✖


Jump to content

Цетуксимаб

Цетуксимаб
Моноклональное антитело
Тип Цельное антитело
Источник Химерный ( мышь / человек )
Цель рецептор ЭФР
Клинические данные
Торговые названия Эрбитукс
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : Д
Маршруты
администрация 		внутривенный
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Период полувыведения 114 часов
Идентификаторы
Номер CAS
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
  • никто
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ХЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула С 6484 Х 10042 Н 1732 О 2023 С 36
Молярная масса 145 781 .92  g·mol −1
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Цетуксимаб , продаваемый под торговой маркой Эрбитукс , представляет собой ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), препарат- используемый для лечения метастатического колоректального рака и рака головы и шеи . [2] Цетуксимаб представляет собой химерное (мышиное/человеческое) моноклональное антитело, вводимое внутривенно. [2]

США В июле 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов дикого типа (FDA) одобрило цетуксимаб (Эрбитукс) для лечения рака толстой кишки с KRAS , поскольку он практически не оказывал эффекта на колоректальные опухоли, несущие мутацию KRAS (это также относилось и к EGFR). антитело панитумумаб ). [4] Это был первый генетический тест, помогающий лечить рак. [5] В июле 2012 года FDA одобрило помощью ПЦР в реальном времени - тест therascreen KRAS. сопутствующий диагностический тест KRAS с [6] В июне 2024 года вместе с адаграсибом он был одобрен FDA для лечения колоректального рака . [7] [8]

Медицинское использование

[ редактировать ]

В США цетуксимаб показан для лечения рака головы и шеи, а также колоректального рака. [2]

В ЕС цетуксимаб показан для лечения метастатического колоректального рака дикого типа, экспрессирующего рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), и для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи. [3]

Диагностический иммуногистохимический анализ (EGFR pharmDx) можно использовать для обнаружения экспрессии EGFR в опухолевом материале. Согласно рекомендациям FDA , примерно 75% пациентов с метастатическим колоректальным раком имеют опухоль, экспрессирующую EGFR, и поэтому считаются подходящими для лечения цетуксимабом или панитумумабом . К сожалению, есть доказательства того, что иммуногистохимическое тестирование рецептора EGFR не предсказывает ответ ни на цетуксимаб, ни на панитумумаб, поэтому его называют «вводящим в заблуждение биомаркером», который, тем не менее, заставляет страховщиков и даже системы здравоохранения отказывать в оплате лечения антителами EGFR для пациентов, отсутствие положительного гистохимического теста опухоли на EGFR. [5]

Рак головы и шеи

[ редактировать ]

США Цетуксимаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в марте 2006 года для использования в сочетании с лучевой терапией для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи ( SCCHN ) или в качестве монотерапии у пациентов, ранее перенесших платинотерапию. основанная терапия. [9] В регистрационном исследовании III фазы IMCL-9815 добавление цетуксимаба к лучевой терапии улучшило клинические результаты независимо от статуса p16 или ВПЧ по сравнению с одной только лучевой терапией. [10] Однако последующие исследования [11] и клинические исследования (NRG Oncology RTOG 1016 [12] и ДЕЭКСКАЛИЗАЦИЯ ВПЧ [13] ) предположили, что цетуксимаб значительно уступает по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с цисплатином .

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Одним из наиболее серьезных побочных эффектов терапии цетуксимабом является появление угревой сыпи . Эта сыпь редко приводит к снижению дозы или прекращению терапии. Как правило, это обратимо. [14]

Другие тяжелые реакции на инфузию включают, помимо прочего: лихорадку, озноб, озноб , крапивницу , зуд , сыпь, гипотонию, тошноту, рвоту, головную боль, одышку, свистящее дыхание, ангионевротический отек, головокружение, анафилаксию и остановку сердца. Другие распространенные побочные эффекты включают фоточувствительность, гипомагниемию из-за потери магния и, реже, легочную и кардиотоксичность. [15]

Аллергия на альфа-гал

[ редактировать ]

В некоторых географических регионах наблюдается высокий уровень анафилактических реакций на цетуксимаб при первом приеме препарата. Это необычно, поскольку контакт с аллергеном должен произойти до развития аллергии. Менее 1% людей на северо-востоке США отреагировали, а на юго-востоке - более 20%. [16] [17]

Механизм действия

[ редактировать ]

Цетуксимаб представляет собой химерное (мышиное/человеческое) моноклональное антитело, которое связывается и ингибирует EGFR. [17]

КРАС Тестирование

[ редактировать ]

Ген KRAS кодирует небольшой G-белок пути EGFR. Цетуксимаб и другие ингибиторы EGFR действуют только на опухоли, в которых KRAS не мутирует. [18] [19]

В июле 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обновило этикетки двух препаратов моноклональных антител против EGFR ( панитумумаб (Вектибикс) и цетуксимаб (Эрбитукс)), предназначенных для лечения метастатического колоректального рака, включив в них информацию о мутациях KRAS. [4]

Исследования показали, что обнаружение мутаций гена KRAS помогает врачам выявлять пациентов, которые вряд ли будут реагировать на лечение таргетными ингибиторами EGFR, включая цетуксимаб и панитумумаб. Соответственно, генетическое тестирование для подтверждения отсутствия мутаций KRAS (и, следовательно, наличия гена KRAS дикого типа) в настоящее время является клинически рутинным перед началом лечения ингибиторами EGFR. Было показано, что у пациентов с мКРР с опухолями KRAS дикого типа частота ответа превышает 60% и снижается риск прогрессирования более чем на 40% при лечении Эрбитуксом в качестве терапии 1-й линии. [ нужна медицинская ссылка ] Около 65% пациентов с mCRC имеют ген KRAS дикого типа. [ нужна медицинская ссылка ]

Имеются некоторые доказательства того, что колоректальные опухоли с мутацией KRAS G13D (глицин превращается в аспартат в кодоне 13) реагируют на ингибирование EGFR (в частности, цетуксимабом). [20] Хотя этот механизм все еще находится на стадии изучения, текущие результаты позволяют предположить, что восприимчивость к ингибированию EGFR обусловлена ​​тем, как этот конкретный вариант поддерживает взаимодействие с белком, активирующим ГТФазу (GAP) NFI . [21] [22]

История

[ редактировать ]

Наблюдения по ингибированию EGFR были опубликованы в 1988 году. [23] Yeda Research, от имени Института науки Вейцмана в Израиле, [24] оспорил патент, принадлежащий Aventis, [25] Лицензия компании Imclone на использование антител к рецептору эпидермального фактора роста в сочетании с химиотерапией для замедления роста некоторых опухолей была подана в 1989 году Роной-Пуленком-Рорером . [26] Суд постановил, что Yeda является единственным владельцем патента в США, а Yeda и Sanofi-Aventis являются совладельцами зарубежных аналогов патента. [27] [28] [29]

Общество и культура

[ редактировать ]

Производство

[ редактировать ]
  • Компания Eli Lilly and Company отвечает за производство и поставку Эрбитукса в нерасфасованной форме активного фармацевтического ингредиента (API) для клинического и коммерческого использования в США и Канаде.
  • Merck KGaA производит Эрбитукс для поставок на свою территорию (за пределами США и Канады), а также в Японию. [30]

Распределение

[ редактировать ]
  • Эрбитукс продается в США и Канаде компанией Eli Lilly.
  • За пределами США и Канады Эрбитукс коммерциализирует компания Merck KGaA. Eli Lilly получает гонорары от Merck KGaA.
  • Отдельное соглашение предоставляет совместные права Merck, Bristol-Myers Squibb и Eli Lilly в Японии и истекает в 2032 году. [30]

Экономика

[ редактировать ]

Цетуксимаб вводится внутривенно и стоит до 30 000 долларов США за восемь недель лечения на одного пациента. [31]

В 2012 году объем продаж Эрбитукса от рака головы и шеи, а также кишечника составил 887 миллионов евро (1,15 миллиарда долларов) компании Merck, а объем продаж препарата Bristol-Myers Squibb составил 702 миллиона долларов. [32]

Эрбитукс занял восьмое место среди самых продаваемых лекарств от рака в 2013 году с объемом продаж 1,87 миллиарда долларов. [33]

Биоаналоги

[ редактировать ]
См. Также: Биоаналоги.

Мировые продажи Erbitux в 2013 году составили 1,9 миллиарда долларов США, что сделало его прибыльной целью для разработчиков биоаналогов . Кроме того, срок действия патентной защиты Эрбитукса в Европе истек в июне 2014 года, а в США и Японии срок действия защиты истечет в 2016 году. [34] Однако появление биоаналогов Эрбитукса ожидается не раньше 2018 года. [35]

По состоянию на 2014 год биоаналоги цетуксимаба разрабатывались несколькими компаниями. [36] [37]

Инсайдерская торговля

[ редактировать ]
Основная статья: Случай с торговлей акциями ImClone

Цетуксимаб не получил одобрения FDA в 2001 году, что привело к цен на акции разработчика ImClone резкому падению . Перед объявлением несколько руководителей продали акции, а SEC начала расследование инсайдерской торговли . Результатом этого стало широко разрекламированное уголовное дело, в результате которого были заключены в тюрьму знаменитость СМИ Марта Стюарт , главный исполнительный директор ImClone Сэмюэл Д. Ваксал и брокер Стюарта в Merrill Lynch Питер Баканович. [38] [39]

Исследовать

[ редактировать ]

Эффективность цетуксимаба изучалась в клиническом исследовании распространенного рака желудка , опубликованном в 2013 году; цетуксимаб не показал улучшения выживаемости. [40]

Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование III фазы 2020 года, проведенное под руководством Университетского колледжа Лондона, показало, что добавление цетуксимаба к периоперационной химиотерапии ухудшает выживаемость пациентов с колоректальным раком с операбельными метастазами в печени. За более чем 5 лет наблюдения медиана общей выживаемости (ОВ) снизилась с 81 месяца у пациентов, получавших только химиотерапию до и после резекции печени, до 55,4 месяца у тех, кто также получал цетуксимаб. [41]

В настоящее время проводится многоцентровое одногрупповое исследование фазы II, целью которого является оценка эффективности и безопасности цетуксимаба для лечения распространенной (неоперабельной)/метастатической хордомы. [42]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с д «Эрбитукс-цетуксимаб раствор» . ДейлиМед . 27 сентября 2021 г. Проверено 2 июня 2022 г.
  3. ^ Перейти обратно: а б «Эрбитукс ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 года . Проверено 2 июня 2022 г.
  4. ^ Перейти обратно: а б «Изменения в маркировке классов моноклональных антител против EGFR, цетуксимаба (Эрбитукс) и панитумумаба (Вектибикс): мутации KRAS» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 11 января 2010 г.
  5. ^ Перейти обратно: а б Мессерсмит В.А., Анен DJ (октябрь 2008 г.). «Нацеливание на EGFR при колоректальном раке». Медицинский журнал Новой Англии . 359 (17): 1834–1836. дои : 10.1056/NEJMe0806778 . ПМИД   18946069 .
  6. ^ «Набор для ПЦР Therascreen KRAS RGQ – P110030» . Одобрения и разрешения для устройств . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 06.07.2012.
  7. ^ Исследования, Центр оценки лекарств и (21 июня 2024 г.). «FDA предоставляет ускоренное одобрение адаграсиба с цетуксимабом для лечения колоректального рака с мутацией KRAS G12C» . FDA .
  8. ^ Гришэм, Джули (21 июня 2024 г.). «FDA одобрило первое лечение колоректального рака, нацеленное на ген KRAS | Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга» . www.mskcc.org . Проверено 19 июля 2024 г.
  9. ^ «Цетуксимаб эффективен при раке головы и шеи» . Cancer.gov Национальный институт рака. Архивировано из оригинала 21 декабря 2010 г. Проверено 13 апреля 2013 г.
  10. ^ Розенталь Д.И., Харари П.М., Гиральт Дж., Белл Д., Рабен Д., Лю Дж. и др. (апрель 2016 г.). «Связь вируса папилломы человека и статуса p16 с результатами регистрационного исследования фазы III IMCL-9815 для пациентов с локорегионально распространенной орофарингеальной плоскоклеточной карциномой головы и шеи, получавших лучевую терапию с цетуксимабом или без него» . Журнал клинической онкологии . 34 (12): 1300–1308. дои : 10.1200/JCO.2015.62.5970 . ПМК   5070577 . ПМИД   26712222 .
  11. ^ Чон И.С., Мо Х., Нгуен А., Чонг Э.Г., Цай Х.Х., Мойерс Дж. и др. (2020). «Первичная химиолучевая терапия цисплатином по сравнению с цетуксимабом при местно-распространенном раке головы и шеи: ретроспективное когортное исследование» . Экспериментальная гематология и онкология . 9:19 . дои : 10.1186/s40164-020-00175-1 . ПМК   7409407 . ПМИД   32775042 .
  12. ^ Гиллисон М.Л., Тротти А.М., Харрис Дж., Эйсбрух А., Харари П.М., Адельштейн Д.Дж. и др. (январь 2019 г.). «Лучевая терапия плюс цетуксимаб или цисплатин при папилломавирус-положительном раке ротоглотки (NRG Oncology RTOG 1016): рандомизированное многоцентровое исследование не меньшей эффективности» . Ланцет . 393 (10166): 40–50. дои : 10.1016/S0140-6736(18)32779-X . ПМК   6541928 . ПМИД   30449625 .
  13. ^ Механна Х., Робинсон М., Хартли А., Конг А., Форан Б., Фултон-Лью Т. и др. (январь 2019 г.). «Лучевая терапия в сочетании с цисплатином или цетуксимабом при раке ротоглотки с вирусом папилломы человека низкого риска (De-ESCALaTE HPV): открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3» . Ланцет . 393 (10166): 51–60. дои : 10.1016/S0140-6736(18)32752-1 . ПМК   6319250 . ПМИД   30449623 .
  14. ^ Нгуен А., Хоанг В., Лакер В., Келли К.М. (декабрь 2009 г.). «Ангиогенез при кожных заболеваниях: часть I» . Журнал Американской академии дерматологии . 61 (6): 921–42, викторина 943–4. дои : 10.1016/j.jaad.2009.05.052 . ПМИД   19925924 . S2CID   2618247 .
  15. ^ 8. Серия Micromedex Healthcare [база данных в Интернете]. Гринвуд-Виллидж, Колорадо: Thomson Healthcare. Периодически обновляется
  16. ^ Берг Э.А., Platts-Mills TA, Commins SP (февраль 2014 г.). «Лекарственные аллергены и пищевые продукты: история цетуксимаба и галактозы-α-1,3-галактозы» . Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 112 (2): 97–101. дои : 10.1016/j.anai.2013.11.014 . ПМЦ   3964477 . ПМИД   24468247 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Чунг Ч., Мирахур Б., Чан Э., Ле К.Т., Берлин Дж., Морс М. и др. (март 2008 г.). «Анафилаксия, вызванная цетуксимабом, и IgE, специфичные к галактозо-альфа-1,3-галактозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (11): 1109–1117. doi : 10.1056/NEJMoa074943 . ПМК   2361129 . ПМИД   18337601 .
  18. ^ Ван Катсем Э., Кёне Ч., Хитре Э., Залуски Дж., Чанг Чиен Ч.Р., Махсон А. и др. (апрель 2009 г.). «Цетуксимаб и химиотерапия как начальное лечение метастатического колоректального рака» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (14): 1408–1417. doi : 10.1056/NEJMoa0805019 . ПМИД   19339720 .
  19. ^ Бокемейер С., Ван Катсем Е., Ружье П., Чиардиелло Ф., Хигер С., Шлихтинг М. и др. (июль 2012 г.). «Добавление цетуксимаба к химиотерапии в качестве лечения первой линии метастатического колоректального рака дикого типа по KRAS: объединенный анализ рандомизированных клинических исследований CRYSTAL и OPUS» . Европейский журнал рака . 48 (10): 1466–1475. дои : 10.1016/j.ejca.2012.02.057 . ПМИД   22446022 .
  20. ^ Де Рок В., Джонкер Д.Д., Ди Николантонио Ф., Сарторе-Бьянки А., Ту Д., Сиена С. и др. (октябрь 2010 г.). «Связь мутации KRAS p.G13D с исходом у пациентов с резистентным к химиотерапии метастатическим колоректальным раком, получавшим цетуксимаб» . ДЖАМА . 304 (16): 1812–1820. дои : 10.1001/jama.2010.1535 . ПМИД   20978259 .
  21. ^ Макфолл Т., Дидрих Дж.К., Менгисту М., Литтлчайлд С.Л., Паскван К.В., Сиск-Хакворт Л. и др. (сентябрь 2019 г.). «Системный механизм аллель-специфических ответов мутанта KRAS на таргетную терапию» . Научная сигнализация . 12 (600): 8288. doi : 10.1126/scisignal.aaw8288 . ПМК   6864030 . ПМИД   31551296 .
  22. ^ Рабара Д., Тран Т.Х., Дхармаия С., Стивенс Р.М., Маккормик Ф., Симаншу Д.К., Холдерфилд М. (октябрь 2019 г.). «Чувствительность KRAS G13D к гидролизу ГТФ, опосредованному нейрофибромином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (44): 22122–22131. Бибкод : 2019PNAS..11622122R . дои : 10.1073/pnas.1908353116 . ПМК   6825300 . ПМИД   31611389 .
  23. ^ Абуд-Пирак Э., Гурвиц Э., Пирак М.Е., Белло Ф., Шлезингер Дж., Села М. (декабрь 1988 г.). «Эффективность антител к рецептору эпидермального фактора роста против карциномы KB in vitro и у голых мышей». Журнал Национального института рака . 80 (20): 1605–1611. дои : 10.1093/jnci/80.20.1605 . ПМИД   3193478 .
  24. ^ ООО «Научно-исследовательская компания Йеда» . Архивировано из оригинала 4 декабря 2016 г. Проверено 5 января 2013 г. Компания по передаче технологий Института науки Вейцмана
  25. ^ Грумбридж Н., Gearing BP (февраль 2008 г.). «Практические уроки из патентного процесса, созданного для телевидения: судебный процесс Yeda Research & Development Co. Ltd. против ImClone Systems Inc. и Aventis Pharmaceuticals Inc» (PDF) . Федеральный юрист : 51–55. Архивировано из оригинала (PDF) 3 сентября 2009 г.
  26. ^ Патент США 6217866 , Села М., Пирак Э., Гурвиц Э., «Моноклональные антитела, специфичные к рецептору эпидермального фактора роста человека, и терапевтические методы с их использованием», опубликован 17 апреля 2001 г., передан компании Yeda Research & Development.  
  27. ^ «Решение суда по делу Йеда против Авентиса/Имклона» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 27 сентября 2011 г. Проверено 25 мая 2012 г.
  28. ^ «Yeda Research против Imclone Systems и др.» . Архивировано из оригинала 20 ноября 2015 г. Проверено 30 августа 2015 г.
  29. ^ «ImClone выступает против патентного спора» . США сегодня . 14 сентября 2006 г.
  30. ^ Перейти обратно: а б Годовой отчет Eli Lilly и компании 10-K, 2013 г.
  31. ^ Шраг Д. (июль 2004 г.). «Цена прогресса - химиотерапия колоректального рака». Медицинский журнал Новой Англии . 351 (4): 317–319. дои : 10.1056/NEJMp048143 . ПМИД   15269308 .
  32. ^ «Эрбитукс компании Merck KGaA превосходит Авастин в исследовании рака кишечника, Reuters, 1 июня 2013 г.» . Архивировано из оригинала 06 марта 2016 г. Проверено 6 июля 2021 г.
  33. ^ 10 самых продаваемых лекарств от рака 2013 года; 29 мая 2014 г.
  34. ^ Компания Bristol-Myers Squibb, форма 10-K, 2013 г.
  35. ^ День инвестора и аналитика Merck Serono 2014 г. - презентация Белен Гарихо - слайд 41. 18 сентября 2014 г.
  36. ^ Инициатива по дженерикам и биоаналогам (GaBI) - Биоаналоги цетуксимаба - 08.14.2014
  37. ^ Torrent Pharma и Reliance Life подписывают лицензионное соглашение на биосимиляры.
  38. ^ «ПРОГЛАВ МАРТЫ СТЮАРТ: ОБЗОР; 5 месяцев в тюрьме и Стюарт клянется:« Я вернусь » » . Нью-Йорк Таймс . 17 июля 2004 года . Проверено 2 июня 2022 г.
  39. ^ Беннетт С. (19 августа 2008 г.). « ПОЛОВИНА ЖИЗНИ МАРТЫ КАЗУЩЕЙ» . Нью-Йорк Пост . Проверено 2 июня 2022 г.
  40. ^ Ли К, Ли Дж (2016). «Современная молекулярная таргетная терапия при распространенном раке желудка: всесторонний обзор терапевтического механизма, клинических испытаний и практического применения» . Гастроэнтерологические исследования и практика . 2016 : 4105615. doi : 10.1155/2016/4105615 . ПМЦ   4736909 . ПМИД   26880889 .
  41. ^ Бриджуотер Дж.А., Пью С.А., Мейшман Т., Эминтон З., Меллор Дж., Уайтхед А. и др. (март 2020 г.). «Системная химиотерапия с цетуксимабом или без него у пациентов с резектабельными колоректальными метастазами в печени (New EPOC): долгосрочные результаты многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования 3 фазы» . «Ланцет». Онкология . 21 (3): 398–411. дои : 10.1016/S1470-2045(19)30798-3 . ПМЦ   7052737 . ПМИД   32014119 .
  42. ^ «Цетуксимаб для лечения неоперабельной или метастатической хордомы» . Национальные институты здравоохранения США. Июнь 2022.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cetuximab&oldid=1235466316"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: cb2ffd167c92fbb8c60dc9fb8d17b8a7__1721379720
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/cb/a7/cb2ffd167c92fbb8c60dc9fb8d17b8a7.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Cetuximab - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)