Глициновая энцефалопатия
| Глициновая энцефалопатия (некетотическая гиперглицинемия) | |
|---|---|
| Другие имена | Некетотическая гиперглицинемия или NKH |
 | |
| Глицин | |
| Специальность | Неврология , медицинская генетика , эндокринология  |
Глициновая энцефалопатия — редкое аутосомно-рецессивное заболевание метаболизма глицина . После фенилкетонурии глициновая энцефалопатия является вторым по распространенности нарушением обмена аминокислот . Заболевание вызвано дефектами системы расщепления глицина — , фермента ответственного за катаболизм глицина. Существует несколько форм заболевания, различающихся выраженностью симптомов и временем начала. Симптомы носят исключительно неврологический характер, и клинически это заболевание характеризуется аномально высоким уровнем аминокислоты глицина в жидкостях и тканях организма, особенно в спинномозговой жидкости .
Глициновую энцефалопатию иногда называют «некетотической гиперглицинемией» (NKH), имея в виду биохимические данные, наблюдаемые у пациентов с этим заболеванием, и чтобы отличить ее от расстройств, вызывающих «кетотическую гиперглицинемию» (наблюдающуюся при пропионовой ацидемии и некоторых других заболеваниях). наследственные нарушения обмена веществ). Во избежание путаницы часто используют термин «глициновая энцефалопатия», поскольку этот термин более точно описывает клинические симптомы заболевания.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Обычно оно проявляется как тяжелая энцефалопатия с миоклоническими судорогами, быстро прогрессирует и в конечном итоге приводит к остановке дыхания. Стандартная оценка врожденных нарушений обмена веществ и других причин такого проявления не выявляет каких-либо отклонений (отсутствие ацидоза, гипогликемии или гипераммониемии и поражение других органов). Выраженная и продолжительная икота у младенцев с энцефалопатией описана как типичное явление при некетотической гиперглицинемии. [ нужна ссылка ]
Генетика
[ редактировать ]
По оценкам, глициновая энцефалопатия встречается с частотой 1 на 60 000, что делает ее вторым наиболее распространенным заболеванием метаболизма аминокислот после фенилкетонурии . Это вызвано дефектом системы расщепления глицина (GCS), которая состоит из четырех белковых субъединиц. Каждая из этих четырех субъединиц кодируется отдельным геном . Дефекты трех из этих четырех генов связаны с глициновой энцефалопатией. [ 1 ] : 790
| Ген | Имя | Процент |
|---|---|---|
| GLDC | кодирует субъединицу «глициндегидрогеназы», также называемую «глициндекарбоксилазой». | Около 70-75% случаев глициновой энцефалопатии возникают в результате мутаций гена GLDC . |
| GCST или AMT | кодирующий субъединицу «аминометилтрансферазы» | Около 20% случаев вызваны мутациями гена АМТ . |
| ГКШ | кодирующая субъединицу «белок H системы расщепления глицина» | Мутации гена GCSH составляют менее 1% случаев. |
В ГКС имеется четвертая единица: дигидролипоамиддегидрогеназа или GCSL . Однако на сегодняшний день не обнаружено мутаций GCSL, связанных с глициновой энцефалопатией. [ нужна ссылка ]
У небольшого процента заболевших людей нет обнаруживаемых мутаций ни в одном из трех генов (перечисленных выше), которые обычно связаны с заболеванием. Однако они по-прежнему демонстрируют дефектную ферментативную активность по расщеплению глицина. Предполагается, что у этих пациентов могут быть мутации в генах, кодирующих один из кофакторов, связанных с комплексом ГКС. [ нужна ссылка ]
Дефекты в белках GCS могут препятствовать правильному функционированию комплекса или полностью препятствовать формированию комплекса GCS. Когда комплекс не может должным образом метаболизировать глицин, это приводит к тому, что избыток глицина достигает токсичного уровня в органах и тканях организма. Повреждения, вызванные повышенным уровнем глицина в головном мозге и спинномозговой жидкости, ответственны за характерные судороги, затрудненное дыхание, двигательные расстройства и умственную отсталость . [ нужна ссылка ]
Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Термин «аутосомный» означает, что ген, связанный с заболеванием, расположен на аутосоме . При аутосомно-рецессивном типе наследования необходимы две дефектные копии гена (по одной от каждого родителя), чтобы ребенок родился с заболеванием. Следовательно, каждый родитель человека с аутосомно-рецессивным заболеванием имеет по крайней мере одну дефектную копию гена. При аутосомно-рецессивном заболевании люди, имеющие только одну копию дефектного гена ( гетерозиготы ), считаются « носителями » заболевания. У носителей обычно не проявляются признаки или симптомы заболевания. [ 2 ]
Патофизиология
[ редактировать ]Глицин — простейшая аминокислота, не имеющая стереоизомеров . Он может действовать как нейромедиатор в головном мозге, действовать как ингибитор в спинном мозге и стволе головного мозга, оказывая при этом возбуждающее воздействие на кору головного мозга. Глицин метаболизируется до конечных конечных продуктов аммиака и углекислого газа через систему расщепления глицина (GCS), ферментный комплекс, состоящий из четырех белковых субъединиц. Дефекты этих субъединиц могут вызывать глициновую энцефалопатию, хотя некоторые причины заболевания до сих пор неизвестны. В норме ГКС проявляет наибольшую ферментативную активность в печени, мозге и плацентарной ткани. Одной из его основных функций является поддержание нормального уровня глицина в мозге. Дефекты ГКС вызывают повышение концентрации глицина в плазме крови и спинномозговой жидкости . [ 1 ] Точная патофизиология заболевания неизвестна, но считается вероятным, что за симптомы ответственно накопление глицина в мозге. [ 3 ]
При всех формах глициновой энцефалопатии наблюдаются повышенные уровни глицина в плазме, а также в спинномозговой жидкости (СМЖ). [ 1 ] : 793 Концентрации глицина в спинномозговой жидкости больных пациентов обычно более заметно повышены, чем в плазме, что приводит к соответствующему повышению отношения концентраций глицина в спинномозговой жидкости к концентрации глицина в плазме. Это соотношение также может быть несколько повышено у пациентов, получающих вальпроевую кислоту . [ 1 ] : 811
Глициновую энцефалопатию (некетотическую гиперглицинемию или NKH) не следует путать с другими метаболическими нарушениями, которые могут вызывать повышение уровня глицина. Например, некоторые наследственные «органические ацидурии» (также известные как « органические ацидемии ») могут вызывать повышенное содержание глицина в плазме и моче, хотя эти нарушения не вызваны дефектами в системе расщепления глицина и обычно не сопровождаются соответствующим повышением уровня глицина. в спинномозговой жидкости (СМЖ). [ 4 ] Глициновая энцефалопатия уникальна тем, что уровни глицина в спинномозговой жидкости непропорционально повышены (помимо повышения в крови и моче), тогда как уровни глицина в спинномозговой жидкости нормальны или близки к норме у пациентов с наследственной органической ацидурией. [ нужна ссылка ]
Метаболизм глицина
[ редактировать ]Глицин метаболизируется в клетках организма до конечных продуктов углекислого газа и аммиака . Система расщепления глицина , которая отвечает за метаболизм глицина в митохондриях , состоит из четырех белковых субъединиц: P-белка, H-белка, T-белка и L-белка. [ 1 ] : 793
Диагностика
[ редактировать ]Классификация
[ редактировать ]Существует несколько различных форм глициновой энцефалопатии, которые можно отличить по возрасту начала, а также по типам и тяжести симптомов. Все формы глициновой энцефалопатии проявляются только неврологическими симптомами, включая умственную отсталость ( показатель IQ ниже 20). часто встречается [ 5 ] ), гипотония , судороги апноэ и пороки развития головного мозга. [ 1 ] : 811
При классической или неонатальной форме глициновой энцефалопатии ребенок рождается после беременности, протекавшей без особенностей, но у него наблюдаются летаргия , гипотония апноэ , приступы и миоклонические подергивания , которые могут прогрессировать до апноэ, требующего искусственной вентиляции легких, и часто приводят к смерти. Пациенты с апноэ могут восстановить самостоятельное дыхание на второй-третьей неделе жизни. После выздоровления от первоначального эпизода у пациентов наблюдаются трудноизлечимые судороги и глубокая умственная отсталость, при этом сохраняется задержка развития. Некоторые матери ретроспективно отмечают, что во время беременности они заметили у плода эпизоды ритмичной «икоты», скорее всего, отражающие эпизоды судорог в утробе матери. [ 3 ] У больных инфантильной формой глициновой энцефалопатии в неонатальном периоде не наблюдается вялости и комы, но часто имеется гипотония в анамнезе. У них часто наблюдаются судороги, степень тяжести которых может различаться, а также реакция на лечение, и они, как правило, задерживаются в развитии. [ 6 ] Глициновая энцефалопатия также может проявляться в более легкой форме с эпизодическими судорогами, атаксией , двигательными расстройствами и параличом взора во время лихорадочного заболевания. У этих пациентов также наблюдается задержка развития в той или иной степени. При более поздней форме у пациентов обычно наблюдаются нормальные интеллектуальные функции, но наблюдаются спастическая диплегия и атрофия зрительного нерва . [ 6 ] Легкая форма заболевания соответствует значительному снижению, но не полному отсутствию активности ГКС. [ 7 ]
Транзиторная неонатальная гиперглицинемия была описана в очень небольшом числе случаев. Первоначально у этих пациентов наблюдаются те же симптомы и лабораторные результаты, которые наблюдаются при классической картине. Однако уровни глицина в плазме и спинномозговой жидкости обычно нормализуются в течение восьми недель, и в пяти из шести случаев за время наблюдения до тринадцати лет не было обнаружено никаких неврологических проблем. У одного пациента наблюдалась серьезная отсталость в возрасте девяти месяцев. Предполагаемая причина транзиторной неонатальной гиперглицинемии связана с низкой активностью системы расщепления глицина в незрелом мозге и печени новорожденного. [ 3 ]
Уход
[ редактировать ]лечение бензоатом натрия , который связывается с глицином и образует гиппурат , и декстрометорфаном , который слабо ингибирует рецепторы N-метил-D-аспартата Было показано, что , на которые действует глицин, улучшает результаты в отдельных случаях, когда заболевание присутствует в ослабленной форме. . [ 7 ]
Прогноз
[ редактировать ]Прогноз очень плохой. В двух исследованиях сообщалось о типичном возрасте смерти в младенчестве или раннем детстве, причем в первом сообщалось о среднем возрасте смерти 2,6 лет для мальчиков и менее 1 месяца для девочек. [ 8 ] [ 5 ]
Исследовать
[ редактировать ]Ответ на лечение варьируется, а долгосрочный и функциональный результат неизвестен. Чтобы обеспечить основу для улучшения понимания эпидемиологии, корреляции генотипа/фенотипа и исхода этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческой Международной рабочей группой по Расстройства, связанные с нейротрансмиттерами (iNTD). [ 9 ]
Поддерживать
[ редактировать ]NKH является редким заболеванием, но он сохраняет очень активное присутствие в обществе для обучения родителей недавно диагностированных детей и сбора средств на генетическую терапию. Лидерами в этой сфере являются Фонд Джека Ричарда Урбана и NKH Crusaders .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж Сарафоглу, Кириаки; Хоффманн, Георг Ф.; Рот, Карл С. (ред.). Детская эндокринология и врожденные нарушения обмена веществ . Нью-Йорк: McGraw Hill Medical. п. 811.
- ^ «Аутосомно-рецессивный тип: Медицинская энциклопедия MedlinePlus» .
- ^ Jump up to: а б с «Некетотическая гиперглицинемия» . МакГроу Хилл. Архивировано из оригинала 07 марта 2016 г. Проверено 22 сентября 2011 г.
- ^ «Органические ацидемии: обзор - GeneReviews - Книжная полка NCBI» . Архивировано из оригинала 27 мая 2010 г.
- ^ Jump up to: а б Хеннерманн, Юлия Б.; Бергер, Жанна-Мари; Грибен, Ульрика; Шарер, Гюнтер; Хоув, Йохан Л.К. Ван (15 октября 2011 г.). «Прогнозирование долгосрочного результата при глициновой энцефалопатии: клиническое исследование». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 35 (2): 253–261. дои : 10.1007/s10545-011-9398-1 . ISSN 0141-8955 . ПМИД 22002442 . S2CID 25206831 .
- ^ Jump up to: а б Адам, член парламента; Мирзаа, генеральный менеджер; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Бин LJH; Грипп, К.В.; Амемия, А.; Ван Хов Дж.Л.К.; Кафлин c, II; Суонсон, М.; Хеннерманн, Дж. Б. (1993). «Некетотическая гиперглицинемия» . Глициновая энцефалопатия . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США. ПМИД 20301531 . Проверено 22 сентября 2011 г.
- ^ Jump up to: а б Бьоракер, Кендра Дж.; Суонсон, Майкл А.; Кофлин, Кертис Р.; Христодулу, Джон; Тан, И С.; Фергесон, Марк; Дайак, Сара; Ахмад, Аиша; Фридрих, Мариса В.; Спектор, Элейн Б.; Кредон-Свинделл, Джералин; Ходж, М. Антуанетта; Гоган, Соммер; Бернс, Кейси; Ван Хов, Йохан Л.К. (2016). «Результаты развития нервной системы и эффективность лечения бензоатом и декстрометорфаном у братьев и сестер с ослабленной некетотической гиперглицинемией» . Журнал педиатрии . 170 : 234–239. дои : 10.1016/j.jpeds.2015.12.027 . ПМИД 26749113 .
- ^ Гувер-Фонг, JE; Шах, С.; Ван Хов, JLK; Эпплгарт, Д.; Тун, Дж.; Хамош, А. (23 ноября 2004 г.). «Естественный анамнез некетотической гиперглицинемии у 65 пациентов». Неврология . 63 (10): 1847–1853. дои : 10.1212/01.wnl.0000144270.83080.29 . ISSN 1526-632X . ПМИД 15557500 . S2CID 23783707 .
- ^ «Реестр пациентов» .