Дефицит орнитинтранскарбамилазы
| Дефицит орнитинтранскарбамилазы | |
|---|---|
| Другие имена | Дефицит безрецептурного препарата, болезнь дефицита орнитинкарбамоилтрансферазы. |
 | |
| Структура L-орнитина | |
| Специальность | Медицинская генетика , метаболический синдром , педиатрия  |
| Симптомы | Тахипноэ , рвота , летаргия , потеря аппетита ранним утром , головные боли и спутанность сознания . [1] |
| Осложнения | Печеночная недостаточность , тяжелая гипераммониемическая энцефалопатия , кома , смерть, умственные и физические нарушения . [1] |
| Причины | Генетическая мутация . [1] |
| Метод диагностики | Функциональные тесты печени , генетическое тестирование и биопсия печени . [1] |
| Дифференциальный диагноз | нарушения цикла мочевины , молниеносный гепатит , дефицит цитрина и синдром гиперорнитинемии-гипераммониемии-гомоцитруллинурии . [2] |
| Уход | Гидратация, аргинин и гемодиализ . [1] |
| Прогноз | 50% детей с дефицитом безрецептурного препарата умирают. [1] |
| Частота | От 1 из 14 000 до 1 из 77 000 человек. [3] |
Дефицит орнитинтранскарбамилазы, также известный как дефицит OTC, является наиболее распространенным нарушением цикла мочевины у людей. Орнитинтранскарбамилаза , дефектный фермент при этом заболевании, является конечным ферментом проксимальной части цикла мочевины , ответственным за превращение карбамоилфосфата и орнитина в цитруллин . Дефицит ОТК наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, то есть мужчины болеют чаще, чем женщины.
У тяжелобольных людей аммиака концентрация быстро увеличивается, вызывая атаксию , летаргию и смерть без быстрого вмешательства. Дефицит безрецептурного препарата диагностируется с использованием сочетания клинических данных и биохимических тестов, а подтверждение часто осуществляется с использованием методов молекулярной генетики.
После постановки диагноза цель лечения состоит в том, чтобы избежать провоцирующих эпизодов, которые могут вызвать повышение концентрации аммиака. Наиболее распространенное лечение сочетает в себе диету с низким содержанием белка и средства, улавливающие азот. Трансплантация печени считается средством лечения этого заболевания. Экспериментальные испытания генной терапии с использованием аденовирусных векторов привели к смерти одного участника, Джесси Гелсингера , и были прекращены.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Как и в случае с некоторыми другими метаболическими состояниями, дефицит безрецептурного препарата может иметь различные проявления в зависимости от возраста начала и тяжести симптомов. Это усугубляется при рассмотрении гетерозиготных женщин и возможности неслучайной Х-инактивации . При классической и наиболее известной презентации младенец мужского пола вначале выглядит хорошо, но ко второму дню жизни становится раздражительным, вялым и перестает есть. Развивается метаболическая энцефалопатия , которая без лечения может прогрессировать до комы и смерти. [4] Аммиак токсичен только для мозга, другие ткани без проблем справляются с повышенными концентрациями аммиака. [5]
Более поздние формы дефицита безрецептурных препаратов могут иметь различные проявления. Хотя формы заболевания с поздним началом часто считаются более легкими, чем классические детские проявления, любой больной человек подвергается риску возникновения эпизода гипераммониемии, который все равно может быть опасным для жизни, если ему подвергнуты соответствующие стрессоры. [6] У этих пациентов часто наблюдаются головные боли, тошнота, рвота, задержка роста и различные психиатрические симптомы (путаница сознания, делирий, агрессия или членовредительство ). [5] Подробный анамнез диеты больного с невыявленным дефицитом безрецептурных препаратов часто выявляет историю избегания белка. [6]
Прогноз для пациента с тяжелым дефицитом ОТС хорошо коррелирует с продолжительностью периода гипераммониемии, а не со степенью гипераммониемии или наличием других симптомов, таких как судороги. [6] Даже у пациентов с поздними формами заболевания общая клиническая картина зависит от степени гипераммониемии, даже если она осталась нераспознанной. [5]
Генетика
[ редактировать ]Дефицит ОТК вызван мутациями гена ОТК , который расположен на Х-хромосоме . [7] OTC кодирует митохондриальный фермент орнитинтранскарбамилазу , который экспрессируется только в печени. Функциональный фермент состоит из трех идентичных субъединиц. [8] ОТЦ — последний фермент проксимальной части цикла мочевины, который состоит из реакций, происходящих в митохондриях. Субстратами реакции , катализируемой орнитинтранскарбамилазой, являются орнитин и карбамилфосфат, а продуктом — цитруллин . [5]
Не существует распространенных мутаций, вызывающих заболевания, однако 10–15% мутаций, вызывающих заболевание, представляют собой делеции. [7] Он наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, то есть мужчины болеют чаще, чем женщины. Женщины, несущие дефектную копию гена, могут быть серьезно поражены или протекать бессимптомно, во многом в зависимости от случайного характера Х-инактивации . [7] Существует некоторая степень корреляции генотип-фенотип с дефицитом ОТК, но это зависит от ряда ситуаций. У людей с более легкими мутациями, часто связанными с поздним началом заболевания, все еще может наблюдаться тяжелое заболевание при воздействии достаточного метаболического стресса. У женщин корреляции установить труднее, поскольку на остаточную активность ОТС в печени влияет не только природа мутации, но и случайный характер Х-инактивации. [6] Дефицит безрецептурного препарата считается наиболее распространенным нарушением цикла мочевины . [6] Точную заболеваемость трудно подсчитать из-за различных клинических проявлений более поздних форм заболевания. Ранние оценки заболеваемости достигали 1:14 000 живорождений, однако более поздние исследования снизили эти оценки примерно до 1:60 000–1:72 000. [6]
Диагностика
[ редактировать ]У лиц с выраженной гипераммониемией нарушение цикла мочевины обычно занимает одно из первых мест в списке возможных причин. Хотя первоочередной задачей является снижение концентрации аммиака у пациента, ключевым моментом также является выявление конкретной причины повышенного уровня аммиака.
Диагностическое тестирование на дефицит безрецептурных препаратов или у любого человека с гипераммониемией включает анализ аминокислот плазмы и мочи, анализ органических кислот мочи (чтобы определить наличие или отсутствие оротовой кислоты , а также исключить органическую ацидемию ) и ацилкарнитины плазмы (будет в норме). при дефиците ОТС, но позволяет выявить и некоторые другие причины гипераммониемии). У человека с нелеченым дефицитом безрецептурных препаратов будет наблюдаться снижение концентрации цитруллина и аргинина (поскольку блок фермента находится проксимальнее этих промежуточных продуктов) и увеличение оротовой кислоты. [4] Повышенная концентрация оротовой кислоты является результатом накопления карбамоилфосфата . Этот биохимический фенотип (повышенное содержание аммиака, низкий уровень цитруллина и повышенный уровень оротовой кислоты) является классическим для дефицита безрецептурных препаратов, но его также можно наблюдать при неонатальных проявлениях дефицита орнитинаминотрансферазы . [4] Только мужчины с тяжелым поражением последовательно демонстрируют этот классический биохимический фенотип.
Гетерозиготных женщин бывает трудно диагностировать. С развитием методов секвенирования предпочтение отдается молекулярному тестированию, особенно когда известны мутации, вызывающие заболевание в семье. [7] Исторически сложилось так, что гетерозиготным женщинам часто диагностировали с помощью введения аллопуринола . У женщин со сниженной активностью ферментов пероральная доза аллопуринола метаболизируется до рибонуклеотида оксипуринола, который блокирует путь биосинтеза пиримидина . Когда этот индуцированный ферментативный блок сочетается со сниженной физиологической активностью ферментов, как это наблюдается у гетерозигот, повышение уровня оротовой кислоты можно использовать для дифференциации гетерозигот от здоровых людей. Этот тест не был универсальным, поскольку давал как ложноотрицательные , так и ложноположительные результаты. [5]
Орнитинтранскарбамилаза экспрессируется только в печени, поэтому для проведения ферментного анализа для подтверждения диагноза требуется биопсия печени. До того, как молекулярно-генетическое тестирование стало общедоступным, это был один из единственных методов подтверждения предполагаемого диагноза. В тех случаях, когда требовалась пренатальная диагностика , раньше требовалась биопсия печени плода, чтобы подтвердить, поражен ли плод. [4] Современные молекулярные методы устранили эту необходимость, и теперь секвенирование генов является предпочтительным методом диагностики у бессимптомных членов семьи после подтверждения диагноза у пробанда . [6] [7]
Уход
[ редактировать ]Целью лечения лиц с дефицитом безрецептурных препаратов является предотвращение гипераммониемии. Этого можно достичь с помощью строго контролируемой диеты с низким содержанием белка, а также профилактического лечения агентами, поглощающими азот, такими как бензоат натрия . Цель состоит в том, чтобы свести к минимуму потребление азота, одновременно позволяя выводить отработанный азот альтернативными путями. [7] Обычно также добавляют аргинин , чтобы улучшить общую функцию цикла мочевины. [7] Если возникает эпизод гипераммониемии, цель лечения — как можно скорее снизить уровень аммиака у человека. В крайних случаях это может включать гемодиализ . [4]
Генная терапия рассматривалась как возможность лечения дефицита безрецептурных препаратов, и клинические испытания проводились в Пенсильванском университете в конце 1990-х годов . Эти исследования были остановлены после смерти Джесси Гелсингера , молодого человека, принимавшего участие в I фазе испытаний с использованием аденовирусного вектора. [9] В настоящее время единственным вариантом лечения дефицита безрецептурных препаратов является трансплантация печени , которая восстанавливает нормальную активность ферментов. [10] Обзор 51 пациента с дефицитом безрецептурного препарата, перенесшего трансплантацию печени в 2005 году, показал, что 5-летняя выживаемость превышает 90%. [10] Тяжелые случаи дефицита безрецептурных препаратов обычно оценивают при трансплантации печени в возрасте 6 месяцев. [6]
Прогноз
[ редактировать ]Ретроспективное исследование 74 случаев неонатального развития, проведенное в 1999 г., показало, что 32 (43%) пациента умерли во время первого эпизода гипераммониемии. Из тех, кто выжил, менее 20% дожили до 14 лет. Лишь немногим из этих пациентов была произведена трансплантация печени. [11]
В поп-культуре
[ редактировать ]Дефицит орнитинтранскарбамилазы был окончательным диагнозом пациента, которого лечили в 15-м эпизоде 1-го сезона сериала «Хаус, доктор медицинских наук». Это также был окончательный диагноз пациента, который умер в 3-м эпизоде 3-го сезона Chicago Med .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Донован, Кэтлин; Гузман, Нилмари (8 августа 2022 г.). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы» . Издательство StatPearls. ПМИД 30725942 . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Лихтер-Конецкий, Ута; Кальдович, Любица; Моризоно, Хироки; Симпсон, Кара; Мяу, Николас Ах; Маклауд, Эрин (26 мая 2022 г.). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы» . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 24006547 . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Дефицит орнитинтранскарбамилазы: MedlinePlus Genetics» . МедлайнПлюс . 1 октября 2017 года . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Призрак, Дж. Э. (2001). «Дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы» . Архив болезней в детстве . 84 (1): 84–88. дои : 10.1136/adc.84.1.84 . ПМЦ 1718609 . ПМИД 11124797 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Уокер, В. (2009). «Аммиачная токсичность и ее профилактика при наследственных дефектах цикла мочевины». Диабет, ожирение и обмен веществ . 11 (9): 823–835. дои : 10.1111/j.1463-1326.2009.01054.x . ПМИД 19531057 . S2CID 25998574 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Лихтер-Конецкий, У.; Калдович, Л.; Моризоно, Х.; Симпсон, К.; Пагон, РА; Адам, член парламента; Берд, Т.Д.; Долан, ЧР; Фонг, Коннектикут; Стивенс, К. (1993). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы». ПМИД 24006547 .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «# 311250 - Дефицит орнитин-транскарбамилазы, гипераммониемия из-за» . Университет Джонса Хопкинса . Проверено 1 января 2014 г.
- ^ «МРНК орнитинтранскарбамилазы человека (ОТС), полная кодирующая последовательность». Национальная медицинская библиотека США.
{{cite web}}: Отсутствует или пусто|url=( помощь ) - ^ Дикин, Коннектикут; Александр, ИП; Керридж, И. (2009). «Принятие риска в клинических исследованиях: становится ли область генной терапии слишком склонной к риску?» . Молекулярная терапия . 17 (11): 1842–1848. дои : 10.1038/mt.2009.223 . ПМЦ 2835028 . ПМИД 19773741 .
- ^ Перейти обратно: а б Мориока, Д.; Касахара, М.; Такада, Ю.; Ширузу, Ю.; Тайра, К.; Сакамото, С.; Урюхара, К.; Эгава, Х.; Симада, Х.; Танака, К. (2005). «Текущая роль трансплантации печени в лечении нарушений цикла мочевины: обзор мировой англоязычной литературы и 13 случаев в Киотском университете». Трансплантация печени . 11 (11): 1332–1342. дои : 10.1002/lt.20587 . ПМИД 16237708 . S2CID 25787334 .
- ^ Маэстри, Северная Каролина; Клиссолд, Д.; Брусилов, SW (1 марта 1999 г.). «Неонатальный дефицит орнитинтранскарбамилазы: ретроспективный анализ» . Журнал педиатрии . 134 (3): 268–272. дои : 10.1016/s0022-3476(99)70448-8 . ISSN 0022-3476 . ПМИД 10064660 .