (июль 2007 г.). «AAV2-опосредованная доставка человеческого нейтурина в нигростриарную систему крыс: долгосрочная эффективность и переносимость CERE-120 при болезни Паркинсона». Нейробиология болезней . 27 (1): 67–76. дои : 10.1016/j.nbd.2007.04.003 . ПМИД 17532642 . S2CID 33685407 .
- ^ Герпич Н. (19 апреля 2013 г.). «Новости в контексте: вторая фаза испытаний CERE-120 дает неутешительные результаты» . Блог Фоксфид . Фонд Майкла Дж. Фокса.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Неуртурин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)