Он возродил
| РНЛС | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | RNLS , C10orf59, РЕНАЛАЗА, реналаза, FAD-зависимая аминоксидаза, реналаза, FAD-зависимая аминоксидаза | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 609360 ; МГИ : 1915045 ; Гомологен : 41254 ; GeneCards : RNLS ; ОМА : РНЛС – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Реналаза, FAD-зависимая аминоксидаза, представляет собой фермент , который у человека кодируется геном RNLS . Реналаза представляет собой флавинадениндинуклеотид-зависимую аминоксидазу, которая секретируется в кровь почками. [ 5 ]
Структура
[ редактировать ]Ген
[ редактировать ]Ген, кодирующий этот белок, называется RNLS (также известный как C10orf59 или FLJ11218 ). [ 5 ] Ген реналазы имеет 9 экзонов, охватывающих примерно 311 000 пар оснований, и расположен на хромосоме 10 в позиции q23.33. [ 6 ]
Белок
[ редактировать ]Белок реналазы состоит из предполагаемого секреторного сигнального пептида (оценка SignalP 0,4), области, связывающей флавинадениндинуклеотид (FAD), и оксидазного домена . по меньшей мере четыре альтернативные изоформы У человека идентифицированы сплайсинга (от hRenalase1 до hRenalase4). В образцах крови человека обнаруживается только hRenalase1, а это означает, что hRenalase2–4, вероятно, имеют функции, отличные от hRenalase1. [ 7 ]
Анализ первичной структуры реналазы показывает, что это FAD -зависимая оксидаза . Рентгеновская кристаллическая структура hRenalase1 обнаруживает структурное сходство между реналазой и п-гидроксибензоатгидроксилазой . [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]Утверждается, что реналаза разрушает катехоламины , такие как адреналин (адреналин) и норадреналин (норадреналин), в кровообращении . [ 7 ] доктора Гэри Дезира Лаборатория в Йельской медицинской школе обнаружила и назвала реналазу в 2005 году. [ 6 ] человека предполагают, что почки выделяют этот белок в кровоток для регулирования кровяного давления (помимо других возможных, пока еще не открытых функций). [ 7 ]
Вопрос о том, действительно ли реналаза окисляет субстраты катехоламинов, широко обсуждается. [ 9 ] [ 10 ] Основным свидетельством окисления катехоламинов является обнаружение H 2 O 2 , однако катехоламины выделяют H 2 O 2 в присутствии O 2 в ходе естественной реакции разложения. В 2013 году было заявлено, что реналаза окисляет α-НАДН (нормальная форма НАДН — β-аномер) до β-НАД. + , с сопутствующим восстановлением O 2 ( дикислорода ) до H 2 O 2 ( перекиси водорода ). [ 11 ] Было предложено, чтобы эта реакция восстанавливала аберрантные формы НАДН и НАДФН , которые не принимаются в качестве кофакторов большинством никотинамид-зависимых ферментов оксидоредуктазы .
Выяснилось, что молекулы α-НАД(Ф)Н не являются субстратами реналазы; вместо этого в качестве субстрата был идентифицирован 6-дигидроНАД (6ДГНАД), молекула с очень похожими спектрофотометрическими характеристиками и равновесными концентрациями, как и для α-НАД(P)H. [ 12 ] 6ДГНАД представляет собой изомерную форму β-НАДН, которая несет гидрид в 6-м положении никотинамидного основания, а не в метаболически активном 4-м положении. Эта форма НАД является одним из трех продуктов, образующихся в результате неферментативного восстановления β-НАД. + кроме 4-дигидроНАД (β-НАДН), 2-дигидроНАД (2ДГНАД). Было показано, что и 2DHNAD, и 6DHNAD являются субстратами реналазы. Эти молекулы быстро реагируют, восстанавливая кофактор флавина фермента, образуя β-НАД. + . Затем флавин реналазы доставляет собранные электроны к O 2 ( дикислороду ), образуя H 2 O 2 ( перекись водорода ), завершая каталитический цикл. Было показано, что как 6DHNAD, так и 2DHNAD являются ингибиторами прочного связывания специфических дегидрогеназ первичного метаболизма, тем самым определяя четкую метаболическую функцию реналазы по смягчению этого ингибирования.
Внеклеточная реналаза действует как фактор выживания и роста , независимо от ее ферментативной активности. [ 13 ] Либо естественно свернутая реналаза, либо пептид реналазы из 20 аминокислот могут активировать пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) таким образом, что защищает клетки от апоптоза .
Катализ
[ редактировать ]
Реналаза, выделенная в нативной форме, то есть без стадий рефолдинга, катализирует окисление 6DHNAD(P) или 2DHNAD(P), изомерных форм β-NAD(P)H. [ 11 ] В отличие от явных доказательств катализа этой активности, нативная реналаза, использованная в этих экспериментах, не катализировала превращение катехоламина адреналина в адренохром . [ 11 ]
Реналаза секретируется в плазме и действует как антиапоптотический фактор выживания. является Са2+-АТФаза PMCA4b плазматической мембраны предполагаемым рецептором внеклеточной реназы. [ 14 ] Связывание реналазы с PMCA4b стимулирует отток кальция с последующей активацией путей PI3K и MAPK, увеличением экспрессии антиапоптотического фактора Bcl-2 и снижением апоптоза , опосредованного каспазой-3 . Введение рекомбинантной реналазы защищает от острого повреждения почек (ОПП) и ишемии сердца на животных моделях.
Клиническое значение
[ редактировать ]Уровни реналазы заметно снижаются у пациентов с тяжелым хроническим заболеванием почек ( терминальная стадия заболевания почек , ТХПН). Поскольку при ТХПН такие гормоны , как эритропоэтин, секретируются в меньшем количестве, реналаза также может быть гормоном почек, хотя она также экспрессируется в сердечной мышце , скелетных мышцах и клетках печени у людей, а также в мышей яичках . [ 7 ] [ 15 ]
Было высказано противоречивое предположение о том, что реналаза разрушает катехоламины , которые являются гормонами, участвующими в реакции острого стресса ( бей или беги ). Инъекция реналазы грызунам временно снижает кровяное давление, частоту сердечных сокращений сердечной мышцы , сократимость и сопротивление кровеносных сосудов . [ 6 ] В нормальных условиях реналаза присутствует, но неактивна в кровотоке. Однако когда катехоламины выбрасываются в кровоток, активность реназы увеличивается примерно в десять раз в течение 30 секунд и остается высокой в течение часа или дольше. За раннюю активацию, вероятно, ответственна активация циркулирующей реналазы, тогда как секреция в кровоток происходит через 15 минут. [ 16 ]
Полиморфизмы гена реналазы являются фактором риска развития эссенциальной гипертензии . [ 17 ]
Однонуклеотидные полиморфизмы в гене реналазы связаны с диабетом 1 типа . Полногеномное исследование ассоциаций и метаанализ показали, что примерно 42 локуса влияют на риск развития диабета. [ 18 ] Данные подтвердили связь с большинством из 24 ранее идентифицированных локусов и идентифицировали 27 новых локусов. Наиболее убедительные доказательства ассоциации между этими новыми областями были получены для гена реналазы.
Исследования на животных
[ редактировать ]У мышей, сердца которых подвергались нехватке кислорода ( ишемия ), размер инфаркта миокарда уменьшался, а функция сердца лучше сохранялась при введении реналазы. [ 19 ] Мыши с нокаутом реналазы также более чувствительны к повреждению сердечной мышцы. [ 7 ] Экспрессия реналазы в сердце также снижается на крысиной модели терминальной стадии почечной недостаточности. Ученые, открывшие реналазу, полагают, что это может объяснить некоторую предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям у пациентов с хронической болезнью почек. [ 7 ]
С использованием малых ингибирующих РНК или нокаутных мышей были изучены последствия потери функции реналазы. К ним относятся повышенное кровяное давление ( гипертония ), учащенное сердцебиение ( тахикардия ), повышенное сопротивление кровеносных сосудов ( вазоконстрикция ) и усиление реакции катехоламинов. [ 20 ] [ 21 ]
На крысиной модели хронической болезни почек (при которой 85% ткани почки удалено хирургическим путем) через 2–3 недели после операции развивается дефицит реналазы и нарушение активации реналазы. [ 16 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что реналаза взаимодействует с PMCA 4b. [ 22 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000184719 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000071573 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтрез: Реналаза, FAD-зависимая аминоксидаза» .
- ^ Перейти обратно: а б с Сюй Дж, Ли Г, Ван П, Веласкес Х, Яо X, Ли Ю, Ву Ю, Пейшото А, Кроули С, Дезир Г.В. (май 2005 г.). «Реналаза — это новая растворимая моноаминоксидаза, которая, как сообщается, регулирует сердечную функцию и кровяное давление» . Журнал клинических исследований . 115 (5): 1275–80. дои : 10.1172/JCI24066 . ПМЦ 1074681 . ПМИД 15841207 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Дезир Г.В. (август 2009 г.). «Регуляция артериального давления и сердечно-сосудистой функции реналазой» . Почки Интернешнл . 76 (4): 366–70. дои : 10.1038/ki.2009.169 . ПМИД 19471322 .
- ^ Милани М, Чириелло Ф, Барони С, Пандини В, Каневари Дж, Болоньези М, Аливерти А (август 2011 г.). «Участок связывания FAD и реактивность НАДФ в реналазе человека: новый фермент, участвующий в регуляции артериального давления» . Журнал молекулярной биологии . 411 (2): 463–473. дои : 10.1016/j.jmb.2011.06.010 . ПМИД 21699903 .
- ^ Бумсма Ф, Типтон К.Ф. (2007). «Реналаза, фермент, метаболизирующий катехоламины?» . Журнал нейронной передачи . 114 (6): 775–6. дои : 10.1007/s00702-007-0672-1 . ПМЦ 2793395 . ПМИД 17385068 .
- ^ Барони С., Милани М., Пандини В., Павези Г., Хорнер Д., Аливерти А. (2013). «Является ли реналаза новым игроком в катехоламинергической передаче сигналов? Тайна каталитической активности нового интригующего флавофермента» (PDF) . Текущий фармацевтический дизайн . 19 (14): 2540–2551. дои : 10.2174/1381612811319140005 . hdl : 2434/219511 . ПМИД 23116393 .
- ^ Перейти обратно: а б с Бопре Б.А., Кармайкл Б.Р., Хоаг М.Р., Шах Д.Д., Моран Г.Р. (сентябрь 2013 г.). «Реналаза представляет собой α-NAD(P)H оксидазу/аномеразу». Журнал Американского химического общества . 135 (37): 13980–13987. дои : 10.1021/ja407384h . ПМИД 23964689 .
- ^ Бопре Б.А., Хоаг М.Р., Роман Дж., Фёрстерлинг Ф.Х., Моран Г.Р. (январь 2015 г.). «Метаболическая функция реналазы человека: окисление изомерных форм β-NAD(P)H, ингибирующих первичный метаболизм». Биохимия . 54 (3): 795–806. дои : 10.1021/bi5013436 . ПМИД 25531177 .
- ^ Ван Л., Веласкес Х., Мекель Г., Чанг Дж., Хэм А., Ли Х.Т., Сафирстейн Р., Дезир Г.В. (июнь 2014 г.). «Реналаза предотвращает ОПП независимо от активности аминоксидазы» . Журнал Американского общества нефрологов . 25 (6): 1226–1235. дои : 10.1681/ASN.2013060665 . ПМК 4033373 . ПМИД 24511138 .
- ^ Ван Л., Веласкес Х., Чанг Дж., Сафирстейн Р., Дезир Г.В. (2014). «Идентификация рецептора внеклеточной реналазы» . ПЛОС ОДИН . 25 (4): 384А. Бибкод : 2015PLoSO..1022932W . дои : 10.1371/journal.pone.0122932 . ПМК 4407985 . ПМИД 25906147 .
- ^ Ван Дж, Ци С, Ченг В, Ли Л, Ван Ф, Ли ЮЗ, Чжан СП (декабрь 2008 г.). «Идентификация, экспрессия и распределение в тканях гомолога реналазы мыши». Отчеты по молекулярной биологии . 35 (4): 613–20. дои : 10.1007/s11033-007-9131-1 . ПМИД 17846919 . S2CID 1614202 .
- ^ Перейти обратно: а б Ли Г, Сюй Дж, Ван П, Веласкес Х, Ли Ю, Ву Ю, Дезир Г.В. (март 2008 г.). «Катехоламины регулируют активность, секрецию и синтез реналазы» . Тираж . 117 (10): 1277–82. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.732032 . ПМИД 18299506 . S2CID 6658935 .
- ^ Чжао Ц, Фань З, Хэ Дж, Чен С, Ли Х, Чжан П, Ван Л, Ху Д, Хуан Дж, Цян Б, Гу Д (август 2007 г.). «Ген реналазы - это новый ген предрасположенности к эссенциальной гипертонии: двухэтапное ассоциативное исследование среди населения северных ханьских китайцев». Журнал молекулярной медицины . 85 (8): 877–85. дои : 10.1007/s00109-006-0151-4 . ПМИД 17216203 . S2CID 1389100 .
- ^ Барретт Дж.С., Клейтон Д.Г., Конкэннон П., Аколкар Б., Купер Дж.Д., Эрлих Х.А., Жюльер С., Морахан Дж., Неруп Дж., Ньеррас С., Планнол В., Посьо Ф., Шуйленбург Х., Смит DJ, Стивенс Х., Тодд Дж.А., Уокер Н.М. , Рич СС (2009). «Полногеномное исследование ассоциаций и метаанализ показали, что более 40 локусов влияют на риск развития диабета 1 типа» . Нат. Жене . 41 (6): 703–7. дои : 10.1038/ng.381 . ПМК 2889014 . ПМИД 19430480 .
- ^ Дезир Г.В., Ли Ю, Лю Д (2007). «Понижение экспрессии сердечной реналазы при ХБП и защитный эффект реналазы при остром коронарном синдроме». J Am Soc Нефрол . 18 :149А.
- ^ Гош С.С., Гер Т.В., Сика Д.А., Масиламани С., Гош С., Ван Р., Макгуайр Э. (2006). «Влияние ингибирования реналазы на артериальное давление». J Am Soc Нефрол . 17 :208А.
- ^ Дезир Г.В., Ву Ю, Ван П. и др. (2008). «Дефицит реналазы повышает симпатический тонус и вызывает гипертонию» . J Am Soc Нефрол . Архивировано из оригинала 24 апреля 2009 г.
- ^ Ван Л., Веласкес Х., Чанг Дж., Сафирстейн Р., Дезир Г.В. (2015). «Идентификация рецептора внеклеточной реналазы» . ПЛОС ОДИН . 10 (4): e0122932. Бибкод : 2015PLoSO..1022932W . дои : 10.1371/journal.pone.0122932 . ПМК 4407985 . ПМИД 25906147 .
