Дефицит пролидазы

Дефицит пролидазы
Дефицит пролидазы
Другие имена	Гиперимидодипептидурия
	Структура функционального фермента пролидазы по данным PDB.
Специальность	Медицинская генетика

Дефицит пролидазы (ПД) — крайне редкое аутосомно- рецессивное заболевание, связанное с коллагена . метаболизмом ^{[ 1 ]} который влияет на соединительные ткани и, следовательно, на широкий спектр систем органов в более широком смысле, хотя его выражение крайне непоследовательно.

Коллаген представляет собой структурный белок, обнаруженный, в частности, в костях, коже и соединительных тканях, который в конце своего жизненного цикла расщепляется на иминодипептиды. Из этих дипептидов те, которые содержат С-концевой пролин или гидроксипролин, обычно далее расщепляются ферментом пролидазой , восстанавливая и, таким образом, перерабатывая составляющие аминокислоты.

Из-за генетического дефекта активность пролидазы у людей с БП либо подавлена, либо резко снижена. Таким образом, пострадавшие выводят избыточное количество иминодипептидов с мочой. ^{[ 2 ]} растрата этого драгоценного ресурса с изнурительными последствиями.

Симптомы и признаки

Дефицит пролидазы обычно становится очевидным в младенчестве, но первоначальные симптомы могут впервые проявиться в любое время от рождения до молодого взрослого возраста. Заболевание приводит к очень разнообразному набору симптомов, ^{[ 3 ]} тяжесть которого может значительно различаться у разных пациентов в зависимости от степени, в которой активность пролидазы затруднена индивидуальной основной мутацией в каждом случае. Возможно, хотя и редко, что у пораженных людей может протекать бессимптомно, и в этом случае расстройство может быть выявлено только посредством лабораторного обследования потенциального пациента и/или его расширенной семьи. ^{[ нужна ссылка ]}

Одной из характерных особенностей БП является выведение большого количества пептидов с мочой. ^{[ нужна ссылка ]}

Кроме того, у большинства заболевших наблюдаются стойкие поражения кожи (начиная с легкой сыпи) или язвы, преимущественно на голенях и стопах, образование которых обычно начинается в детстве. ^{[ 3 ]} Клинически они, среди других дерматологических проблем, представляют собой наиболее характерные и наиболее частые симптомы. ^{[ 4 ]} Они могут никогда не исчезнуть, что потенциально может привести к тяжелым инфекциям, которые в худшем случае могут привести к необходимости ампутации.

Пациенты с болезнью Паркинсона демонстрируют слабую иммунную систему и заметно повышенную уязвимость к инфекциям в целом, и особенно к инфекциям респираторной системы, что приводит к тому, что у некоторых пациентов с болезнью Паркинсона возникают рецидивирующие заболевания легких. У них также может быть увеличена селезенка (спленомегалия), а в некоторых случаях могут быть увеличены и селезенка, и печень (гепатоспленомегалия). ^{[ 3 ]} Фоточувствительность и гиперкератоз связаны с БП. аномальные черты лица, состоящие из выраженных глаз, расположенных далеко друг от друга ( гипертелоризм ), высокого лба, сжатой переносицы или седловидного носа, маленькой нижней челюсти и подбородка ( микрогнатия В большинстве случаев наблюдаются также ). . ^{[ 3 ]}

Лица, страдающие БП, также могут страдать от умственной отсталости (около 75% зарегистрированных случаев) от легкой до тяжелой степени – поэтому умственное развитие в детстве может прогрессировать медленнее.

Причины

Дефицит пролидазы является результатом мутаций PEPD гена , расположенного на хромосоме 19 и кодирующего пролидазу фермент , также известный как пептидаза-D. ^{[ 3 ]} По крайней мере, 19 различных мутаций в гене PEPD были выявлены у людей, страдающих этим расстройством. ^{[ 5 ]}

Пролидаза участвует в деградации некоторых иминодипептидов (содержащих С-концевой пролин или гидроксипролин ), образующихся во время распада коллагена , перерабатывая составляющие аминокислоты (пролин и гидроксипролин) и делая их доступными для повторного использования клеткой – не в последнюю очередь в синтез нового коллагена. Эта рециркуляция пролидазой, показанная на изображении выше, необходима для поддержания систем на основе пролина в клетке, таких как богатый коллагеном внеклеточный матрикс (ECM), который служит для физической поддержки структуры внутренних органов и соединительных тканей. Неадекватная рециркуляция из-за дисфункции фермента пролидазы, вызванная соответствующей мутацией в соответствующем гене, приводит к ухудшению этой опорной структуры и, следовательно, соединительной ткани кожи, капилляров и лимфатической ткани, как в случае с БП. ^{[ нужна ссылка ]}

В частности, было высказано предположение, что накопление неразложившихся дипептидов может вызвать запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ), после чего содержимое клетки будет вытеснено в соседние ткани, что может привести к воспалению и вызвать дерматологические проблемы, наблюдаемые при БП. . Аналогичным образом, дисфункциональный метаболизм коллагена, вероятно, будет мешать физиологическим процессам ремоделирования внеклеточного матрикса (которые требуют динамического разрушения и восстановления коллагена), что также может вызвать проблемы с кожей. ^{[ нужна ссылка ]}

Умственные нарушения, наблюдаемые у пациентов с БП, вполне могут быть вызваны осложнениями, связанными с нейропептидами, белками, которые имеют большое количество пролина и участвуют в коммуникации в мозге.

Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что обе копии гена, содержащиеся в каждой клетке (обе аллели ), мутируют. Каждый из родителей человека, страдающего аутосомно-рецессивным заболеванием, обладает одной копией мутантного гена, но у них обычно не проявляются признаки и симптомы заболевания, поскольку другая копия функциональна и может компенсировать любые вредные эффекты. ^{[ 3 ]}

Диагностика

Диагноз БП основывается, прежде всего, на наличии и расположении язв на коже, а также на выявлении определенных белковых маркеров в моче. Для подтверждения диагноза необходим анализ крови для измерения активности пролидазы. ^{[ нужна ссылка ]}

Уход

В настоящее время радикального лечения дефицита пролидазы не существует, хотя в некоторой степени возможно паллиативное лечение.

Последний в основном направлен на лечение поражений кожи с помощью стандартных методов и остановку деградации коллагена (или повышение активности пролидазы, где это возможно), чтобы поддерживать низкие уровни внутриклеточных дипептидов и дать клеткам время для повторного синтеза или поглощения того пролина, который они не могут переработать. чтобы иметь возможность восстановить то, что коллаген разрушается . Пациентов можно лечить перорально аскорбатом (также известным как витамин С , кофактор пролилгидроксилазы , фермента, который гидроксилирует пролин, повышая стабильность коллагена), марганца (кофактор пролидазы), подавления коллагеназы (фермента, разлагающего коллаген) и местного применения. мазей, содержащих L-глицин и L-пролин. Реакция на лечение у разных людей неодинакова. ^{[ 6 ]}

Рассматривается терапевтический подход, основанный на замене ферментов (введении функциональной пролидазы). ^{[ 7 ]}

Из-за ослабления иммунного ответа в случаях БП чрезвычайно важно держать под контролем любые инфекции, часто с помощью тяжелых антибиотиков.

Ссылки

^ Териот, CM (2009). «Биотехнологическое применение рекомбинантных микробных пролидаз». Adv Appl Microbiol . 68 : 99–132. дои : 10.1016/S0065-2164(09)01203-9 . ПМИД 19426854 .
^ Содубре, Жан-Мари. «Дефицит пролидазы» (PDF) . Орфа Сеть. Архивировано из оригинала (PDF) 8 февраля 2012 г. Проверено 30 ноября 2012 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Дефицит пролидазы» . Домашний справочник по генетике . Проверено 30 ноября 2012 г.
^ Эндрюс, Джеймс. «Дефицит пролидазы» . Доктор медицинских наук Консультация . Проверено 30 ноября 2012 г.
^ «ПЭПД» . Домашний справочник по генетике . Проверено 30 ноября 2012 г.
^ «Дефицит пролидазы» (PDF) . Поднимитесь Национальный информационный центр метаболических заболеваний . Проверено 30 ноября 2012 г.
^ Вильо С, Анновацци Л, Конти Б, Джента И, Перуджини П, Заноне С, Касадо Б, Четта Г, Ядарола П (февраль 2006 г.). «Роль новых методов в исследовании дефицита пролидазы: от диагностики до разработки возможного терапевтического подхода». Журнал хроматографии Б. 832 (1): 1–8. дои : 10.1016/j.jchromb.2005.12.049 . ПМИД 16434239 .

Внешние ссылки

Дефицит пролидазы. Архивировано 4 марта 2016 г. в Wayback Machine в OrphaNet.

[linked-1] Териот, CM (2009). «Биотехнологическое применение рекомбинантных микробных пролидаз». Adv Appl Microbiol . 68 : 99–132. дои : 10.1016/S0065-2164(09)01203-9 . ПМИД 19426854 .

[Jaeken-2] Содубре, Жан-Мари. «Дефицит пролидазы» (PDF) . Орфа Сеть. Архивировано из оригинала (PDF) 8 февраля 2012 г. Проверено 30 ноября 2012 г.

[genetics-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Дефицит пролидазы» . Домашний справочник по генетике . Проверено 30 ноября 2012 г.

[Consult-4] Эндрюс, Джеймс. «Дефицит пролидазы» . Доктор медицинских наук Консультация . Проверено 30 ноября 2012 г.

[PEPD-5] «ПЭПД» . Домашний справочник по генетике . Проверено 30 ноября 2012 г.

[pdf-6] «Дефицит пролидазы» (PDF) . Поднимитесь Национальный информационный центр метаболических заболеваний . Проверено 30 ноября 2012 г.

[7] Вильо С, Анновацци Л, Конти Б, Джента И, Перуджини П, Заноне С, Касадо Б, Четта Г, Ядарола П (февраль 2006 г.). «Роль новых методов в исследовании дефицита пролидазы: от диагностики до разработки возможного терапевтического подхода». Журнал хроматографии Б. 832 (1): 1–8. дои : 10.1016/j.jchromb.2005.12.049 . ПМИД 16434239 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

Классификация	Д МКБ - 10 : E72.8 Опустить : 170100 МеШ : D056732 База данных болезней : 29838
Внешние ресурсы	Сирота : 742