Креноланиб

Креноланиб
Имена
	Название ИЮПАК 1-(2-{5-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1H - бензимидазол-1-ил}хинолин-8-ил)пиперидин-4-амин
	Другие имена CP-868596; АР-868,596-26
Идентификаторы
Номер CAS	670220-88-9 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
КЭБ	ЧЕБИ: 145365 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ2105728 ; ХЕМБЛ2146086 ;
ХимическийПаук	8541584 ;
ИЮФАР/БПС	7882 ;
КЕГГ	Д10102 ;
ПабХим CID	10366136 ;
НЕКОТОРЫЙ	LQF7I567TQ ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID50985873 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 26 Н 29 Н 5 О 2
Молярная масса	443.551 g·mol −1
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). проверить ( что такое ?) Ссылки на инфобоксы

Креноланиба безилат (CP-868,596-26 или AR-868,596-26, 4-пиперидинамин, 1-[2-[5-[(3-Метил-3-оксетанил)метокси]-1H-бензимидазол-1-ил]-8 -хинолинил]-монобензолсульфонат) — исследуемый ингибитор, разрабатываемый AROG. Фармацевтика, ООО. В настоящее время соединение оценивается на предмет безопасности и эффективности в клинических испытаниях при различных типах рака, включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} желудочно-кишечная стромальная опухоль (ГИСО), ^{[ 3 ]} и глиома . ^{[ 4 ]} Креноланиб представляет собой биодоступный при пероральном приеме бензимидазол, который селективно и мощно ингибирует передачу сигналов дикого типа и мутантных изоформ рецепторных тирозинкиназ класса III (RTK) FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3), PDGFR α (рецептор тромбоцитарного фактора роста) и ПДГФР β. В отличие от большинства ингибиторов RTK, креноланиб представляет собой мутантно-специфичный ингибитор типа I, который преимущественно связывается с фосфорилированными «DFG in» активными киназами с конформационным мотивом . ^{[ 5 ]}

Фон

III типа Тирозинкиназа рецептора , включая FLT3 , PDGFRα и PDGFRβ непосредственно вовлечена в патогенез эпителиальных , , мезенхимальных и гематологических злокачественных новообразований . ^{[ 6 ]}

Мутации FLT3 представляют собой один из наиболее часто выявляемых типов генетических изменений при остром миелолейкозе. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Примерно у трети пациентов с ОМЛ имеется мутация в этом гене. ^{[ 9 ]} Большинство этих мутаций приводят к конститутивной активации нижестоящих сигнальных путей и аберрантному росту клеток. ^{[ 7 ]} Сообщалось также о мутациях FLT3 при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). ^{[ 10 ]} и миелодиспластический синдром (МДС). ^{[ 11 ]}

Активирующие мутации PDGFRA обнаруживаются в 5–12% стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта . ^{[ 12 ]} Было обнаружено, что слияние PDGFRA ответственно за гематологические злокачественные новообразования, такие как гиперэозинофильный синдром . ^{[ 13 ]} Амплификация хромосомы 4q 12, сайта PDGFRA гена ^{[ нужна ссылка ]}, выявляется в 13-29% глиом взрослых ^{[ нужна ссылка ]} и в 29–36% диффузных внутренних глиом моста ( DIPG ) ^{[ нужна ссылка ]}, разновидность глиом высокой степени злокачественности (HGG) у педиатрических пациентов. Активация PDGFRB , третьего члена семейства RTK III типа, вовлечена в развитие хронического миеломоноцитарного лейкоза вследствие слияния PDGFRB с геном TEL. ^{[ 13 ]} Кроме того, было установлено, что транслокация PDGFB в локус гена COL1A1 ответственна за выбухшую дерматофибросаркому (DFSP). ^{[ 13 ]} В раковых клетках PDGFR способствует развитию и миграции опухоли через протоонкогенные нижестоящие медиаторы, такие как AKT и MEK. ^{[ нужна ссылка ]}. В стромальных фибробластах , активация PDGFRα приводит к локальной инвазии в ткани, продукции и секреции VEGF а также к повышению внутриопухолевого интерстициального давления. ^{[ нужна ссылка ]}. В стромальных активация перицитах PDGFRβ обеспечивает стабильность сосудов. ^{[ 13 ]} Таким образом, путь FLT3 или PDGF / PDGFR является основным фактором онкогенеза при вышеуказанных злокачественных новообразованиях и может быть нацелен на терапию креноланибом. ^{[ нужна ссылка ]}.

Механизм

FLT3 : дикий тип и мутант.

Креноланиб ингибирует как FLT3 дикого типа , так и его конститутивно активные мутации. Исследования in vitro показали, что креноланиб имеет низкий для _Kd фермента FLT3 с конститутивно активирующими мутациями внутренней тандемной дупликации (ITD) и мутациями тирозинкиназного домена (TKD), D835H и D835Y, по сравнению с диким типом. Креноланиб прочно связывается с FLT3 -ITD, FLT3 -D835H и FLT3 -D835Y с K _d 0,74 нМ, 0,4 нМ и 0,18 нМ соответственно. ^{[ 14 ]} Креноланиб ингибирует фосфорилирование рецептора FLT3 -ITD в трансфицированных клетках TF-1 и мутацию FLT3 -D835Y TKD в трансфицированных клетках Ba/F3 при наномолярных концентрациях IC50 1,3 нМ и 8,8 нМ соответственно. ^{[ 15 ]} Эксперименты по иммуноблоттингу, проведенные на линии Molm14 FLT3 -ITD-положительных клеток, показывают, что креноланиб ингибирует последующую передачу сигнала FLT3 в концентрации 10 нМ. ^{[ 15 ]} с помощью МТТ-анализа креноланиба Измерения цитотоксичности , оцененные в FLT3 линиях клеток, экспрессирующих -ITD Molm14 и MV411 , показали, что креноланиб токсичен при концентрациях IC50 7 нМ и 8 нМ соответственно. ^{[ 15 ]}

PDGFRα: дикий тип и мутант

Было показано, что креноланиб ингибирует PDGFRα с IC50 0,4 нг/мл в линиях эпителиальных клеток аорты свиней. В яичника китайского хомячка (CHO), клетках экспрессирующих PDGFRα , креноланиб ингибировал фосфорилирование PDGFRα дикого типа при IC50 10 нМ. ^{[ 16 ]} Кроме того, креноланиб полностью блокировал фосфорилирование PDGFRα и последующую передачу сигналов AKT мыши Ink4a/Arf-/-, в концентрации от 0,1 до 1 мкМ в астроцитах трансфицированных для стабильной совместной экспрессии как человеческого PDGFRα , так и PDGF AA. ^{[ 17 ]} Клеточная линия рака легких H1703, которая, как сообщается, имеет амплификацию генов PDGFRA (4q12) и PDGFC (4q32) на хромосоме 4, а также сверхэкспрессирует PDGFRα , была чувствительна к креноланибу с IC50 ~ 80 нМ. ^{[ 18 ]} В клетках CHO , экспрессирующих активирующую мутацию PDGFRα экзона 18 (D842V) , креноланиб был эффективен при IC50 6 нМ и IC90 25 нМ. Кроме того, креноланиб также ингибировал фосфорилирование двойных мутантов PDGFRα (V561D + D842V и T674I + D842V). ^{[ 16 ]}

PDGFRβ: дикий тип

Было показано, что креноланиб ингибирует PDGFRβ с IC50 0,8 нг/мл в линиях эпителиальных клеток аорты свиней. Креноланиб ингибирует способность рекомбинантного PDGFRβ фосфорилировать синтетический субстрат тирозина ( полиглутаминовая кислота -тирозин) с IC50 0,4 нг/мл. Оценка противоопухолевой активности креноланиба на модели генно-инженерных мышей BSG DIPG показала, что он высокоселективен в отношении PDGFRβ с IC50 10 нМ при измерении с помощью анализа BrdU и 1,25 мкМ с помощью анализа МТТ .

C-Kit: дикий тип и мутант

Было показано, что креноланиб имеет значения IC50 и Kd 67 нМ и 78 нМ соответственно для c-KIT дикого типа в анализах in vitro. ^{[ нужна ссылка ]}. Подобные анализы показывают, что креноланиб ингибирует активирующие c-KIT мутации D816H и D816V при концентрациях IC50 5,4 и 2,5 нМ соответственно. ^{[ 14 ]}^{[ нужна ссылка ]} человека костного мозга Анализы роста клеток-предшественников показали, что креноланиб оказывает умеренное влияние на образование колоний, обусловленное GM-CSF и BFUE, при концентрации IC50 20 нМ. ^{[ 15 ]}

Клинический

Фаза I с одним агентом ^{[ 19 ]} и комбинация фазы Ib ^{[ 20 ]} исследования изучали клиническую фармакологию креноланиба у больных раком. исследования фармакокинетики и безопасности креноланиба, назначаемого отдельно или в комбинации с доцетакселом или без с акситинибом Завершены него. Результаты показывают, что креноланиб хорошо переносится как монопрепарат, а также может безопасно комбинироваться с доцетакселом и акситинибом из-за их непересекающихся профилей токсичности.

Клинические испытания

Номер клинического исследования NCT01229644 «Исследование фазы II креноланиба (CP-868,596), селективного и мощного ингибитора PDGFR для лечения глиом взрослых» на сайте ClinicalTrials.gov.
Номер клинического испытания NCT01243346 «Исследование фазы II креноланиба (CP-868,596) для лечения пациентов с распространенными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта с мутациями и делециями, связанными с D842, в гене PDGFRA» на сайте ClinicalTrials.gov
Номер клинического исследования NCT01393912 «Ингибитор PDGFR Креноланиб у детей/молодых взрослых с диффузной внутренней глиомой моста или рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности» на сайте ClinicalTrials.gov
Номер клинического исследования NCT01522469 «Исследование фазы II креноланиба у субъектов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ с мутациями, активирующими FLT3» на сайте ClinicalTrials.gov
Номер клинического исследования NCT01657682 «Исследование фазы II креноланиба у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом с мутациями, активирующими FLT3» на сайте ClinicalTrials.gov

Ссылки

^ «Исследование фазы II креноланиба у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным острым миелолейкозом с мутациями, активирующими FLT3 - полнотекстовый просмотр» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.
^ «Исследование фазы II креноланиба у субъектов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ с мутациями, активирующими FLT3 - полнотекстовый просмотр» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.
^ «Исследование фазы II креноланиба (CP-868,596) для лечения пациентов с распространенными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта с мутациями и делециями, связанными с D842, в гене PDGFRA - полнотекстовый просмотр» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.
^ «Ингибитор PDGFR Креноланиб у детей/молодых взрослых с диффузной внутренней глиомой моста или рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности - просмотр полного текста» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.
^ А. Рамачандран; Х. Маршалл; В. Джайн. «КРЕНОЛАНИБ, НОВЫЙ ТИП I, МУТАНТНО-СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИНГИБИТОР ТИРОЗИН-КИНАЗ РЕЦЕПТОРОВ III КЛАССА, ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНО СВЯЗЫВАЕТСЯ С ФОСФОРИЛИРОВАННЫМИ КИНАЗАМИ» (PDF) . gistsupport.org . Проверено 8 апреля 2014 г.
^ Леммон, Марк А.; Шлезингер, Джозеф (2010). «Передача сигналов клетками рецепторными тирозинкиназами» . Клетка . 141 (7): 1117–34. дои : 10.1016/j.cell.2010.06.011 . ПМК 2914105 . ПМИД 20602996 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Такахаши, С (1 апреля 2011 г.). «Нисходящие молекулярные пути FLT3 в патогенезе острого миелолейкоза: биология и терапевтическое значение» . Дж Гематол Онкол . 4:13 . дои : 10.1186/1756-8722-4-13 . ПМК 3076284 . ПМИД 21453545 .
^ Сеть исследований Атласа генома рака; Лей, Ти Джей; Миллер, К.; Дин, Л.; Рафаэль, Би Джей; Мунгалл, Эй Джей; Робертсон, А.; Ходли, К.; Триш-младший, Ти Джей; Лэрд, П.В.; Бати, доктор медицинских наук; Фултон, Луизиана; Фултон, Р.; Хит, ЮВ; Калицкий-Вейзер, Дж.; Кандот, К.; Клко, Дж. М.; Кобольдт, округ Колумбия; Канчи, КЛ; Кулкарни, С.; Лампрехт, TL; Ларсон, Делавэр; Лин, Л.; Лу, К.; Маклеллан, доктор медицины; МакМайкл, Дж. Ф.; Пэйтон, Дж.; Шмидт, Х.; Спенсер, Д.Х.; и др. (2013). «Геномные и эпигеномные ландшафты острого миелоидного лейкоза De Novo у взрослых» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (22): 2059–2074. дои : 10.1056/NEJMoa1301689 . ISSN 0028-4793 . ПМЦ 3767041 . ПМИД 23634996 .
^ Теста, Уго; Пелоси, Эльвира (2013). «Влияние мутаций FLT3 на развитие острых миелолейкозов» . Исследование и лечение лейкемии . 2013 . Hindawi.com: 1–14. дои : 10.1155/2013/275760 . ПМЦ 3725705 . ПМИД 23936658 .
^ Сюй, Ф; Таки, Т; Ян, HW; Ханада, Р; Хонго, Т; Ониши, Х; Кобаяши, М; Бесшо, Ф; Янагисава, М; Хаяши, Ю (24 января 2014 г.). «Тандемная дупликация гена FLT3 обнаруживается при остром лимфобластном лейкозе, а также остром миелоидном лейкозе, но не при миелодиспластическом синдроме или ювенильном хроническом миелогенном лейкозе у детей» . Бр. Дж. Гематол . 105 (1): 155–62. дои : 10.1111/j.1365-2141.1999.01284.x . ПМИД 10233379 . S2CID 40898615 .
^ Йокота, С; Киёи, Х; Накао, М; Иваи, Т; Мисава, С; Окуда, Т; Сонода, Ю; Абэ, Т; Кахсима, К; Мацуо, Ю; Наоэ, Т. (24 января 2014 г.). «Внутренняя тандемная дупликация гена FLT3 преимущественно наблюдается при остром миелолейкозе и миелодиспластическом синдроме среди различных гематологических злокачественных новообразований. Исследование на большой серии пациентов и клеточных линиях». Лейкемия . 11 (10): 1605–9. дои : 10.1038/sj.leu.2400812 . ПМИД 9324277 . S2CID 12003642 .
^ Генрих, MC; Корлесс, CL; Дуэнсинг, А; МакГриви, Л; Чен, CJ; Джозеф, Н; Сингер, С; Гриффит, диджей; Хейли, А; Город, А; Деметрий, Грузия; Флетчер, компакт-диск; Флетчер, Дж. А. (2003). «PDGFRA, активирующие мутации при желудочно-кишечных стромальных опухолях». Наука . 299 (5607): 708–10. дои : 10.1126/science.1079666 . ПМИД 12522257 . S2CID 11725958 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Остман, Арне; Хелдин, Карл-Хенрик (2007). Рецепторы PDGF как мишени при лечении опухолей . Достижения в области исследований рака. Том. 97. стр. 247–274. дои : 10.1016/S0065-230X(06)97011-0 . ISBN 9780120066971 . ПМИД 17419949 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Муралидхара, К.; Рамачандран, А.; Джайн, ВК (2012). «Резюме 3683: Креноланиб, новый тип I, мутантно-специфичный ингибитор тирозинкиназ рецепторов класса III, преимущественно связывается с фосфорилированными киназами». Исследования рака . 72 (8 дополнений): 3683. doi : 10.1158/1538-7445.AM2012-3683 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Галанис, А.; Райхова, Т.; Муралидхара, К.; Рамачандран, А.; Левис, М. (2012). «Резюме 3660: Креноланиб: ингибитор FLT3 следующего поколения». Исследования рака . 72 (8 дополнений): 3660. doi : 10.1158/1538-7445.am2012-3660 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Генрих, MC; Гриффит, Д.; МакКинли, А.; Паттерсон, Дж.; Преснелл, А.; Рамачандран, А.; Дебиец-Рихтер, М. (2012). «Креноланиб ингибирует лекарственно-устойчивую мутацию PDGFRA D842V, связанную с устойчивыми к иматинибу желудочно-кишечными стромальными опухолями» . Клинические исследования рака . 18 (16): 4375–84. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-12-0625 . ПМИД 22745105 .
^ Ян, X.-L.; Машимо, Т.; Су, Ю.; Вемиредди, В.; Гунтипалли, П.; Рамачандран, А.; Чаудхари, П.; Микки, Б.; Хатанпаа, К.; Махер, Э.; Бачу, РМ (2011). «Резюме 1111: Доклиническая оценка CP868,596, нового ингибитора PDGFR для лечения глиобластомы». Исследования рака . 71 (8 дополнений): 1111. doi : 10.1158/1538-7445.am2011-1111 .
^ Пейтон, М.; Чаудхари, П.; Рамачандран, А.; Минна, Дж. (2011). «Резюме 3601: CP-868,596, высокоэффективный и селективный ИТК PDGFR, ингибирующий рост клеток рака легких, управляемых PDGFR». Исследования рака . 71 (8 дополнений): 3601. doi : 10.1158/1538-7445.am2011-3601 .
^ Льюис, Нидерланды; Льюис, Л.Д.; Эдер, JP; Редди, Нью-Джерси; Го, Ф.; Пирс, К.Дж.; Ольшанский, AJ; Коэн, РБ (2009). «Фаза I исследования безопасности, переносимости и фармакокинетики перорального CP-868,596, высокоспецифичного ингибитора тирозинкиназы рецептора фактора роста тромбоцитов у пациентов с поздними стадиями рака» . Журнал клинической онкологии . 27 (31): 5262–9. дои : 10.1200/jco.2009.21.8487 . ПМЦ 2773478 . ПМИД 19738123 .
^ Майкл, М; Влахович, Г; Хамлы, К; Пирс, К.Дж.; Го, Ф; Ольшанский, AJ (2010). «Исследование фазы Ib CP-868,596, ингибитора PDGFR, в сочетании с доцетакселом с акситинибом, ингибитором VEGFR, или без него» . Британский журнал рака . 103 (10): 1554–61. дои : 10.1038/sj.bjc.6605941 . ПМЦ 2990584 . ПМИД 20959830 .

Внешние ссылки

«Ингибитор PDGFR CP-868596 (код C64639)» , Тезаурус Национального института рака.
«ПДГФР и рак человека» , ООО «АРОГ Фармасьютикалс».

[1] «Исследование фазы II креноланиба у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным острым миелолейкозом с мутациями, активирующими FLT3 - полнотекстовый просмотр» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.

[2] «Исследование фазы II креноланиба у субъектов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ с мутациями, активирующими FLT3 - полнотекстовый просмотр» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.

[3] «Исследование фазы II креноланиба (CP-868,596) для лечения пациентов с распространенными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта с мутациями и делециями, связанными с D842, в гене PDGFRA - полнотекстовый просмотр» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.

[4] «Ингибитор PDGFR Креноланиб у детей/молодых взрослых с диффузной внутренней глиомой моста или рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности - просмотр полного текста» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.

[5] А. Рамачандран; Х. Маршалл; В. Джайн. «КРЕНОЛАНИБ, НОВЫЙ ТИП I, МУТАНТНО-СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИНГИБИТОР ТИРОЗИН-КИНАЗ РЕЦЕПТОРОВ III КЛАССА, ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНО СВЯЗЫВАЕТСЯ С ФОСФОРИЛИРОВАННЫМИ КИНАЗАМИ» (PDF) . gistsupport.org . Проверено 8 апреля 2014 г.

[6] Леммон, Марк А.; Шлезингер, Джозеф (2010). «Передача сигналов клетками рецепторными тирозинкиназами» . Клетка . 141 (7): 1117–34. дои : 10.1016/j.cell.2010.06.011 . ПМК 2914105 . ПМИД 20602996 .

[ncbi.nlm.nih.gov-7] Перейти обратно: ^а ^б Такахаши, С (1 апреля 2011 г.). «Нисходящие молекулярные пути FLT3 в патогенезе острого миелолейкоза: биология и терапевтическое значение» . Дж Гематол Онкол . 4:13 . дои : 10.1186/1756-8722-4-13 . ПМК 3076284 . ПМИД 21453545 .

[8] Сеть исследований Атласа генома рака; Лей, Ти Джей; Миллер, К.; Дин, Л.; Рафаэль, Би Джей; Мунгалл, Эй Джей; Робертсон, А.; Ходли, К.; Триш-младший, Ти Джей; Лэрд, П.В.; Бати, доктор медицинских наук; Фултон, Луизиана; Фултон, Р.; Хит, ЮВ; Калицкий-Вейзер, Дж.; Кандот, К.; Клко, Дж. М.; Кобольдт, округ Колумбия; Канчи, КЛ; Кулкарни, С.; Лампрехт, TL; Ларсон, Делавэр; Лин, Л.; Лу, К.; Маклеллан, доктор медицины; МакМайкл, Дж. Ф.; Пэйтон, Дж.; Шмидт, Х.; Спенсер, Д.Х.; и др. (2013). «Геномные и эпигеномные ландшафты острого миелоидного лейкоза De Novo у взрослых» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (22): 2059–2074. дои : 10.1056/NEJMoa1301689 . ISSN 0028-4793 . ПМЦ 3767041 . ПМИД 23634996 .

[hindawi.com-9] Теста, Уго; Пелоси, Эльвира (2013). «Влияние мутаций FLT3 на развитие острых миелолейкозов» . Исследование и лечение лейкемии . 2013 . Hindawi.com: 1–14. дои : 10.1155/2013/275760 . ПМЦ 3725705 . ПМИД 23936658 .

[10] Сюй, Ф; Таки, Т; Ян, HW; Ханада, Р; Хонго, Т; Ониши, Х; Кобаяши, М; Бесшо, Ф; Янагисава, М; Хаяши, Ю (24 января 2014 г.). «Тандемная дупликация гена FLT3 обнаруживается при остром лимфобластном лейкозе, а также остром миелоидном лейкозе, но не при миелодиспластическом синдроме или ювенильном хроническом миелогенном лейкозе у детей» . Бр. Дж. Гематол . 105 (1): 155–62. дои : 10.1111/j.1365-2141.1999.01284.x . ПМИД 10233379 . S2CID 40898615 .

[11] Йокота, С; Киёи, Х; Накао, М; Иваи, Т; Мисава, С; Окуда, Т; Сонода, Ю; Абэ, Т; Кахсима, К; Мацуо, Ю; Наоэ, Т. (24 января 2014 г.). «Внутренняя тандемная дупликация гена FLT3 преимущественно наблюдается при остром миелолейкозе и миелодиспластическом синдроме среди различных гематологических злокачественных новообразований. Исследование на большой серии пациентов и клеточных линиях». Лейкемия . 11 (10): 1605–9. дои : 10.1038/sj.leu.2400812 . ПМИД 9324277 . S2CID 12003642 .

[12] Генрих, MC; Корлесс, CL; Дуэнсинг, А; МакГриви, Л; Чен, CJ; Джозеф, Н; Сингер, С; Гриффит, диджей; Хейли, А; Город, А; Деметрий, Грузия; Флетчер, компакт-диск; Флетчер, Дж. А. (2003). «PDGFRA, активирующие мутации при желудочно-кишечных стромальных опухолях». Наука . 299 (5607): 708–10. дои : 10.1126/science.1079666 . ПМИД 12522257 . S2CID 11725958 .

[Ref6-13] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Остман, Арне; Хелдин, Карл-Хенрик (2007). Рецепторы PDGF как мишени при лечении опухолей . Достижения в области исследований рака. Том. 97. стр. 247–274. дои : 10.1016/S0065-230X(06)97011-0 . ISBN 9780120066971 . ПМИД 17419949 .

[Ref7-14] Перейти обратно: ^а ^б Муралидхара, К.; Рамачандран, А.; Джайн, ВК (2012). «Резюме 3683: Креноланиб, новый тип I, мутантно-специфичный ингибитор тирозинкиназ рецепторов класса III, преимущественно связывается с фосфорилированными киназами». Исследования рака . 72 (8 дополнений): 3683. doi : 10.1158/1538-7445.AM2012-3683 .

[Ref8-15] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Галанис, А.; Райхова, Т.; Муралидхара, К.; Рамачандран, А.; Левис, М. (2012). «Резюме 3660: Креноланиб: ингибитор FLT3 следующего поколения». Исследования рака . 72 (8 дополнений): 3660. doi : 10.1158/1538-7445.am2012-3660 .

[Ref9-16] Перейти обратно: ^а ^б Генрих, MC; Гриффит, Д.; МакКинли, А.; Паттерсон, Дж.; Преснелл, А.; Рамачандран, А.; Дебиец-Рихтер, М. (2012). «Креноланиб ингибирует лекарственно-устойчивую мутацию PDGFRA D842V, связанную с устойчивыми к иматинибу желудочно-кишечными стромальными опухолями» . Клинические исследования рака . 18 (16): 4375–84. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-12-0625 . ПМИД 22745105 .

[17] Ян, X.-L.; Машимо, Т.; Су, Ю.; Вемиредди, В.; Гунтипалли, П.; Рамачандран, А.; Чаудхари, П.; Микки, Б.; Хатанпаа, К.; Махер, Э.; Бачу, РМ (2011). «Резюме 1111: Доклиническая оценка CP868,596, нового ингибитора PDGFR для лечения глиобластомы». Исследования рака . 71 (8 дополнений): 1111. doi : 10.1158/1538-7445.am2011-1111 .

[18] Пейтон, М.; Чаудхари, П.; Рамачандран, А.; Минна, Дж. (2011). «Резюме 3601: CP-868,596, высокоэффективный и селективный ИТК PDGFR, ингибирующий рост клеток рака легких, управляемых PDGFR». Исследования рака . 71 (8 дополнений): 3601. doi : 10.1158/1538-7445.am2011-3601 .

[19] Льюис, Нидерланды; Льюис, Л.Д.; Эдер, JP; Редди, Нью-Джерси; Го, Ф.; Пирс, К.Дж.; Ольшанский, AJ; Коэн, РБ (2009). «Фаза I исследования безопасности, переносимости и фармакокинетики перорального CP-868,596, высокоспецифичного ингибитора тирозинкиназы рецептора фактора роста тромбоцитов у пациентов с поздними стадиями рака» . Журнал клинической онкологии . 27 (31): 5262–9. дои : 10.1200/jco.2009.21.8487 . ПМЦ 2773478 . ПМИД 19738123 .

[20] Майкл, М; Влахович, Г; Хамлы, К; Пирс, К.Дж.; Го, Ф; Ольшанский, AJ (2010). «Исследование фазы Ib CP-868,596, ингибитора PDGFR, в сочетании с доцетакселом с акситинибом, ингибитором VEGFR, или без него» . Британский журнал рака . 103 (10): 1554–61. дои : 10.1038/sj.bjc.6605941 . ПМЦ 2990584 . ПМИД 20959830 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]