Антителозависимая клеточная цитотоксичность
Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность ( ADCC ), также называемая антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичностью, представляет собой механизм клеточно-опосредованной иммунной защиты , при котором эффекторная клетка иммунной системы убивает клетку-мишень, чьи поверхностные антигены мембраны были связываются специфическими антителами . [ 1 ] Это один из механизмов, посредством которого антитела, как часть гуморального иммунного ответа , могут ограничивать и сдерживать инфекцию. [ 2 ]
ADCC не зависит от системы иммунной комплемента , которая также лизирует мишени, но не требует каких-либо других клеток. ADCC требует эффекторной клетки, которая, как известно, представляет собой естественные клетки-киллеры (NK) , которые обычно взаимодействуют с антителами иммуноглобулина G (IgG). [ 3 ] Однако макрофаги , нейтрофилы и эозинофилы также могут опосредовать ADCC, например, эозинофилы, убивающие некоторых паразитических червей, известных как гельминты, посредством антител IgE. [ 4 ]
В целом, ADCC обычно описывается как иммунный ответ на клетки, покрытые антителами, приводящий в конечном итоге к лизису инфицированной клетки или клетки, не являющейся хозяином. В недавней литературе его важность для лечения раковых клеток и более глубокое понимание его обманчиво сложных путей стали темами, вызывающими растущий интерес для медицинских исследователей.
NK-клетки
[ редактировать ]Типичный ADCC включает активацию NK-клеток антителами в рамках многоуровневого иммунного контроля. [ 5 ] NK-клетка экспрессирует рецепторы Fcγ . Эти рецепторы распознают и связываются с обратной частью антитела , такой как IgG , которая связывается с поверхностью клетки-мишени, инфицированной патогеном . Наиболее распространенным из этих Fc-рецепторов на поверхности NK-клетки является CD16 или FcγRIII. Как только рецептор Fc связывается с Fc-участком антитела, NK-клетка высвобождает цитотоксические факторы, которые вызывают гибель клетки-мишени.
Во время репликации вируса некоторые вирусные белки экспрессируются на клеточной поверхности мембраны инфицированной клетки. Затем антитела могут связываться с этими вирусными белками. Затем NK-клетки, имеющие реципрокные рецепторы Fcγ, связываются с этим антителом, побуждая NK-клетку высвобождать такие белки, как перфорин и протеазы, известные как гранзимы , что вызывает лизис инфицированной клетки, препятствуя распространению вируса.
Эозинофилы
[ редактировать ]Крупные паразиты , такие как гельминты, слишком велики, чтобы их можно было поглотить и убить фагоцитозом . Они также имеют внешнюю структуру или покров , устойчивый к воздействию веществ, выделяемых нейтрофилами и макрофагами . После того как IgE покрывает этих паразитов, рецептор Fc (FcɛRI) эозинофила распознает IgE. Впоследствии взаимодействие между FcεRI и Fc-частью IgE, связанного с гельминтами, сигнализирует эозинофилу о дегрануляции .
in vitro Анализы
[ редактировать ]Существует несколько лабораторных методов определения эффективности антител или эффекторных клеток в индукции ADCC. Обычно линию клеток-мишеней, экспрессирующую определенный антиген, экспонированный на поверхности , инкубируют с антителами, специфичными для этого антигена. После промывки эффекторные клетки, экспрессирующие Fc-рецептор CD16, инкубируют совместно с меченными антителами клетками-мишенями. Эффекторные клетки обычно представляют собой РВМС ( мононуклеарные клетки периферической крови ), из которых небольшой процент составляют NK-клетки ( естественные клетки-киллеры ); реже это сами очищенные NK-клетки. В течение нескольких часов между антителом, клеткой-мишенью и эффекторной клеткой образуется комплекс, который приводит к лизису клеточной мембраны-мишени. Если клетка-мишень была предварительно загружена какой-либо меткой, эта метка высвобождается пропорционально степени лизиса клеток. Цитотоксичность можно определить количественно, измеряя количество метки в растворе по сравнению с количеством метки, которая остается в здоровых, неповрежденных клетках.
Классическим методом обнаружения этого является хром-51 [ 51 Cr] анализ высвобождения; сера -35 [ 35 Анализ высвобождения S] является малоиспользуемой альтернативой на основе радиоизотопов. Лизис клеток-мишеней определяют путем измерения количества радиоактивной метки, высвободившейся в среду культуры клеток, с помощью гамма-счетчика или сцинтилляционного счетчика. В настоящее время широко используются различные нерадиоактивные методы. Методы, основанные на флуоресценции, включают такие вещи, как прямое мечение флуоресцентным красителем, таким как кальцеин , или мечение европием , который становится флуоресцентным при высвобождении Eu. 3+ связывается с хелатором. Флуоресценцию можно измерить с помощью многолуночных флуорометров или методами проточной цитометрии . Существуют также ферментативные анализы, в которых содержимое лизированных клеток включает клеточные ферменты, такие как GAPDH , которые остаются активными; предоставление субстрата для этого фермента может катализировать реакцию, продукт которой можно обнаружить по люминесценции или по поглощению .
Медицинские приложения
[ редактировать ]NK-клетки участвуют в уничтожении опухолевых клеток и других клеток, на поверхности которых может отсутствовать MHC I, что указывает на чужеродную клетку. Было показано, что NK-клетки ведут себя аналогично клеткам памяти из-за их способности реагировать на разрушение клеток, не являющихся клетками-хозяевами, только после взаимодействия с клеткой-хозяином. Поскольку NK-клетки сами по себе не специфичны для определенных путей иммунного контроля, они большую часть времени используются при ADCC в качестве менее избирательного разрушителя клеток, чем антитело-специфические механизмы апоптоза. Способность активированных ex vivo NK-клеток представляет интерес для лечения опухолей. После того, как ранние клинические испытания, включающие активацию посредством цитокинов, дали плохие результаты и серьезные токсикологические побочные эффекты, более поздние исследования показали успех в регулировании метастатических опухолей с использованием белков интерлейкинов для активации NK-клеток. [ 6 ]
воздействие трастузумаба и ритуксимаба на солидные опухоли связано с использованием ADCC как важного механизма терапевтического действия. моноклональных антител В экспериментах на мышах было показано, что [ 7 ] В клинике полиморфизм FcgRIII 158V/F мешает способности генерировать ответы ADCC in vitro во время лечения трастузумабом.
Множественную миелому можно лечить моноклональными антителами даратумумаб (Дарзалекс). [ 8 ] Исследования материалов in vitro и материалов пациентов показывают, что ADCC является важным механизмом наряду с CDC ( комплементзависимая цитотоксичность ). [ 9 ]
ADCC, используемый для иммунного контроля, обычно более полезен при вирусных инфекциях, чем при бактериальных инфекциях, поскольку антитела IgG связываются с антигенами, связанными с вирусом, над прокариотическими клетками. [ 10 ] Вместо ADCC, удаляющего внешние токсины, иммуноглобулины нейтрализуют продукты заражения бактерий и удерживают инфицированные клетки-хозяева, в которые бактериальные токсины были непосредственно внедрены через клеточную мембрану.
ADCC также важен при использовании вакцин, поскольку создание антител и разрушение антигенов, введенных в организм хозяина, имеют решающее значение для формирования иммунитета за счет небольшого воздействия вирусных и бактериальных белков. Примеры этого включают вакцины, нацеленные на повторы токсинов (RTX), которые имеют решающее структурное значение для широкого спектра бактерий, лизирующих эритроциты и называемых гемолизинами. [ 11 ] Эти бактерии нацелены на часть лейкоцитов CD18, которая, как исторически было показано, влияет на ADCC в клетках с дефицитом адгезии. [ 12 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хашимото, Г.; Райт, П.Ф.; Карзон, Д.Т. (1 ноября 1983 г.). «Антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность в отношении клеток, инфицированных вирусом гриппа». Журнал инфекционных болезней . 148 (5): 785–794. дои : 10.1093/infdis/148.5.785 . ISSN 0022-1899 . ПМИД 6605395 .
- ^ Поллара, Джастин; Харт, Лидия; Брюэр, Фараха; Пикерал, Джой; Паккард, Беверли З.; Хокси, Джеймс А.; Комория, Акира; Оксенбауэр, Кристина; Каппес, Джон К. (1 августа 2011 г.). «Высокопроизводительный количественный анализ ответов антител, специфичных для ВИЧ-1 и SIV, опосредованных ADCC» . Цитометрия Часть А. 79 (8): 603–612. doi : 10.1002/cyto.a.21084 . ISSN 1552-4930 . ПМК 3692008 . ПМИД 21735545 .
- ^ Ван, В; Эрбе, АК; Хэнк, Дж.А.; Моррис, З.С.; Сондел, премьер-министр (2015). «NK-клеточно-зависимая антитело-зависимая клеточная цитотоксичность в иммунотерапии рака» . Фронт Иммунол . 6 : 368. дои : 10.3389/fimmu.2015.00368 . ПМЦ 4515552 . ПМИД 26284063 .
- ^ Капрон, М; Казачкин, доктор медицинских наук; Фишер, Э; Джозеф, М; Баттерворт, AE; и др. (1987). «Функциональная роль альфа-цепи рецептора комплемента типа 3 в эозинофилзависимой антитело-опосредованной цитотоксичности человека против шистосом» . Дж Иммунол . 139 (6): 2059–65. doi : 10.4049/jimmunol.139.6.2059 . ПМИД 2957447 . S2CID 44940057 .
- ^ Ло Нигро, Кристиана; Маканьо, Марко; Санджоло, Дарио; Бертолаччини, Лука; Аглиетта, Массимо; Мерлано, Марко Карло (март 2019 г.). «NK-опосредованная антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность при солидных опухолях: биологические данные и клинические перспективы» . Анналы трансляционной медицины . 7 (5): 105. дои : 10.21037/атм.2019.01.42 . ISSN 2305-5839 . ПМК 6462666 . ПМИД 31019955 .
- ^ Ченг, Мин; Чен, Юнъянь; Сяо, Вэйхуа; Сунь, Руи; Тянь, Чжиган (май 2013 г.). «Иммунотерапия злокачественных заболеваний на основе NK-клеток» . Клеточная и молекулярная иммунология . 10 (3): 230–252. дои : 10.1038/cmi.2013.10 . ISSN 2042-0226 . ПМК 4076738 . ПМИД 23604045 .
- ^ Клайнс, РА; Тауэрс, TL; Преста, LG; Равеч, СП (2000). «Ингибирующие Fc-рецепторы модулируют цитотоксичность in vivo в отношении опухолевых мишеней». Нат Мед . 6 (4): 443–6. дои : 10.1038/74704 . ПМИД 10742152 . S2CID 20629632 .
- ^ Санчес, Л; Ван, Ю; Сигел, Д.С. (2016). «Даратумумаб: первое в своем классе моноклональное антитело к CD38 для лечения множественной миеломы» . Дж Гематол Онкол . 9 (1): 51. дои : 10.1186/s13045-016-0283-0 . ПМЦ 4929758 . ПМИД 27363983 .
- ^ де Веерс, М; Тай, ЮТ; Баккер, Дж. М.; Винк, Т; Джейкобс, округ Колумбия; и др. (2011). «Даратумумаб, новое терапевтическое моноклональное антитело человека к CD38, вызывает уничтожение множественной миеломы и других гематологических опухолей» . Дж Иммунол . 186 (3): 1840–8. doi : 10.4049/jimmunol.1003032 . ПМИД 21187443 . Проверено 28 апреля 2017 г.
- ^ Сава, Т.; Киношита, М.; Иноуэ, К.; Охара, Дж.; Морияма, К. (2019). «Иммуноглобулин для лечения бактериальных инфекций: еще один механизм действия» . Антитела . 8 (4): 52. дои : 10.3390/antib8040052 . ПМК 6963986 . ПМИД 31684203 .
- ^ Фрей, Дж. (2019). «РТХ-токсины возбудителей животных и их роль в качестве антигенов в вакцинах и диагностике» . Токсины . 11 (12): 719. doi : 10.3390/toxins11120719 . ПМК 6950323 . ПМИД 31835534 .
- ^ Мадзима, Т.; Охаси, Ю.; Нагатоми, Р.; Иизука, А.; Конно, Т. (1993). «Дефектная антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) у мононуклеарных клеток у пациентов с дефицитом адгезии лейкоцитов, подчеркивающая различную потребность CD11 / CD18 в Fc гамма RI по сравнению с Fc гамма RII при ADCC». Клеточная иммунология . 148 (2): 385–396. дои : 10.1006/cimm.1993.1120 . ПМИД 8098672 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Джейнвей, Калифорния младший ; и др. (2001). Иммунобиология (5-е изд.). Издательство «Гирлянда». ISBN 0-8153-3642-Х . (полный текст в электронной форме через NCBI Bookshelf) .
- Пьер ГБ, Лычак Дж.Б., Вецлер Л.М. (2004). Иммунология, инфекции и иммунитет . АСМ Пресс. ISBN 1-55581-246-5 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Университет Лестера , Заметки по вирусной иммунопатологии
- Антителозависимая + клеточная + цитотоксичность Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)