Х-сцепленная агаммаглобулинемия
| Х-сцепленная агаммаглобулинемия | |
|---|---|
| Другие имена | Х-сцепленная гипогаммаглобулинемия, агаммаглобулинемия типа Брутона, синдром Брутона, сцепленная с полом агаммаглобулинемия [1] : 83 |
 | |
| Заболевание передается по Х-сцепленному рецессивному типу. | |
| Специальность | Иммунология  |
Х-сцепленная агаммаглобулинемия ( XLA ) — редкое генетическое заболевание, открытое в 1952 году, которое влияет на способность организма бороться с инфекцией . Как форма агаммаглобулинемии , которая является Х-сцепленной , она гораздо чаще встречается у мужчин. У людей с XLA процесс образования лейкоцитов не приводит к образованию зрелых B-клеток . [2] который проявляется как полное или почти полное отсутствие белков, называемых гамма-глобулинами , включая антитела , в кровотоке. В-клетки являются частью иммунной системы и обычно вырабатывают антитела (также называемые иммуноглобулинами ), которые защищают организм от инфекций, поддерживая гуморальный иммунный ответ. Пациенты с нелеченым XLA склонны к развитию серьезных и даже смертельных инфекций. (Btk) происходит мутация В гене тирозинкиназы Брутона , которая приводит к серьезному блокированию развития В-клеток (на стадии от пре-В-клеток до незрелых В-клеток) и снижению выработки иммуноглобулина в сыворотке. Btk особенно ответственен за обеспечение развития и созревания B-клеток посредством сигнального воздействия на BCR- рецептор B-клеток . У пациентов в раннем детстве обычно наблюдаются рецидивирующие инфекции , в частности внеклеточные инкапсулированные бактерии . [3] Считается, что XLA имеет относительно низкую заболеваемость, частота встречаемости составляет примерно 1 на 200 000 живорождений. [4] и частота около 1 на 100 000 [5] новорожденные мужского пола. У него нет этнической предрасположенности . XLA лечат путем инфузии человеческих антител. Лечение объединенным гамма-глобулином не может восстановить функциональную популяцию В-клеток , но его достаточно, чтобы снизить тяжесть и количество инфекций благодаря пассивному иммунитету, создаваемому экзогенными антителами. [3]
XLA вызван мутацией в Х-хромосоме (Xq21.3-q22) единственного гена , идентифицированного в 1993 году, который продуцирует фермент, известный как тирозинкиназа Брутона , или Btk. [3] XLA был впервые описан доктором Огденом Брутоном в новаторской исследовательской работе, опубликованной в 1952 году, в которой описывался мальчик, неспособный выработать иммунитет к распространенным детским болезням и инфекциям. [6] Это первый известный иммунодефицит , который классифицируется вместе с другими наследственными (генетическими) дефектами иммунной системы , известными как первичные иммунодефицитные расстройства.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Поражает мужчин в 50% случаев, если мать является носителем гена. У детей обычно нет симптомов до 6–9 месяцев, когда снижается материнский IgG. Присутствует при рецидивирующих инфекциях, вызванных Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, вирусом гепатита и энтеровирусными инфекциями ЦНС. [7] При осмотре выявлена лимфоидная гипоплазия (миндалины и аденоиды, спленомегалии и лимфаденопатии нет). Отмечается значительное снижение всех иммуноглобулинов. [ нужна ссылка ]
Генетика
[ редактировать ]
Большинство антител представляют собой гамма-глобулины. Антитела вырабатываются в основном плазматическими клетками , которые являются дочерними клетками линии В-клеток. Фермент Btk играет важную роль в созревании В-клеток в костном мозге , и при мутации незрелые про-В-лимфоциты не могут развиваться в пре-В-лимфоциты, которые обычно развиваются в зрелые (наивные) В-клетки, покидающие костный мозг. костный мозг в кровоток. [ нужна ссылка ]
Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу (поскольку связанный с ним ген находится в Х-хромосоме ) и почти полностью ограничивается сыновьями бессимптомных женщин- носителей . [3] Это связано с тем, что у мужчин есть только одна копия Х-хромосомы, а у женщин — две копии; одна нормальная копия Х-хромосомы может компенсировать мутации в другой Х-хромосоме, поэтому они с меньшей вероятностью будут иметь симптомы. [ нужна ссылка ]
Вероятность того, что пациенты с XLA имеют положительный семейный анамнез по генетическому наследованию, составляет 30–50%. Остальные случаи происходят как случайные мутации. [4] Если женщина-носитель родит ребенка мужского пола, вероятность того, что у мужчины будет XLA, составляет 50%. У женщины-носителя общий шанс родить больного ребенка мужского пола составляет 25%. Пациент с XLA передаст ген, и все его дочери будут носителями XLA, а это означает, что любые внуки мужского пола от дочерей пациента с XLA имеют 50% вероятность унаследовать XLA. Женщина-пациент XLA может возникнуть только как ребенок пациента XLA и матери-носителя. XLA также редко может быть результатом спонтанной мутации у плода матери-неносителя. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]Диагностика XLA обычно начинается с наличия в анамнезе рецидивирующих инфекций, в основном респираторных путей , в детстве. Это связано с гуморальным иммунодефицитом. [4] Диагноз вероятен, когда анализы крови показывают полное отсутствие циркулирующих В-клеток (определяемых маркером В-клеток CD19 и/или CD20 ), а также низкие уровни всех классов антител , включая IgG , IgA , IgM , IgE и IgD . [3]
При подозрении на XLA можно провести вестерн-блоттинг , чтобы определить, Btk экспрессируется ли белок . Результаты генетического анализа крови подтвердят диагноз и позволят выявить конкретную мутацию Btk. [3] однако его стоимость не позволяет использовать его в рутинном скрининге всех беременностей. Женщины, в семье которых есть пациент с XLA, должны обратиться за генетической консультацией до беременности. Хотя симптомы XLA и других первичных иммунных заболеваний (ПИД) включают повторяющиеся и часто тяжелые инфекции, среднее время постановки диагноза ПИД может достигать 10 лет. [ нужна ссылка ]
Уход
[ редактировать ]Наиболее распространенным лечением XLA является внутривенная инфузия иммуноглобулина ( IVIG , человеческие антитела IgG) каждую неделю на протяжении всей жизни. ВВИГ — это человеческий продукт, извлеченный и собранный из тысяч доноров крови . ВВИГ не излечивает XLA, но увеличивает продолжительность и качество жизни пациента, создавая пассивный иммунитет и укрепляя иммунную систему . [3] При лечении количество и тяжесть инфекций уменьшаются. При применении внутривенного иммуноглобулина пациенты с XLA могут жить относительно здоровой жизнью. Пациенту следует попытаться достичь состояния, при котором уровень IgG в крови превышает 800 мг/кг. Доза зависит от веса пациента и показателей крови IgG. [ нужна ссылка ]
Мышечные инъекции иммуноглобулина (IMIg) были обычным явлением до того, как IVIG стал широко распространен, но они менее эффективны и гораздо более болезненны; следовательно, IMIg сейчас встречается редко. Подкожное лечение (SCIg) недавно было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и рекомендовано в случаях тяжелых побочных реакций на лечение IVIg. [ нужна ссылка ]
Антибиотики являются еще одним распространенным дополнительным лечением. Местное лечение антибиотиками (капли, лосьоны) предпочтительнее системного лечения (таблетки) при длительном лечении, если это возможно. Одной из будущих перспектив лечения XLA является генная терапия , которая потенциально может вылечить XLA. Технология генной терапии все еще находится в зачаточном состоянии и может вызвать серьезные осложнения, такие как рак и даже смерть. Более того, долгосрочный успех и осложнения этого лечения пока неизвестны. [ нужна ссылка ]
Другие соображения
[ редактировать ]Пациентам с XLA не рекомендуется и опасно получать живые аттенуированные вакцины такие как живая вакцина против полиомиелита , или кори , паротита и краснухи ( вакцина MMR ). [3] Особое внимание уделяется отказу от пероральной живой аттенуированной полиомиелитной вакцины типа SABIN, которая, как сообщается, вызывает полиомиелит у пациентов с XLA. Кроме того, неизвестно, оказывают ли активные вакцины вообще какой-либо положительный эффект на пациентов с XLA, поскольку у них отсутствует нормальная способность поддерживать иммунную память . [ нужна ссылка ]
Пациенты с XLA особенно восприимчивы к вирусам семейства энтеровирусов , в основном к вирусу полиомиелита , вирусу Коксаки (болезни рук, ног и рта) и эховирусам . Они могут вызвать тяжелые заболевания центральной нервной системы , такие как хронический энцефалит , менингит и смерть. Экспериментальный противовирусный препарат плеконарил активен в отношении пикорнавирусов . Пациенты с XLA, однако, по-видимому, невосприимчивы к вирусу Эпштейна-Барр (EBV), поскольку у них отсутствуют зрелые B-клетки (и, следовательно, корецепторы HLA), необходимые для вирусной инфекции. [8] Пациенты с XLA также чаще страдают септическим артритом в анамнезе. [4]
Неизвестно, способны ли пациенты с XLA вызывать аллергическую реакцию , поскольку у них отсутствуют функциональные антитела IgE . Для пациентов XLA не существует особой опасности при общении с домашними животными или занятиях на свежем воздухе. [3] В отличие от других первичных иммунодефицитов, пациенты с XLA не подвергаются большему риску развития аутоиммунных заболеваний.
Агаммаглобулинемия (XLA) аналогична первичному иммунодефициту гипогаммаглобулинемии ( CVID ), а их клинические состояния и лечение практически идентичны. Однако, хотя XLA является врожденным заболеванием с известными генетическими причинами, ОВИН может возникнуть и во взрослом возрасте, и его причины еще не изучены. Кроме того, для Х-сцепленной агаммаглобулинемии было описано несколько аутосомно-рецессивных мутаций гена агаммаглобулинемии, включая мутации в IGHM, [9] ИГЛЛ1, [10] CD79А/Б, [11] [12] ЧЛНК [13] и делеция делеции терминальной хромосомы 14q32.33. [14]
XLA также исторически ошибочно принимали за тяжелый комбинированный иммунодефицит штамм лабораторных мышей (SCID), гораздо более тяжелый иммунодефицит («мальчики-пузыри»). Для изучения XLA используется XID. Эти мыши имеют мутированную версию мышиного гена Btk и демонстрируют аналогичный, но более мягкий иммунодефицит, как и у XLA. [ нужна ссылка ]
См. также
[ редактировать ]- Гипогаммаглобулинемия (ОВИН)
- Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Джеймс, Уильям Д.; Бергер, Тимоти Г.; и др. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Сондерс Эльзевир. ISBN 0-7216-2921-0 .
- ^ «Х-сцепленная агаммаглобулинемия: иммунодефицитные расстройства: Профессиональное руководство Merck» . Проверено 1 марта 2008 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Справочник для пациентов и семей с Х-сцепленной агаммаглобулинемией по первичным иммунным заболеваниям. Третье издание. 2001. Опубликовано Фондом иммунодефицита.
- ^ Jump up to: а б с д Чун, Джин-Кён; Ли, Тэк Джин; Сон, Джэ У; Линтон, Джон А; Ким, Дон Су (29 февраля 2008 г.). «Анализ клинических проявлений болезни Брутона: обзор данных, накопленных за 20 лет от педиатрических пациентов в больнице Северанс» . Медицинский журнал Йонсей . 49 (1): 28–36. дои : 10.3349/ymj.2008.49.1.28 . ISSN 0513-5796 . ПМЦ 2615253 . ПМИД 18306466 .
- ^ Махмуди, Масуд (2007). Аллергия и астма: практическая диагностика и лечение . МакГроу-Хилл Профессионал. ISBN 978-0-07-147173-2 .
- ^ Брутон О.К. (1952). «Агаммаглобулинемия». Педиатрия . 9 (6): 722–8. дои : 10.1542/педс.9.6.722 . ПМИД 14929630 . S2CID 245180200 . . Воспроизведено в Бакли CR (1998). «Агаммаглобулинемия, полковник Огден К. Брутон, MC, США, педиатрия, 1952; 9: 722-728». Педиатрия . 102 (1 Пт 2): 213–5. дои : 10.1542/peds.102.S1.213 . ПМИД 9651432 .
- ^ Грамматикос Александрос, Донати Мэтью, Джонстон Сара Л., Гомпельс Марк М. Дефицит периферических В-клеток и предрасположенность к вирусным инфекциям: парадигма иммунодефицита. Frontiers in Immunology (12) 2021 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.731643 DOI=10.3389/fimmu.2021.731643
- ^ Фолкнер Г.К., Берроуз С.Р., Ханна Р., Мосс Д.Д., Берд А.Г., Кроуфорд Д.Х. (февраль 1999 г.). «Пациенты с Х-сцепленной агаммаглобулинемией не инфицированы вирусом Эпштейна-Барра: значение для биологии вируса» . Журнал вирусологии . 73 (2): 1555–64. doi : 10.1128/JVI.73.2.1555-1564.1999 . ПМК 103980 . ПМИД 9882361 .
- ^ «Запись OMIM - № 601495 - АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ 1, АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНАЯ; AGM1» .
- ^ «Запись OMIM - № 613500 - АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ 2, АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНАЯ; AGM2» .
- ^ «Запись OMIM - № 613501 - АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ 3, АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНАЯ; AGM3» .
- ^ «Запись OMIM - № 612692 - АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ 6, АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ; AGM6» .
- ^ «Запись OMIM - № 613502 - АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ 4, АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНАЯ; AGM4» .
- ^ Гейер, Кристоф (октябрь 2017 г.). «Терминальная делеция 14q32.33 как новая причина агаммаглобулинемии» . Клиническая иммунология . 183 : 41–45. дои : 10.1016/j.clim.2017.07.003 . ПМИД 28705765 .