Дефицит мутазы метилмалонил-КоА
| Дефицит мутазы метилмалонил-КоА | |
|---|---|
| Другие имена | Дефицит MCM [ 1 ] |
| Метилмалонил-КоА мутаза | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Я УМЕР | ||
| Альт. символы | МСМ, МУТ | ||
| ген NCBI | 4594 | ||
| HGNC | 7526 | ||
| МОЙ БОГ | 609058 | ||
| RefSeq | НП_000246 | ||
| ЮниПрот | P22033 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 5.4.99.2 | ||
| Локус | Хр. 6 стр21 | ||
| |||
| метилмалонил-КоА мутаза | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 5.4.99.2 | ||
| Номер CAS. | 9023-90-9 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
Метилмалонил-КоА-мутаза представляет собой митохондриальный гомодимерный апофермент (EC. 5.4.99.2), который фокусируется на катализе метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА . фермент связан с аденозилкобаламином , гормональным производным витамина B12 Для функционирования . Дефицит мутазы метилмалонил-КоА [ 2 ] вызвано генетическим дефектом MUT [ 3 ] ген, ответственный за кодирование фермента. На дефицит этого фермента приходится 60% случаев метилмалоновой ацидемии . [ 4 ]
Симптомы
[ редактировать ]У людей с дефицитом мутазы метилмалонил-КоА наблюдаются многие симптомы, сходные с симптомами других заболеваний, связанных с врожденными нарушениями метаболизма .
У новорожденных детей наблюдаются рвота, ацидоз , гипераммониемия , гепатомегалия (увеличение печени), гиперглицинемия (высокий уровень глицина ) и гипогликемия (низкий уровень сахара в крови). случаи тромбоцитопении и нейтропении В дальнейшем могут возникнуть .
В некоторых случаях интеллектуальные нарушения и нарушения развития, такие как аутизм , чаще отмечались в популяциях с дефицитом мутазы метилмалонил-КоА. [ 5 ]
Причины
[ редактировать ]Хотя метилмалоновая ацидемия имеет множество причин, как генетических, так и диетических, дефицит метилмалонил-КоА-мутазы является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием. Пациенты с дефицитом имеют либо полное поражение гена, обозначаемое как mut0, либо частичную мутацию в форме сдвига рамки считывания, обозначаемую как mut-. Этот сдвиг рамки влияет на сворачивание фермента, делая его связывающий домен менее эффективным. [ 6 ] Пациенты с полной делецией имеют инактивацию метилмалонил-КоА-мутазы и проявляют наиболее тяжелые симптомы дефицита, тогда как пациенты с частичными мутациями имеют широкий спектр симптомов. Более 49 различных мутаций [ 7 ] были обнаружены для гена MUT, но только два из них встречаются с заметной частотой.
Ферментативная активность
[ редактировать ]Мутаза метилмалонил-КоА катализирует изомеризацию метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и для осуществления этого переноса использует простетическую группу, производную от B12, аденозилкобаламин. Фермент представляет собой гомодимер, расположенный в митохондриальном матриксе. Фермент имеет длину 750 аминокислот, а область связывания металлического лиганда связывается с кобальтовой областью аденозилкобаламина. [ 8 ]
Фермент работает путем расщепления связи аденозилкобаламин C-Co(III), отдавая каждому атому углерода и кобальта (III) по электрону. Затем кобальт колеблется между двумя степенями окисления: Co(II) и Co(III). Таким образом, аденозилкобаламин действует как обратимый генератор свободных радикалов. Таким образом, кобальт отдает электрон обратно в основную цепь метилмалонил-КоА, чтобы перенести группу кофермента А. [ 8 ]
Метаболическая активность
[ редактировать ]Мутаза метилмалонил-КоА необходима для путей деградации многих молекул, включая аминокислоты и жирные кислоты с нечетной цепью . Мутаза метилмалонил-КоА связывает побочный продукт деградации пропионил-КоА этих макромолекул с циклом трикарбоновых кислот. [ 8 ]
Для метаболизма аминокислот мутаза метилмалонил-КоА участвует в путях деградации изолейцина , треонина , валина и метионина . Эти аминокислоты расщепляются до пропаноил-КоА, который затем далее расщепляется до (S)-метилмалонил-КоА. Этот субстрат должен дополнительно метаболизироваться очень похожим ферментом, метилмалонил-КоА-эпимеразой, который превращает (S) форму метилмалонил-КоА в (R) форму. Наконец, он трансформируется с помощью метилмалонил-КоА-мутазы. L-метионин также метаболизируется по более длинному суперпути (см. рисунок 2). После превращения в L-гомоцистеин он соединяется с L-серином с образованием L-цистатиона, который гидролизуется цистатион-гамма-лиазой с образованием 2-оксобутаноата. Этот субстрат трансформируется в пропионил-КоА и подвергается такому же метаболизму, который ранее был описан для пропионил-КоА. [ 9 ]
Суперпуть холестерина следует за разложением холестерина до различных субстратов, однако только пара этих биотрансформируемых молекул рассматривают пропионил-КоА как побочный продукт. Превращение 3,24-диоксохолест-4-ен-26-оил-КоА в 2-оксохол-4-ен-24-оил-КоА приводит к высвобождению молекулы пропионил-КоА. Кроме того, преобразование 3-оксо-23,24-биснорхол-4-ен-17-ол-22-оил-КоА в андрост-4-ен-3,17-дион высвобождает молекулу пропионил-КоА. Наконец, разложение (S)-4-гидрокси-2-оксогексаноата до пирувата и пропаналя, в свою очередь, высвобождает субстрат пропионил-КоА после превращения пропаналя. Все эти субстраты пропионил-КоА превращаются в сукцинил-КоА по метилмалонильному пути. В метаболизме аминокислот мутаза метилмалонил-КоА участвует в путях деградации изолейцина , треонина , валина и метионина . Эти аминокислоты расщепляются до пропаноил-КоА, который затем далее расщепляется до (S)-метилмалонил-КоА. Этот субстрат должен далее метаболизироваться очень похожим ферментом, метилмалонил-КоА-эпимеразой, который превращает (S) форму метилмалонил-КоА в (R) форму. Наконец, он трансформируется с помощью метилмалонил-КоА-мутазы. L-метионин также метаболизируется по более длинному суперпути (см. рисунок 2). После превращения в L-гомоцистеин он соединяется с L-серином с образованием L-цистатиона, который гидролизуется цистатион-гамма-лиазой с образованием 2-оксобутаноата. Этот субстрат трансформируется в пропаноил-КоА и подвергается такому же метаболизму, который ранее был описан для пропаноил-КоА. [ 9 ]
Жирные кислоты с нечетной цепью также метаболизируются по метилмалонильному пути. Разложение жирных кислот с нечетной цепью приводит к высвобождению ацетил-КоА и пропионил-КоА. Затем пропионил-КоА превращается в сукцинил-КоА, и как сукцинил-КоА, так и пропионил-КоА включаются в цикл трикарбоновых кислот для продолжения производства восстановителя. [ 10 ]
Метаболическая патология
[ редактировать ]
Конечным продуктом активности мутазы метилмалонил-КоА является сукцинил-КоА, который является субстратом цикла трикарбоновых кислот. Побочным эффектом избытка метилмалонил-КоА является прекращение работы ферментов, ответственных за другие преобразования на более ранних этапах метаболизма пропионил-КоА, что также приводит к пропановой ацидемии. Избыток метилмалонил-КоА приводит к окислительному стрессу, ингибируя путь метилирования и образование глутатиона, которое зависит от этого пути. Это нарушает биосинтез миелина, мочевины и глюкозы. [ 11 ] В частности, избыток метилмалонил-КоА вызывает окислительный стресс у митохондриальных ферментов, участвующих в цикле мочевины (таких как аммиак-зависимая карбамоилфосфатсинтаза или CPS1), и ингибирует механизм его действия. [ 12 ] Сочетание угнетенного синтеза мочевины и плохого белкового обмена, а также слабовосполняемого цикла трикарбоновых кислот способствуют появлению симптомов метилмалоновой ацидемии.
Диагностика
[ редактировать ]Чтобы обнаружить дисфункцию мутазы метилмалонил-КоА, можно провести несколько тестов. Для определения дефицита можно провести анализ на аммиак, анализ крови, КТ, МРТ, уровень электролитов, генетическое тестирование , анализ крови на метилмалоновую кислоту и анализы на аминокислоты плазмы крови.
Уход
[ редактировать ]Не существует лечения полного поражения гена mut0, хотя некоторые методы лечения могут помочь людям с небольшой генетической дисфункцией. Трансплантация печени и почек, а также диета с низким содержанием белка помогают регулировать последствия заболеваний. [ 13 ]
Прогноз
[ редактировать ]Младенческая смертность высока у пациентов с ранним началом заболевания; смертность может произойти менее чем за 2 месяца, в то время как дети с диагнозом синдрома позднего начала, по-видимому, имеют более высокие показатели выживаемости. [ 14 ] Пациенты с полным поражением mut0 имеют худший исход не только среди пациентов с дефицитом метилаонил-КоА-мутазы, но также среди всех людей с любой формой метилмалоновой ацидемии.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Дефицит метилмалонил-коэнзима А мутазы» . Информационный центр генетических и редких заболеваний . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США . Проверено 19 марта 2019 г.
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 251000
- ^ «Генебаза на МУТ» .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 251100
- ^ Брисмар Дж., Озанд П.Т. (сентябрь 1994 г.). «КТ и МРТ головного мозга при нарушениях обмена пропионата и метилмалоната» . AJNR Am J Нейрорадиол . 15 (8): 1459–73. ПМЦ 8334421 . ПМИД 7985563 .
- ^ Кеннеди Д.Г., Каннаван А., Моллой А., О'Харт Ф., Тейлор С.М., Кеннеди С., Бланчфлауэр У.Дж. (ноябрь 1990 г.). «Метилмалонил-КоА-мутаза (EC 5.4.99.2) и метионинсинтетаза (EC 2.1.1.13) в тканях овец с дефицитом кобальта и витамина B12» . Бр. Дж. Нутр . 64 (3): 721–32. дои : 10.1079/bjn19900074 . ПМИД 1979918 .
- ^ Аквавива С, Бенуа Ж.Ф., Каллебо И., Гуффон Н., Ожье де Баульни Х., Туати Г., Айдин А., Порке Д., Элион Дж. (август 2001 г.). «N219Y, новая частая мутация среди mut (степеней) форм метилмалоновой ацидемии у пациентов европеоидной расы» . Евро. Дж. Хум. Жене . 9 (8): 577–82. дои : 10.1038/sj.ejhg.5200675 . ПМИД 11528502 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ледли Ф.Д., Розенблатт Д.С. (1997). «Мутации при мут метилмалоновой ацидемии: клинические и ферментативные корреляции». Хм. Мутат . 9 (1): 1–6. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:1<1::AID-HUMU1>3.0.CO;2-E . ПМИД 8990001 . S2CID 41661834 .
- ^ Перейти обратно: а б Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Раздел 22.3: Некоторые жирные кислоты требуют дополнительных шагов для разложения». Биохимия (5-е изд.).
- ^ Янсен Р., Калоусек Ф., Фентон В.А., Розенберг Л.Е., Ледли Ф.Д. (февраль 1989 г.). «Клонирование полноразмерной метилмалонил-КоА-мутазы из библиотеки кДНК с использованием полимеразной цепной реакции». Геномика . 4 (2): 198–205. дои : 10.1016/0888-7543(89)90300-5 . ПМИД 2567699 .
- ^ Юдкофф М., Сигел Г.Дж., Агранов Б.В., Альберс Р.В. (1999). «Обмен органических кислот». Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (6-е изд.).
- ^ Худак М.Л., Джонс, доктор медицинских наук, Брусилов С.В. (ноябрь 1985 г.). «Дифференциация транзиторной гипераммониемии новорожденного и дефектов ферментов цикла мочевины по клинической картине». Ж. Педиатр . 107 (5): 712–9. дои : 10.1016/s0022-3476(85)80398-x . ПМИД 4056969 .
- ^ «Медицинская информатика» . [ мертвая ссылка ]
- ^ Каплан П., Фичичиоглу С., Мазур А.Т., Палмиери М.Дж., Берри Г.Т. (август 2006 г.). «Трансплантация печени не излечивает метилмалоновую ацидопатию, вызванную дефицитом мутазы метилмалонил-КоА». Мол. Жене. Метаб . 88 (4): 322–6. дои : 10.1016/j.ymgme.2006.04.003 . ПМИД 16750411 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Дефицит мутазы метилмалонил-КоА в NLM Genetics домашнем справочнике
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P22033 (мутаза Метилмалонил-КоА, митохондриальная) в PDBe-KB .