Дефицит пируватдегидрогеназы
| Дефицит комплекса пируватдегидрогеназы | |
|---|---|
| Специальность | Эндокринология  |
Дефицит пируватдегидрогеназы (также известный как дефицит комплекса пируватдегидрогеназы или дефицит PDCD или PDH ) является редким нейродегенеративным заболеванием, связанным с аномальным митохондриальным метаболизмом. ПДКД — генетическое заболевание, возникающее в результате мутации одного из компонентов пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК). [1] PDC представляет собой мультиферментный комплекс, который играет жизненно важную роль в качестве ключевого регуляторного этапа в центральных путях энергетического метаболизма в митохондриях. [2] Заболевание имеет гетерогенные характеристики как по клинической картине, так и по биохимическим нарушениям. [3]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]
PDCD обычно представлен в одной из двух форм. Метаболическая форма проявляется лактоацидозом . Неврологическая форма PDCD способствует гипотонии, плохому питанию, летаргии и структурным аномалиям головного мозга. [4] У пациентов могут развиться судороги и/или нейропатологические спазмы. Эти проявления заболевания обычно прогрессируют до умственной отсталости , микроцефалии , слепоты и спастичности. [5] [6] [7]
У женщин с остаточной активностью пируватдегидрогеназы не будет неконтролируемого системного лактоацидоза и мало неврологических симптомов, если таковые имеются. И наоборот, у женщин с незначительной активностью ферментов или вообще без нее будут наблюдаться серьезные структурные аномалии мозга и атрофия . Самцы с мутациями, которые отменяют или почти отменяют активность ферментов, предположительно умирают внутриутробно, потому что клетки мозга не способны генерировать достаточное количество АТФ, чтобы быть функционально жизнеспособными. Ожидается, что большинство случаев будут иметь легкую степень тяжести и клиническую картину, связанную с лактоацидозом. [8] У младенцев мужского пола, достигших полного срока, проявляются более серьезные симптомы, чем у девочек, и наблюдается высокая смертность в течение первых нескольких лет жизни. [9] [7]
Пренатальное начало может проявляться неспецифическими признаками, такими как низкие оценки по шкале Апгар и низкие показатели для гестационного возраста. В этих случаях наблюдаются гидроцефалия и истончение мозговой ткани. [7] Метаболические нарушения также можно рассматривать при плохом питании и вялости, непропорциональной легкому вирусному заболеванию, особенно после исключения бактериальной инфекции. [5] Активность ПДГ можно повысить с помощью физических упражнений, фенилбутирата и дихлорацетата. [ нужна ссылка ]
Клиническая картина врожденного дефицита ПДГ обычно характеризуется гетерогенными неврологическими особенностями, которые обычно появляются в течение первого года жизни. Кроме того, у пациентов обычно наблюдается выраженная гипервентиляция из-за глубокого метаболического ацидоза, главным образом связанного с лактоацидозом. Метаболический ацидоз у этих пациентов обычно не поддается коррекции бикарбонатом. [10]
В следующей таблице перечислены общие симптомы дефицита пируватдегидрогеназы. [3]
| Симптомы | Определение/Пояснение |
|---|---|
| Лактоацидоз | Высокий уровень лактата в крови; может вызвать тошноту, рвоту, проблемы с дыханием, аномальное сердцебиение *В менее тяжелых случаях признаки лактоацидоза могут включать атаксию, а эпизоды могут возникать только во время болезни, стресса или после употребления большого количества углеводов. |
| Гипераммониемия | Высокий уровень аммиака в крови; может вызвать спутанность сознания, слабость, усталость |
| Деформации лица | Узкая голова, выступающий лоб, широкая переносица, расширенные ноздри. |
| Неврологические нарушения | Задержка развития, интеллектуальные нарушения, судороги, летаргия (отсутствие энергии), аномальные движения глаз, слепота, микроцефалия , плохая координация, трудности при ходьбе. |
| Аномальная структура мозга | Недоразвитие мозолистого тела , атрофия коры головного мозга , поражение отдельных отделов головного мозга. |
| Мышечные нарушения | Гипотония (слабый мышечный тонус), спастичность (напряженные мышцы), атаксия (аномальные движения мышц) |
| Аномалии в младенчестве | Низкие показатели по шкале APGAR (показатель здоровья ребенка после рождения), низкий вес при рождении, трудности с вскармливанием. |
| Трудности с дыханием | Тахипноэ (учащенное дыхание) |
| Аномалии плода | Плохая прибавка веса плода, низкий уровень эстриола в моче матери. |
Механизм
[ редактировать ]Аэробное дыхание — это процесс преобразования энергии в форме глюкозы в АТФ, основную валюту энергии, используемую клетками для подпитки биохимических процессов и поддержания роста. Первой фазой дыхания является гликолиз, серия из десяти биохимических реакций в цитоплазме, которые превращают глюкозу в пируват. Затем пируват транспортируется в митохондрии, где под действием пируватдегидрогеназного комплекса он превращается в ацетил-КоА, стартовый субстрат цикла Кребса. Когда активность PDC снижается или устраняется в результате мутации, уровень пирувата повышается. Избыток пирувата затем преобразуется в молочную кислоту под действием лактатдегидрогеназы. Молочная кислота попадает в кровоток, вызывая закисление в состоянии, известном как лактоацидоз. [ нужна ссылка ]
Наиболее часто встречающаяся форма PDCD вызвана мутациями в Х-связанном гене E1-альфа, PDHA1. [11] и примерно одинаково распространена как у мужчин, так и у женщин. Однако мужчины страдают сильнее, чем гетерозиготные женщины. Это можно объяснить Х-инактивацией , поскольку самки несут один нормальный и один мутантный ген. Клетки с нормальным активным аллелем могут метаболизировать молочную кислоту, которая выделяется клетками с дефицитом PDH. Однако они не могут доставлять АТФ в эти клетки, и поэтому фенотип во многом зависит от природы/серьезности мутации. [5] [8]
Реже мутации возникают в субъединицах E2 ( дигидролипоилтрансацетилаза ) или E3 ( дигидролипоилдегидрогеназа ) ферментативного комплекса PDC, генах DLAT и DLD соответственно. В этих случаях PDCD демонстрирует аутосомно-рецессивное наследование, поражая в равной степени мужчин и женщин. [12]
В случаях, когда PDCD является результатом мутации в гене, отличном от PDHA1, чаще всего известно, что это связано с мутациями в следующих шести генах: PDHB, DLAT, PDHX, PDP1, DLD и LIAS. [13] [14] Все эти гены, как и ген PDHA1, отвечают за кодирование определенной субъединицы комплекса пируватдегидрогеназы. Ген PDHB отвечает за кодирование бета-субъединицы E1 комплекса пируватдегидрогеназы. Ген DLAT отвечает за кодирование субъединицы E2, а PDP1 отвечает за производство каталитической субъединицы фосфатазы PDH, которая катализирует дефосфорилирование PDH. Это дефосфорилирование активирует комплекс. Последний ген, который может быть ответственен за это заболевание, — это ген PDHX, который кодирует белок, связывающий E3, который отвечает за связывание димеров E3 с субъединицей E2 комплекса. [15] Ген DLD отвечает за кодирование дигидролипоамиддегидрогеназы , компонента флавопротеина, известного как E3, необходимого для комплекса пируватдегидрогеназы. [14] Ген LIAS отвечает за синтез липоевой кислоты , кофактора, необходимого для комплекса пируватдегидрогеназы. [14]
Диагностика
[ редактировать ]
Дефицит пируватдегидрогеназы можно диагностировать следующими методами: [16]
- Анализ крови ( лактата и пирувата ) уровень
- Анализ мочи
- Магнитно-резонансная спектроскопия
- МРТ
Дифференциальный диагноз
[ редактировать ]Дифференциальный диагноз дефицита пируватдегидрогеназы может включать либо D-лактоацидоз, либо нарушения, связанные с глюконеогенезом . [16]
Уход
[ редактировать ]Прямое лечение, которое стимулирует комплекс пируватдегидрогеназы (PDC), обеспечивает альтернативные источники энергии и предотвращает острое ухудшение синдрома. [17] Однако некоторая коррекция ацидоза не устраняет все симптомы. Повреждение ЦНС встречается часто и ограничивает полное выздоровление. [7] Кетогенные диеты с высоким содержанием жиров и низким потреблением углеводов использовались для контроля или сведения к минимуму лактоацидоза, и неофициальные данные показывают успешный контроль над заболеванием, замедляя прогресс и часто демонстрируя быстрое улучшение. [18] Доступны кетогенные детские смеси, такие как Nutricia KetoCal. [19] При кетогенной диете АТФ синтезируется путем катаболизма жирных кислот, а не глюкозы, в результате чего образуются кетоновые тела, 3-бета-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Кетоновые тела служат альтернативным источником энергии для тела и мозга. [18] Предварительные данные пациентов с ЛПДГ, соблюдающих кетогенную диету, показывают, что в более легких случаях наблюдается снижение частоты судорог, аномальных показателей ЭЭГ, атаксии и аномального режима сна, а также удлинение периодов ремиссии. В более тяжелых случаях кетогенная диета менее поддается лечению, но наблюдается умеренное улучшение грубой и мелкой моторики, развития речи и языка, а также социальных навыков. [18] Кетогенная диета имеет несколько долгосрочных недостатков, включая панкреатит, слюнотечение и затруднение рвоты. Пациентов необходимо регулярно контролировать уровень лактата в крови, уровень трансаминаз и кетонов в плазме. [18]
Есть некоторые свидетельства того, что дихлорацетат снижает ингибирующее фосфорилирование комплекса пируватдегидрогеназы и тем самым активирует любой остаточный функциональный комплекс. Разрешение лактоацидоза наблюдается у пациентов с мутациями субъединицы альфа-фермента Е1, которые снижают стабильность фермента. Однако лечение дихлорацетатом не уменьшает неврологические повреждения. [5] Пероральный цитрат часто используется для лечения ацидоза. [20]
Клинические испытания для улучшения научного и медицинского понимания PDCD продолжаются. Дополнительную информацию можно найти на сайте ClinicalTrials.gov . [21]
Подавляющее большинство пациентов с PDCD (80–88%) имеют мутацию гена PDHA1. было показано, что PDHA1 является хорошим кандидатом для генной терапии с использованием аденоассоциированного вируса (AAV2) для экспрессии белка in vitro ; Почти 15 лет назад [22] однако исследования были прекращены. С тех пор технология AAV, которая используется в качестве метода доставки для экспрессии PDHA1 в клетках с дефицитом, быстро развивалась. Текущее поколение векторов AAV, AAV9, безопасно и эффективно преодолевает гематоэнцефалический барьер. Вектор AAV9 в настоящее время используется в одобренной FDA генной терапии спинальной мышечной атрофии (СМА) у младенцев и детей. [23] 1 ноября 2022 года Gray Lab в UTSW инициировала исследование модели на мышах, подтверждающее концепцию, чтобы определить эффективность этого подхода при PDCD. [24] Фонд « Надежда на PDCD» в настоящее время собирает средства для поддержки этого исследования.
Текущий статус исследования PDHA1:
- PDHA1 может экспрессироваться в клетках, в которых отсутствует белок, что показывает, что генная терапия может быть жизнеспособным подходом к этому заболеванию.
- Технология AAV используется для доставки и экспрессии PDHA1. Новая версия AAV может эффективно воздействовать на центральную нервную систему (ЦНС) и скелетные мышцы при меньших дозах, чем AAV первого поколения.
- Уже существуют мышиные модели с дефицитом PDH, позволяющие легко протестировать этот подход AAV9 in vivo.
- Векторы AAV9 использовались в качестве одобренной FDA генной терапии СМА, что является одним из примеров многих AAV9, которые в настоящее время исследуются для подходов генной терапии.
Предлагаемые доклинические исследования для получения одобрения FDA на первое клиническое исследование на людях:
- Испытайте эффективность AAV9 на модели мышей с дефицитом PDH и продемонстрируйте улучшение заболевания
- Предоставить данные об эффективности и токсичности в FDA, чтобы ускорить рассмотрение первого клинического исследования на людях.
Эпидемиология
[ редактировать ]Дефицит пируватдегидрогеназы встречается крайне редко: в медицинской литературе описано около 500 случаев. Из-за редкости и неизвестности заболевания, оно, вероятно, недостаточно диагностируется. [7] (Шин и др., 2017).
См. также
[ редактировать ]- Цикл лимонной кислоты
- Комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью
- Антимитохондриальное антитело
- Надежда на Фонд PDCD
- ПДГ цитопатия
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Браун, ГК; Отеро, LJ; ЛеГрис, М; Браун, Р.М. (ноябрь 1994 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы» . Журнал медицинской генетики . 31 (11): 875–879. дои : 10.1136/jmg.31.11.875 . ISSN 0022-2593 . ПМЦ 1016663 . ПМИД 7853374 .
- ^ Патель, Мулчанд С.; Немерия, Наталья С.; Фьюри, Уильям; Джордан, Фрэнк (13 июня 2014 г.). «Комплексы пируватдегидрогеназы: структурные функции и регуляция» . Журнал биологической химии . 289 (24): 16615–16623. дои : 10.1074/jbc.R114.563148 . ISSN 0021-9258 . ПМК 4059105 . ПМИД 24798336 .
- ^ Перейти обратно: а б Справочник, Дом генетики. «дефицит пируватдегидрогеназы» . Домашний справочник по генетике . Проверено 8 ноября 2016 г.
- ^ Кассандра Л. Книффин (28 октября 2014 г.). «дефицит пируватдегидрогеназы Е1-альфа; PDHAD» . Интернет-менделевское наследование у человека . Университет Джонса Хопкинса. Запись № 312170 . Проверено 9 ноября 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Г. К. Браун; ЖЖ Отеро; М. ЛеГри; Р. М. Браун (ноябрь 1994 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы» . Джей Мед Жене . 31 (11): 875–879. дои : 10.1136/jmg.31.11.875 . ПМК 1016663 . ПМИД 7853374 .
- ^ Патель, Кави П.; О'Брайен, Томас В.; Субрамони, Шанкарасубрамон Х.; Шустер, Джонатан; Стакпул, Питер В. (январь 2012 г.). «Спектр дефицита комплекса пируватдегидрогеназы: клинические, биохимические и генетические особенности у 371 пациента» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 105 (1): 34–43. дои : 10.1016/j.ymgme.2011.09.032 . ISSN 1096-7192 . ПМЦ 3754811 . ПМИД 22079328 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Шин, Ха Гён; Грэм, Джордж; МакКэндлесс, Шон Э.; Керр, Дуглас С.; Бедоян, Жирайр К. (01.11.2017). «Чувствительность, вариабельность ферментативного тестирования и практический алгоритм диагностики дефицита комплекса пируватдегидрогеназы (ПДК)» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 122 (3): 61–66. дои : 10.1016/j.ymgme.2017.09.001 . ISSN 1096-7192 . ПМЦ 5722699 . ПМИД 28918066 .
- ^ Перейти обратно: а б Х. Х. Даль (март 1995 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы Е1-альфа: мужчины и женщины снова различаются» . Ам Джей Хум Жене . 56 (3): 553–557. ПМК 1801181 . ПМИД 7887408 .
- ^ Натараджан, Ниранджана; Талли, Ханна М.; Чепмен, Тереза (01 августа 2016 г.). «Пренатальная картина дефицита комплекса пируватдегидрогеназы» . Детская радиология . 46 (9): 1354–1357. дои : 10.1007/s00247-016-3585-z . ISSN 1432-1998 . ПМК 6383724 . ПМИД 27026023 .
- ^ Митохондрия .
- ^ Имбард, А.; Бутрон, А.; Веко, К.; Затер, М.; де Лонле, П.; де Больни, Х. Ожье; Барнериас, К.; Мине, М.; Марсак, К.; Саудюбре, Ж.-М.; Бриве, М. (декабрь 2011 г.). «Молекулярная характеристика 82 пациентов с дефицитом комплекса пируватдегидрогеназы. Структурные последствия новых аминокислотных замен в белке E1». Молекулярная генетика и обмен веществ . 104 (4): 507–516. дои : 10.1016/j.ymgme.2011.08.008 . ISSN 1096-7206 . ПМИД 21914562 .
- ^ Керр, Д.С.; Векслер, ID; Трипатара, А.; Патель, М.С. (1996), Патель, Мулчанд С.; Рош, Томас Э.; Харрис, Роберт А. (ред.), «Человеческие дефекты комплекса пируватдегидрогеназы», Комплексы дегидрогеназы альфа-кетокислот , Обновления молекулярной и клеточной биологии MCBU, Birkhäuser, стр. 249–269, doi : 10.1007/978-3- 0348-8981-0_18 , ISBN 978-3-0348-8981-0
- ^ «Фенотипическая серия — PS312170 Дефицит комплекса пируватдегидрогеназы — PS312170 — 6 записей» . OMIM - Интернет-менделевское наследование у человека .
- ^ Перейти обратно: а б с ДеБросс, Сюзанна Д.; Керр, Дуглас С. (01 января 2016 г.), Сането, Рассел П.; Парих, Сумит; Коэн, Брюс Х. (ред.), «Глава 12 - Дефицит комплекса пируватдегидрогеназы» , Тематические исследования митохондрий , Бостон: Academic Press, стр. 93–101, ISBN 978-0-12-800877-5 , получено 30 апреля 2023 г.
- ^ (GeneCards - Гены человека | База данных генов | Поиск генов, без даты)
- ^ Перейти обратно: а б с «Обследование дефицита комплекса пируватдегидрогеназы: лабораторные исследования, визуализирующие исследования, гистологические данные» . emedicine.medscape.com . Проверено 8 ноября 2016 г.
- ^ Гарри Браун, изд. (апрель 2012 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы» . Сирота . ОРФА765 . Проверено 8 ноября 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Софу, Каллиопи; Далин, Мария; Халлбёк, Туве; Линдефельдт, Мари; Виггедал, Герд; Дарин, Никлас (2017). «Кетогенная диета при дефиците комплекса пируватдегидрогеназы: краткосрочные и долгосрочные результаты» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 40 (2): 237–245. дои : 10.1007/s10545-016-0011-5 . ISSN 1573-2665 . ПМК 5306430 . ПМИД 28101805 .
- ^ «Семейство кетогенных медицинских продуктов KetoCal (кетогенные формулы)» . www.myketocal.com . Проверено 6 мая 2020 г.
- ^ «Лечение и ведение метаболического ацидоза: соображения по поводу подхода, почечный канальцевый ацидоз 1 типа, почечный канальцевый ацидоз 2 типа» . 2019-11-11.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ «Естественная история и расширенное генетическое исследование дефицита комплекса пируватдегидрогеназы - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Май 2020 года . Проверено 6 мая 2020 г.
- ^ Стакпул, Питер В.; Оуэн, Рениус; Флотт, Теренс Р. (июнь 2003 г.). «Комплекс пируватдегидрогеназы как мишень для генной терапии» . Современная генная терапия . 3 (3): 239–245. дои : 10.2174/1566523034578320 . ISSN 1566-5232 . ПМИД 12762482 .
- ^ Филадельфия, Детская больница (20 декабря 2019 г.). «Генная терапия спинальной мышечной атрофии (СМА)» . www.chop.edu . Проверено 13 ноября 2022 г.
- ^ «Генная терапия PDHA1» . Надежда на Фонд PDCD . Проверено 13 ноября 2022 г.
