Дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы
| Дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы | |
|---|---|
| Другие имена | дефицит ГАМТ |
 | |
| Специальность | Медицинская генетика |
| Причины | Дефицит фермента гуанидиноацетатметилтрансферазы. |
| Метод диагностики | Генетическое тестирование, магнитно-резонансная спектроскопия, анализ крови и мочи. |
| Уход | Коррекция диеты и добавление креатина |
Дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы (дефицит GAMT) является аутосомно- рецессивным заболеванием. [ 1 ] церебральный дефицит креатина , который в первую очередь влияет на нервную систему и мышцы . Это первое описанное нарушение метаболизма креатина , возникающее в результате недостаточной активности гуанидиноацетатметилтрансферазы , фермента, участвующего в синтезе креатина. [ 2 ] Клинически у пораженных людей часто наблюдаются гипотония , судороги и задержка развития. Диагноз можно заподозрить на основании клинических данных и подтвердить с помощью специфических биохимических тестов, магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга или генетического тестирования . Биаллельные патогенные варианты GAMT являются основной причиной заболевания. После того, как диагностирован дефицит GAMT, его можно лечить путем корректировки диеты, включая прием добавок креатина . Лечение очень эффективно, если его начать в раннем возрасте. Если лечение начато поздно, оно не сможет обратить вспять уже произошедшее повреждение головного мозга.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Лица с дефицитом GAMT при рождении кажутся нормальными. Вскоре после рождения у младенцев могут начать проявляться признаки, поскольку последствия снижения уровня креатина в организме становятся более очевидными. Эти клинические данные относительно неспецифичны и не сразу указывают на нарушение метаболизма креатина. Общие клинические проявления, как и при других церебральных дефицитах креатина, включают задержку развития (как интеллектуального, так и двигательного), судороги и гипотонию. [ 3 ] [ 4 ] Также были описаны задержка речи, аутизм и членовредительство. [ 5 ]
Генетика
[ редактировать ]
Биаллельные патогенные варианты ГАМТ . связаны с дефицитом гуанидиноацетатметилтрансферазы Этот ген кодирует фермент гуанидиноацетатметилтрансферазу (GAMT), который участвует в двухэтапном синтезе соединения креатина из аминокислот глицина , аргинина и метионина . В частности, GAMT контролирует второй этап последовательности, на котором креатин производится из другого соединения, называемого гуанидиноацетатом . [ 6 ] Последствия дефицита ГАМТ наиболее выражены в органах и тканях, требующих большого количества энергии, таких как мозг и мышцы. [ нужна ссылка ]
Это заболевание наследуется аутосомно-рецессивным способом, что означает, что причинный ген расположен на аутосоме , и для наследования заболевания необходимы две дефектные копии гена – по одной от каждого родителя. Оба родителя являются носителями одного патогенного варианта, однако заболевание не влияет на них. У носителей остаточной активности примерно 50% достаточно, чтобы избежать клинических осложнений. [ 3 ] Незатронутые братья и сестры больного человека имеют вероятность 2/3 быть носителями. [ 3 ]
Диагностика
[ редактировать ]Дефицит GAMT можно заподозрить на основании клинических данных, хотя клинические данные не позволяют поставить конкретный диагноз. Лабораторные исследования плазмы и мочи покажут снижение уровня креатина и повышение уровня гуанидиноацетата . неспецифические повышения уровня метаболитов, нормированные по креатинину При анализах мочи, таких как анализ органических кислот, могут наблюдаться . В этих тестах выведение метаболитов с мочой не повышено, но кажется повышенным из-за необычно низких значений креатинина. [ 4 ] Специфическое диагностическое тестирование дефицита GAMT основано на измерении уровня гуанидиноацетата и креатина в моче и плазме. Повышенный уровень гуанидиноацетата и пониженный уровень креатина могут указывать на диагноз. [ 4 ] Подтверждающее тестирование может включать ферментные анализы для прямого измерения активности гуанидиноацетатметилтрансферазы или молекулярное тестирование GAMT . головного мозга Магнитно-резонансная спектроскопия покажет снижение уровня креатина у больных людей, однако этот результат наблюдается при всех трех церебральных дефицитах креатина , и его необходимо отслеживать для выявления конкретного дефекта. [ 4 ]
Лечение наиболее эффективно при дефиците GAMT при ранней диагностике, однако неспецифические клинические данные означают, что часто возникает задержка в диагностике. Из-за эффективности лечения и поздней диагностики дефицит ГАМТ рекомендован для скрининга новорожденных Консультативным комитетом США по наследственным заболеваниям у новорожденных и детей. При скрининге новорожденных измеряют количество гуанидиноацетата в высушенных пятнах крови с помощью тандемной масс-спектрометрии . Аномальные результаты скринингового теста новорожденных все еще необходимо подтверждать анализами плазмы или мочи. [ 7 ]
Дефицит GAMT был номинирован для включения в список заболеваний, рекомендованных для скрининга в США в 2016 году. Первоначально его не рекомендовалось для включения, поскольку проведенные в то время исследования не могли продемонстрировать, что случай можно надежно идентифицировать при скрининге новорожденных. параметр. [ 8 ] Юта начала проверять всех новорожденных на дефицит GAMT в 2015 году. Нью-Йорк начал проверять новорожденных в конце 2018 года. [ 9 ] В 2020 году в ходе скрининга новорожденных в штате Юта был выявлен GAMT-положительный ребенок. [ 10 ] тем самым предоставляя доказательства того, что случай заболевания может быть выявлен при обследовании новорожденных. Второй ребенок был идентифицирован в Нью-Йорке в 2021 году. [ 10 ] В 2022 году федеральный консультативный комитет проголосовал за включение GAMT в Рекомендуемую группу универсального скрининга, начиная с января 2023 года. [ 11 ] Калифорния начала проверку на GAMT в 2024 году. [ 12 ]
Уход
[ редактировать ]Лечение дефицита GAMT направлено на восстановление истощенного запаса креатина в мозге с помощью добавок креатина в фармакологических дозах и удаление токсичных промежуточных продуктов с помощью добавок орнитина. [ 8 ] Сообщается, что все пациенты получают пользу от этого лечения с улучшением мышечной гипотонии, дискинезии, социальных контактов, внимания и поведения. Судороги, по-видимому, уменьшаются в большей степени при ограничении аргинина в рационе и приеме добавок орнитина. Несмотря на лечение, ни один из пациентов не вернулся к полностью нормальному уровню развития, если до лечения имело место значительное повреждение. До включения дефицита GAMT в группы скрининга новорожденных младшие братья и сестры пострадавших людей могли проходить тестирование при рождении и лечиться на ранних стадиях. Такое раннее лечение может привести к результатам, очень близким к норме. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Шульце, Андреас (2003). «Синдромы дефицита креатина». Молекулярная и клеточная биохимия . 244 (1/2): 143–150. дои : 10.1023/А:1022443503883 . ISSN 0300-8177 . ПМИД 12701824 . S2CID 25056424 .
- ^ Штёклер, С; Исбрандт, Д; Ханефельд, Ф; Шмидт, Б; Фон Фигура, К. (1 мая 1996 г.). «Дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы: первая врожденная ошибка метаболизма креатина у человека» (бесплатный полный текст) . Американский журнал генетики человека . 58 (5): 914–22. ISSN 0002-9297 . ЧВК 1914613 . ПМИД 8651275 .
- ^ Jump up to: а б с «612736 СИНДРОМ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ДЕФИЦИТНОСТИ КРЕАТИНА 2; CCDS2» . Университет Джонса Хопкинса . Проверено 5 января 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с д Шульце, Андреас (2009). «Синдромы дефицита креатина». В Сарафоглу, Кириаки; Хоффманн, Георг Ф.; Рот, Карл С. (ред.). Детская эндокринология и врожденные ошибки обмена веществ (1-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 153–161. ISBN 978-0-07-143915-2 .
- ^ Брейссан, Оливье; Генри, Хьюз; Борода, Элиди; Улдри, Жозефина (2011). «Синдромы дефицита креатина и важность синтеза креатина в мозге» (PDF) . Аминокислоты . 40 (5): 1315–1324. дои : 10.1007/s00726-011-0852-z . ISSN 0939-4451 . ПМИД 21390529 . S2CID 13755292 .
- ^ Кларк, Джозеф Ф.; Сесил, Ким М. (2014). «Методы диагностики и рекомендации синдромов церебральной недостаточности креатина» . Педиатрические исследования . 77 (3): 398–405. дои : 10.1038/пр.2014.203 . ISSN 0031-3998 . ПМИД 25521922 . S2CID 6720075 .
- ^ Омброне Д., Джокалиер Э., Форни Г., Мальвагиа С., ла Марка Г. (2016). «Расширенный скрининг новорожденных с помощью масс-спектрометрии: новые тесты, перспективы на будущее» (PDF) . Масс-спектр ред . 35 (1): 71–84. Бибкод : 2016MSRv...35...71O . дои : 10.1002/mas.21463 . hdl : 2158/1010572 . ПМИД 25952022 . S2CID 21933819 . Архивировано из оригинала (PDF) 29 марта 2022 г. Проверено 2 сентября 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с Чен, Дафна (2 ноября 2016 г.). «Мама из Юты, врачи настаивают на включении редкого заболевания в национальную комиссию по скринингу новорожденных» . Дезерет Ньюс, Юта . Проверено 18 февраля 2019 г.
- ^ «Программа скрининга новорожденных» . Ассоциация дефицита креатина . Проверено 5 мая 2019 г.
- ^ Jump up to: а б Харт, Ким; Рорвассер, Андреас; Уоллис, Хайди; Голсан, Хизер; Шао, Цзянинь; Андерсон, Тейлор; Ван, Сяоли; Сабо-Френэ, Николя; Моррисси, Марк; Кей, Дениз М.; Войчик, Мэтью; Гэлвин-Партон, Патрисия А.; Лонго, Никола; Кагана, Мишель; Паскуали, Марсия (01 сентября 2021 г.). «Проспективная идентификация путем неонатального скрининга пациентов с дефицитом гуанидиноацетатметилтрансферазы» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 134 (1): 60–64. дои : 10.1016/j.ymgme.2021.07.012 . ISSN 1096-7192 .
- ^ Рим, Марджи А.; Лам, Венди К.К.; Гросс, Скотт Д.; Оджоду, Джелили; Джонс, Элизабет; Проссер, Лиза А.; Роуз, Анджела М.; Комо, Энн Мари; Танксли, Сьюзен; Пауэлл, Синтия М.; Кемпер, Алекс Р. (1 августа 2023 г.). «Доказательства и рекомендации по скринингу новорожденных на дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы» . Педиатрия . 152 (2): e2023062100. дои : 10.1542/пед.2023-062100 . ISSN 1098-4275 . ПМИД 37465909 .
- ^ «Обнаруживаемые нарушения программы NBS» . www.cdph.ca.gov . Проверено 20 августа 2024 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Национальная медицинская библиотека. MedlinePlus - Дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы
- Запись GeneReview/NIH/UW о синдромах церебрального дефицита креатина