Динутуксимаб
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Цельное антитело |
| Источник | Химерный ( мышь / человек ) |
| Цель | ГД2 |
| Клинические данные | |
| Торговые названия | Унитуксин, Карзиба и др. |
| Другие имена | Ч14.18, АПН-311 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а615022 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 6422 Х 9982 Н 1722 О 2008 С 48 |
| Молярная масса | 144 981 .42 g·mol −1 |
Динутуксимаб ( Ch14.18 , торговое название Унитуксин ) и динутуксимаб бета (торговое название Карзиба ) представляют собой моноклональные антитела, используемые в качестве лечения второй линии у детей с нейробластомой высокого риска . Каждое антитело состоит как из мышиных, так и из человеческих компонентов и нацелено на гликолипид GD2 , экспрессируемый на клетках нейробластомы и нормальных клетках нейроэктодермального происхождения, включая центральную нервную систему и периферические нервы . Они отличаются тем, что динутуксимаб производится с использованием клеток мыши, а динутуксимаб бета – с использованием клеток хомяка. Режим дозирования различается: динутуксимаб назначается в сочетании с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), интерлейкином-2 (IL-2) и 13-цис-ретиноевой кислотой (RA), тогда как динутуксимаб бета можно назначать отдельно. .
Оба они вызывают серьезные побочные эффекты, включая сильную боль, которую необходимо контролировать с помощью морфина , и высокий риск инфузионной реакции , которую необходимо контролировать с помощью антигистаминных и противовоспалительных препаратов. Они оба действуют, связываясь с нейронами и заставляя иммунную систему организма разрушать их.
Динутуксимаб получил одобрение на продажу в США и Европейском Союзе в марте 2015 г.; [ 7 ] [ 8 ] разрешение на продажу было отозвано в 2017 году. [ 8 ] Бета-динутуксимаб получил одобрение на маркетинг в Европе в 2017 году. [ 6 ] Первоначально антитело называлось Ch14.18 и было обнаружено группой из Калифорнийского университета в Сан-Диего под руководством Алисы Ю; это антитело и несколько других были задействованы в клинических испытаниях, финансируемых Национальным институтом рака.
Медицинское использование
[ редактировать ]Динутуксимаб применяют в качестве постконсолидационной терапии у детей с нейробластомой высокого риска в сочетании с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором , интерлейкином-2 , 13-цис-ретиноевой кислотой . Его назначают пациентам, прошедшим индукционную и консолидирующую терапию (аутологичную трансплантацию костного мозга и дистанционную лучевую терапию) в рамках стандартной терапии впервые диагностированной нейробластомы высокого риска. Его вводят внутривенно в течение десяти-двадцати часов четыре дня подряд. [ 5 ] Он также используется во второй линии при рецидивирующей/рефрактерной нейробластоме в сочетании с химиотерапией и GM-CSF.
Динутуксимаб бета также используется в качестве терапии второй линии у детей с нейробластомой высокого риска; он был протестирован и используется с более длительным и медленным режимом дозирования, а также назначается отдельно, хотя его можно комбинировать с IL-2, если необходим более сильный иммунный ответ. [ 9 ]
Морфин вводят до, во время и в течение двух часов после инфузии динутуксимаба и динутуксимаба бета для облегчения сильной боли, которую вызывает этот препарат. Антигистаминные и противовоспалительные средства также назначаются до, во время и после, чтобы контролировать инфузионную реакцию . [ 5 ] [ 9 ]
Женщинам, которые беременны или могут забеременеть, не следует принимать динутуксимаб или динутуксимаб бета, поскольку они с высокой вероятностью могут нанести вред плоду. [ 5 ] [ 9 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]На этикетке динутуксимаба в США имеются предупреждения в виде черного ящика об опасных для жизни инфузионных реакциях и нейротоксичности, поскольку он вызывает сильную нейропатическую боль и может вызвать тяжелую сенсорную нейропатию и тяжелую периферическую моторную нейропатию. [ 5 ] Динутуксимаб бета также имеет такие побочные эффекты. [ 9 ]
Более 25% детей, принимавших эти препараты, испытывали боль, лихорадку, крапивницу, рвоту, диарею, угнетение функции костного мозга , вызывающее потерю тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов и альбумина, гипотонию, дисбаланс электролитов , включая низкий уровень натрия, калия и кальция, повышение уровня трансаминаз , инфузионные реакции и синдром утечки капилляров . [ 5 ] [ 9 ]
Другие распространенные побочные эффекты включают задержку мочи в течение нескольких недель или месяцев после приема лекарств, белок в моче, помутнение зрения или расширение зрачков, инфекции, отеки, высокое кровяное давление, непрекращающееся кровотечение, тахикардию и увеличение веса. [ 5 ] [ 9 ]
Фармакология
[ редактировать ]Динутуксимаб и динутуксимаб бета действуют путем связывания с GD2 , гликолипидом, обнаруживаемым в клетках нейроэктодермы во время пренатального развития , включая нейроны центральной и периферической нервной системы. Клетки нейробластомы также имеют это. Когда динутуксимаб связывается с любой клеткой, содержащей GD2, эта клетка разрушается посредством клеточно-опосредованной цитотоксичности и комплементзависимой цитотоксичности . [ 5 ]
В клинических исследованиях динутуксимаба максимальная концентрация в плазме составляла 11,5 мкг/мл; среднее объемное распределение в равновесном состоянии составляло 5,4 л; скорость клиренса составила 0,21 л/день; а средний период полувыведения составлял 10 дней. [ 5 ]
Химия
[ редактировать ]Ch14.18 представляет собой химерное моноклональное антитело, в котором вариабельные области тяжелой и легкой цепи происходят от мыши, с человеческой константной областью для тяжелой цепи IgG1 и каппа легкой цепи. [ 5 ] [ 10 ]
Версия динутуксимаба, производимая United Therapeutics и продаваемая под торговой маркой Unituxin, производится посредством промышленной ферментации с использованием линии клеток мышиной миеломы SP2/0. [ 5 ] Версия апейрона, продаваемая EUSA, в целом называется динутуксимаб бета, продается под торговой маркой Isquette и производится из клеток яичника китайского хомячка . [ 11 ] [ 12 ]
История
[ редактировать ]Динутуксимаб (первоначально называвшийся Ch14.18) был обнаружен группой из Калифорнийского университета в Сан-Диего под руководством Алисы Ю; это антитело и несколько других были задействованы в клинических испытаниях, финансируемых Национальным институтом рака. [ 10 ] [ 13 ] NCI произвел моноклональные антитела для исследования фазы III. [ 13 ] Ch14.18 в сочетании с GM-CSF и IL-2, действие которого было остановлено из-за явной эффективности; результаты опубликованы в 2009 году. [ 14 ] К тому времени ни одна компания не предложила получить одобрение FDA и коммерциализировать препарат, поэтому NCI продолжал его производить и делать доступным при щадящем использовании. [ 13 ] В 2010 году NCI подписала соглашение с United Therapeutics, согласно которому компания взяла на себя производство и вывела препарат на рынок. [ 13 ]
Тем временем в Европе онкологи и защитники интересов пациентов хотели, чтобы препарат был доступен в Европе, и приложили усилия, чтобы получить клеточную линию, используемую для его производства, у United Therapeutics и лаборатории-производителя в самом NCI; когда эти усилия не увенчались успехом, они обратились к группе в Memorial Sloan Kettering , которая создала mAb против GD2 и производила его в MSK для введения там пациентам, но и это не сработало. [ 15 ] Лаборатория Детского научно-исследовательского института рака в Вене в сотрудничестве с сетью европейских онкологов разработала моноклональные антитела против GD2, которые были получены в клетках CHO, и к 2011 году оно находилось в III фазе клинических испытаний, и институт получил лицензию. свои права на Apeiron, местную биотехнологическую компанию. [ 16 ] [ 17 ]
FDA одобрило заявку United Therapeutics в марте 2015 года. [ 18 ] как и Европейское агентство по лекарственным средствам. [ 19 ]
В 2017 году United Therapeutics отозвала европейское разрешение на маркетинг и заявила, что у нее возникли проблемы с производством достаточного количества препарата для продажи в Европе. [ 19 ]
В октябре 2016 года Apeiron передала права на Ch14.18 британской биотехнологической компании EUSA. [ 20 ] а в мае 2017 года Apeiron и EUSA получили разрешение EMA на продажу Ch14.18, который к тому времени назывался динутуксимаб бета. [ 9 ] [ 6 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б «Краткий обзор решения австралийской компании Qarziba по рецептурным лекарствам» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 11 апреля 2020 г. Проверено 16 августа 2020 г. .
- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Краткая основа решения (SBD) по унитуксину» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 29 мая 2022 г.
- ^ «Карзиба (динутуксимаб бета) 4,5 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий – краткая характеристика продукта (SmPC)» . (эмс) . 27 ноября 2019 г. Проверено 16 августа 2020 г. .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к «Инъекции унитуксин-динутуксимаба» . ДейлиМед . апреля 19 Получено 16 августа.
- ^ Перейти обратно: а б с «Карзиба ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 года . Проверено 16 августа 2020 г. .
- ^ «Унитуксин (динутуксимаб)» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 8 апреля 2015 года . Проверено 16 августа 2020 г. .
- ^ Перейти обратно: а б «Юнитуксин ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 16 августа 2020 г. .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Краткая характеристика продукта: Динутуксимаб бета США (ранее Динутуксимаб бета Аперион)» (PDF) . ВСТАВАТЬ. Архивировано из оригинала (PDF) 18 марта. 8 мая 2017 г. Получено 28 января.
- ^ Перейти обратно: а б Маттай К.К., Джордж Р.Э., Ю.Л. (май 2012 г.). «Перспективные терапевтические цели при нейробластоме» . Клинические исследования рака . 18 (10): 2740–53. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-11-1939 . ПМК 3382042 . ПМИД 22589483 .
- ^ «Отчет об оценке: динутуксимаб бета-апейрон» (PDF) . ВСТАВАТЬ. 23 марта 2017 г. Архивировано из ( PDF) 18 марта. оригинала Получено 28 января.
- ^ «Динутуксимаб бета – Apeiron Biologics –» . АдисИнсайт Получено 28 января.
- ^ Перейти обратно: а б с д «Динутуксимаб (Унитуксин)» . Центр трансфера технологий НЦИ. Архивировано из оригинала 18 ноября 2016 года . Проверено 28 января 2018 г.
- ^ Капитини CM, Макколл CL, Уэйн А.С. (февраль 2010 г.). «Иммунная терапия рака у детей» . Экспертное мнение о биологической терапии . 10 (2): 163–78. дои : 10.1517/14712590903431022 . ПМК 2809805 . ПМИД 19947897 .
- ^ «Анти-GD2 для лечения нейробластомы» . Золушка Терапия . 15 января 2013 г. Архивировано из оригинала 30 июня 2016 г.
- ^ «Апейрон получает права на лечение нейробластомы III стадии» . ГЕН . 22 июня 2011 г.
- ^ «Пресс-релиз: Онкологический альянс: Apeiron, CCRI и SIOPEN объединяют усилия в борьбе с нейробластомой» . Бионития . 27 июня 2011 года. Архивировано из оригинала 20 ноября 2011 года . Проверено 28 января 2018 г.
- ^ «Новое одобрение FDA препарата Юнитуксин» . ЦентрВотч . Проверено 28 января 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Юнитуксин: отзыв регистрационного удостоверения в Европейском Союзе» (PDF) . ЭМА. 21 апреля 2017 г. Архивировано из оригинала (PDF) 28 января 2018 г.
- ^ «Апейрон лицензирует антитела к нейробластоме» . Биоком АГ . 4 октября 2016 г.
