Иминоглицинурия
| Иминоглицинурия | |
|---|---|
| Другие имена | Семейная иминоглицинурия [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] |
 | |
| Имин — функциональная группа, обнаруженная в иминокислотах. | |
| Специальность | Эндокринология  |
Иминоглицинурия является аутосомно- рецессивным заболеванием. [ 4 ] нарушение почечного канальцевого транспорта, влияющее на аминокислоты глицина , гидроксипролина а также иминокислот пролина и реабсорбцию . [ 4 ] [ 5 ] Это приводит к избыточному с мочой выделению всех трех кислот ( -урия означает «в моче»). [ 6 ]
Иминоглицинурия — редкое и сложное заболевание, связанное с рядом генетических мутаций , которые вызывают дефекты как в почечной, так и в кишечной транспортной системе глицина и иминокислот. [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
Иминокислоты обычно содержат иминную функциональную группу вместо аминогруппы , присутствующей в аминокислотах. Пролин считают и обычно называют аминокислотой, [ 10 ] [ 11 ] но в отличие от других имеет вторичный амин. Эта особенность, уникальная для пролина, идентифицирует пролин также как иминокислоту. [ 12 ] [ 13 ] Гидроксипролин — еще одна иминокислота, полученная в результате естественного гидроксилирования пролина. [ 12 ]
Презентация
[ редактировать ]Основной характеристикой иминоглицинурии является наличие глицина и иминокислот в моче. В противном случае это считается относительно доброкачественным заболеванием. [ 6 ] [ 14 ] хотя при иминоглицинурии могут присутствовать симптомы, связанные с нарушениями метаболизма пролина и глицина, вызванными мальабсорбцией. [ 4 ] [ 15 ] К ним относятся энцефалопатия , умственная отсталость , [ 2 ] глухота , [ 3 ] слепота , [ 16 ] камни в почках , [ 17 ] гипертония [ 18 ] и круговая атрофия . [ 19 ]
Круговая атрофия — наследственное дегенеративное заболевание сетчатки и сосудистой оболочки глаза . [ 20 ] иногда сопровождает метаболическое состояние гиперорнитинемией . [ 19 ] [ 21 ] Наличие круговой атрофии с иминоглицинурией обусловлено дефицитом пролина в хориоретинальных тканях , а процессы, стоящие за гиперорнитинемией, нарушают метаболический путь от орнитина к пролину, что изменяет катаболизм орнитина, а также приводит к снижению уровня пролина. Таким образом, атрофия извилистого тела может наблюдаться при любом заболевании, в основе которого лежит дефицит пролина. [ 19 ] [ 22 ]
Гиперглицинурия — еще одно заболевание, влияющее на реабсорбцию глицина и иминокислот, похожее на иминоглицинурию и считающееся гетерозиготной формой. [ 3 ] [ 4 ] Когда заболевание сопровождается определенным типом камней в почках (нефролитиаз), его иногда называют «иминоглицинурией II типа». [ 15 ] [ 23 ] [ 24 ]
Генетика
[ редактировать ]
Считается, что иминоглицинурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [ 4 ] Это означает, что дефектный ген, ответственный за заболевание, расположен на аутосоме , и для наследования требуется две копии дефектного гена — по одной от каждого родителя. Оба родителя человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несут по одной копии дефектного гена, но обычно не испытывают никаких признаков или симптомов заболевания. [ нужна ссылка ]
Ненаследственная причина избыточной экскреции пролина и глицина с мочой, аналогичная таковой при иминоглицинурии, довольно часто встречается у новорожденных детей младше шести месяцев. Иногда ее называют неонатальной иминоглицинурией. Она возникает из-за недоразвития высокоаффинных транспортных механизмов внутри почечного контура, в частности PAT2, SIT1 и SLC6A18. Состояние исправляется с возрастом. [ 4 ] [ 25 ] Однако в тех случаях, когда это сохраняется и после детского возраста, можно заподозрить наследственную гиперглицинурию или иминоглицинурию. [ 4 ]
Патофизиология
[ редактировать ]Глицин, пролин и гидроксипролин имеют общие в почечных канальцах . механизмы реабсорбции [ 7 ] функция, специфичная для проксимальных канальцев . [ 4 ] [ 5 ] Как реабсорбция, так и абсорбция глицина и иминокислот происходит соответственно в проксимальном канальцев или щеточной кайме эпителии кишечника . Более селективный транспорт пролина и других иминокислот осуществляется на молекулярном уровне с помощью механизма клеточного транспорта млекопитающих, известного как система IMINO. [ 5 ] [ 26 ] [ 27 ]
Хотя ни одна генетическая мутация не была установлена как причина иминоглицинурии; Известно, что с этим расстройством связано несколько мутаций, влияющих на механизмы транспорта, общие для глицина, пролина и гидроксипролина, а также те, которые избирательно транспортируют глицин или иминокислоты, включая систему IMINO. [ 4 ] В сочетании эти факторы приведут к вариабельному фенотипу иминоглицинурии в зависимости от того, какие мутации присутствуют. [ 4 ] Однако, несмотря на ту роль, которую при иминоглицинурии может играть кишечная мальабсорбция глицина и иминокислот, первичный дефект нарушает их почечный транспорт и реабсорбцию. [ 4 ] [ 14 ] Это очевидно, поскольку наследственная иминоглицинурия может клинически присутствовать без поражения кишечника. [ 16 ]
У млекопитающих, включая человека , транспорт аминокислот и иминокислот из просвета (внутренней части) кишечника или проксимальных канальцев почек в клетки происходит на мембране щеточной каймы эпителия (влажная, плотно упакованная клеточная выстилка многих тканей и органы тела). Здесь котранспортеры , такие как натрий или хлорид (часть системы котранспортеров Na-K-Cl ), соединяются с аминокислотами или иминокислотами на молекулярном уровне и транспортируют их через специфические интегральные мембранные белки, образующие ионные каналы , которые расположены внутри клеточная мембрана . [ 27 ] [ 28 ] Из клеток абсорбированные или реабсорбированные аминокислоты и иминокислоты в конечном итоге попадают в кровь. Абсорбция относится к общему процессу, происходящему в кишечнике вместо нормального пищеварительного расщепления белков, тогда как реабсорбция относится к процессу, происходящему в проксимальных канальцах почек для восстановления аминокислот и иминокислот, которые были отфильтрованы из крови через клубочки . [ нужна ссылка ]
Эти виды транспорта требуют энергии, поскольку транспортируемые продукты обычно движутся против более высокого градиента концентрации . Этот процесс, называемый активным транспортом , получает энергию от АТФ и других связанных с АТФ котранспортных систем, которые производят энергию, таких как натриево-калиевый насос . [ нужна ссылка ]
Механизм
[ редактировать ]Первичным дефектом, связанным с иминоглицинурией, является гомозиготная (рецессивная) мутация гена SLC36A2 (PAT2). [ 4 ] PAT2, один из нескольких мембранных транспортных белков в семействе транспортеров аминокислот, являющихся переносчиками растворенных веществ , представляет собой высокоаффинный почечный переносчик глицина, пролина и гидроксипролина, который, как обнаружено, имеет дефекты в обоих аллелях при наличии иминоглицинурии у человека. Это контрастирует с тем фактом, что, когда дефектен только один аллель PAT2, вместо иминоглицинурии будет присутствовать гиперглицинурия. Эти данные характеризуют иминоглицинурию как гомозиготную форму гиперглицинурии, при этом первая имеет более высокую степень экскреции глицина и иминокислот с мочой, что коррелирует с мутациями в обоих аллелях. [ 4 ] [ 7 ]
Другая мутация, предположительно передающая фенотип иминоглицинурии, может быть обнаружена в гене SLC36A1 (PAT1). [ 29 ] [ 30 ] Идентифицированный как кишечный переносчик глицина и иминокислот с низким сродством, PAT1 работает в сотрудничестве с почечным натрий-водородным обменником NHE3 ( SLC9A3 ). [ 30 ] Поскольку абсорбция и реабсорбция глицина, пролина и гидроксипролина происходит также через PAT1, считается, что он играет еще одну роль в выражении фенотипа мальабсорбционной иминоглицинурии. Однако недавние сообщения предполагают более меньшую роль PAT1 в некоторых случаях заболевания. [ 4 ] [ 5 ] [ 30 ] [ 31 ]
Хотя PAT2 строго указан как основной мутаген, ответственный за иминоглицинурию, обнаружено, что изменчивость фенотипа обусловлена тремя модифицирующими генетическими мутациями. Главной из них считается система ИМИНО. [ 4 ]
Система IMINO, определенная как натрий-зависимый переносчик пролина, не ингибируемый аланином , предположительно образованная геном SLC6A20 (SIT1), является важнейшим транспортным механизмом млекопитающих, ответственным как за почечную реабсорбцию, так и за кишечную абсорбцию пролина и других иминокислот, таких как как гидроксипролин и пипеколат . [ 26 ] [ 27 ] Последовательность мРНК SIT1 экспрессируется в значительной части желудочно-кишечного тракта , включая желудок , двенадцатиперстную кишку , тощую кишку , подвздошную , слепую и ободочную кишку . Он также обнаружен в почках , зрительной хориоидее и частях центральной нервной системы, таких как мозг и микроглии . клетки [ 26 ]
Сниженная пенетрантность — это явление, при котором полностью унаследованный генетический признак, такой как заболевание или расстройство, не может проявлять ожидаемый фенотип. Об этом сообщалось в некоторых случаях иминоглицинурии. [ 4 ] Здесь считается, что система IMINO играет роль в снижении пенетрантности иминоглицинурии путем компенсации мальабсорбции иминокислот, связанной конкретно с мутациями PAT2. [ 4 ] И наоборот, считается, что мутации SIT1 приводят к полной экспрессии иминоглицинурии в некоторых случаях, когда в противном случае гетерозиготных мутаций PAT2 было бы достаточно только для того, чтобы вызвать гиперглицинурию. [ 4 ]
Считается, что две другие транспортные системы играют последующую роль в иминоглицинурии, когда в них присутствуют мутации. Транспортер нейтральных аминокислот SLC6A19 (влияющий на глицин , пролин и другие нейтральные аминокислоты, такие как цистеин и триптофан ), связанный с болезнью Хартнупа , играет роль в иминоглицинурии в качестве модификатора мутаций PAT2, а также на него напрямую влияет действие SIT1. [ 4 ] [ 32 ] Глицин-специфичный транспортер, SLC6A18 , также влияет на фенотип иминоглицинурии, либо усугубляя, либо компенсируя нарушения транспорта глицина. [ 4 ]
Подводя итог, можно сказать, что иминоглицинурия в первую очередь выражается гомозиготными мутациями почечного транспортера PAT2, тогда как общий фенотип иминоглицинурии может модифицироваться нормальной или дефектной активностью SIT1 (IMINO), SLC6A19 и SLC6A18 . [ 4 ]
Диагностика
[ редактировать ]![[икона]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1c/Wiki_letter_w_cropped.svg/20px-Wiki_letter_w_cropped.svg.png){kind=small} | Этот раздел пуст. Вы можете помочь, добавив к нему . ( июль 2017 г. ) |
Лечение
[ редактировать ] | Этот раздел пуст. Вы можете помочь, добавив к нему . ( июль 2017 г. ) |
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Охура Т. (1998). «Семейная иминоглицинурия». Шокогун Ширизу . (19, часть 2) : 569–571 Рёикибецу
- ^ Jump up to: а б Статтер М., Бен-Цви А., Шина А., Шейн Р., Рассел А. (август 1976 г.). «Семейная иминоглицинурия с нормальной кишечной абсорбцией глицина и иминокислот в сочетании с глубокой умственной отсталостью, возможный «церебральный фенотип» ». Helvetica Paediatrica Acta . 31 (2): 173–182. ISSN 0018-022X . ПМИД 955941 .
- ^ Jump up to: а б с Розенберг Л.Е., Дюрант Дж.Л., Эльзас Л.Дж. (июнь 1968 г.). «Семейная иминоглицинурия. Врожденная ошибка почечного канальцевого транспорта». Медицинский журнал Новой Англии . 278 (26): 1407–13. дои : 10.1056/NEJM196806272782601 . ПМИД 5652624 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v Брёр С., Бэйли К.Г., Ковальчук С., Нг К., Вансламбрук Дж.М., Роджерс Х., Оре-Бле К., Кавано Дж.А., Броер А., Раско Дж.Е. (ноябрь 2008 г.). «Иминоглицинурия и гиперглицинурия представляют собой отдельные фенотипы человека, возникающие в результате сложных мутаций в переносчиках пролина и глицина» (бесплатный полный текст) . Журнал клинических исследований . 118 (12): 3881–92. дои : 10.1172/JCI36625 . ПМК 2579706 . ПМИД 19033659 .
- ^ Jump up to: а б с д Мияучи С., Эббот Э.Л., Чжуан Л., Субраманиан Р., Ганапати В., Туэйтс Д.Т. (ноябрь 2005 г.). «Выделение и функция переносчика аминокислот PAT1 (slc36a1) от кролика и распознавание транспорта через PAT1 и систему IMINO в мембранных везикулах почечной щеточной каймы». Молекулярная мембранная биология . 22 (6): 549–559. дои : 10.1080/09687860500421779 . ПМИД 16373326 . S2CID 40085087 .
- ^ Jump up to: а б Джошкун Т., Озалп И., Токатли А. (апрель 1993 г.). «Иминоглицинурия: доброкачественный тип наследственной аминоацидурии». Турецкий журнал педиатрии . 35 (2): 121–125. ISSN 0041-4301 . ПМИД 7504361 .
- ^ Jump up to: а б с Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): иминоглицинурия - 242600
- ^ Камарго С.М., Бокенхауэр Д., Клета Р. (апрель 2008 г.). «Аминоацидурии: Клинические и молекулярные аспекты» . Почки Интернешнл . 73 (8): 918–925. дои : 10.1038/sj.ki.5002790 . ISSN 0085-2538 . ПМИД 18200002 .
- ^ Лэсли Л., Скривер CR (январь 1979 г.). «Онтогенез реабсорбции аминокислот в почках человека. Данные гомозиготного младенца с семейной почечной иминоглицинурией для множественных систем пролина и глицина» . Педиатрические исследования . 13 (1): 65–70. дои : 10.1203/00006450-197901000-00014 . ISSN 0031-3998 . ПМИД 432003 .
- ^ Вайнбергер Б., Ханна Н., Ласкин Дж.Д., Хек Д.Е., Гарднер Ч.Р., Гереке Д.Р., Ласкин Д.Л. (февраль 2005 г.). «Механизмы, опосредующие биологическую активность синтетических полипептидов пролина, глицина и гидроксипролина в нейтрофилах человека» (бесплатный полный текст) . Медиаторы воспаления . 2005 (1): 31–38. дои : 10.1155/MI.2005.31 . ПМЦ 1513057 . ПМИД 15770064 .
- ^ Пролин Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH).
- ^ Jump up to: а б против Сенгбуша, Питера (2004 г.). «Биосинтез: аминокислоты» . Основной метаболизм клетки . Ботаника онлайн – Гиперучебник в Интернете.
- ^ «Пролин П (Про)» . Биохимия § Химия аминокислот . Биологический проект, факультет биохимии и молекулярной биофизики, Университет Аризоны. 2003.
- ^ Jump up to: а б Прокопис П.Г., Тернер Б. (сентябрь 1971 г.). «Иминоацидурия: доброкачественный дефект почечных канальцев». Журнал педиатрии . 79 (3): 419–422. дои : 10.1016/S0022-3476(71)80150-6 . ISSN 0022-3476 . ПМИД 5567964 .
- ^ Jump up to: а б Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 138500
- ^ Jump up to: а б Танкреди Ф., Гуацци Дж., Ауриккио С. (март 1970 г.). «Почечная иминоглицинурия без кишечной мальабсорбции глицина и иминокислот». Журнал педиатрии . 76 (3): 386–392. дои : 10.1016/S0022-3476(70)80477-2 . ISSN 0022-3476 . ПМИД 5308714 .
- ^ Грин М.Л., Литман П.С., Розенберг Л.Е., Сигмиллер Дж.Э. (февраль 1973 г.). «Семейная гиперглицинурия. Новый дефект почечного канальцевого транспорта глицина и иминокислот». Американский медицинский журнал . 54 (2): 265–271. дои : 10.1016/0002-9343(73)90232-5 . ISSN 0002-9343 . ПМИД 4685850 .
- ^ Касер Х., Коттье П., Антенер I (сентябрь 1962 г.). «Глюкоглицинурия, новый семейный синдром». Журнал педиатрии . 61 (3): 386–394. дои : 10.1016/S0022-3476(62)80369-2 . ISSN 0022-3476 . ПМИД 14454131 .
- ^ Jump up to: а б с Сайто Т., Хаясака С., Ябата К., Омура К., Мизуно К., Тада К. (ноябрь 1981 г.). «Атипичная круговая атрофия сосудистой оболочки и сетчатки и иминоглицинурия» . Журнал экспериментальной медицины Тохоку . 135 (3): 331–332. дои : 10.1620/gem.135.331 . ISSN 0040-8727 . ПМИД 7314117 .
- ^ Велебер Р.Г., Кеннауэй Н.Г., Бьюист Н.Р. (август 1981 г.). «Вращающаяся атрофия сосудистой оболочки и сетчатки. Подходы к терапии». Международная офтальмология . 4 (1–2): 23–32. дои : 10.1007/BF00139577 . ISSN 0165-5701 . ПМИД 7028650 . S2CID 26071922 .
- ^ Ринальди Э., Стопполони Г.П., Савастано С., Руссо С., Коттичелли Л. (март 1979 г.). «Вращающаяся атрофия сосудистой оболочки, связанная с гиперорнитинемией: сообщение о первом случае в Италии». Журнал детской офтальмологии и косоглазия . 16 (2): 133–5. дои : 10.3928/0191-3913-19790301-12 . ISSN 0191-3913 . ПМИД 458520 .
- ^ Сайто Т., Омура К., Хаясака С., Накадзима Х., Мизуно К., Тада К. (декабрь 1981 г.). «Гиперорнитинемия с круговой атрофией сосудистой оболочки и сетчатки: нарушение образования пролина de novo» . Журнал экспериментальной медицины Тохоку . 135 (4): 395–402. дои : 10.1620/tjem.135.395 . ISSN 0040-8727 . ПМИД 7336429 .
- ^ Де Врис А., Кохва С., Лазебник Дж., Франк М., Джалдетти М. (сентябрь 1957 г.). «Глицинурия, наследственное заболевание, связанное с нефролитиазом». Американский медицинский журнал . 23 (3): 408–415. дои : 10.1016/0002-9343(57)90320-0 . ISSN 0002-9343 . ПМИД 13458205 .
- ^ Оберитер В., Пуретич З., Фабечич-Сабади В. (апрель 1978 г.). «Гиперглицинурия при нефролитиазе». Европейский журнал педиатрии . 127 (4): 279–285. дои : 10.1007/BF00493544 . ISSN 0340-6199 . ПМИД 668712 . S2CID 32224980 .
- ^ Скривер Ч.Р., Артюс М.Ф., Бержерон М. (август 1982 г.). «Неонатальная иминоглицинурия: доказательства того, что пролинурия возникает в результате селективного дефицита транспортной активности в проксимальном отделе нефрона» . Педиатрические исследования . 16 (8): 684–7. дои : 10.1203/00006450-198208000-00022 . ISSN 0031-3998 . ПМИД 7110792 .
- ^ Jump up to: а б с Таканага Х., Маккензи Б., Сузуки Ю., Хедигер М.А. (март 2005 г.). «Идентификация транспортера пролина SIT1 млекопитающих (SLC6A20) с характеристиками классической имино-системы» . Журнал биологической химии . 280 (10): 8974–84. дои : 10.1074/jbc.M413027200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 15632147 .
- ^ Jump up to: а б с Ковальчук С., Брёр А., Мюнцингер М., Титцель Н., Клингель К., Брёр С. (март 2005 г.). «Молекулярное клонирование мышиной системы IMINO: Na+- и Cl-зависимый переносчик пролина» . Биохимический журнал . 386 (Часть 3): 417–422. дои : 10.1042/BJ20050100 . ПМЦ 1134859 . ПМИД 15689184 .
- ^ Кастанья М., Шаякул С., Тротти Д., Сакки В.Ф., Харви В.Р., Хедигер М.А. (январь 1997 г.). «Молекулярные характеристики переносчиков аминокислот млекопитающих и насекомых: значение для гомеостаза аминокислот». Журнал экспериментальной биологии . 200 (Часть 2): 269–286. дои : 10.1242/jeb.200.2.269 . ISSN 0022-0949 . ПМИД 9050235 .
- ^ Андерсон СМ, Граната Д.С., Болл М., Фольц М., Уэйк К.А., Кеннеди DJ, Мунк Л.К., Мияучи С., Тейлор П.М., Кэмпбелл ФК, Мунк Б.Г., Дэниел Х., Ганапати В., Туэйтес Д.Т. (ноябрь 2004 г.). «Переносчик H+/аминокислот 1 (PAT1) является переносчиком иминокислот: кишечным переносчиком питательных веществ/лекарств у человека и крысы». Гастроэнтерология . 127 (5): 1410–22. дои : 10.1053/j.gastro.2004.08.017 . ISSN 0016-5085 . ПМИД 15521011 .
- ^ Jump up to: а б с Туэйтс Д.Т., Андерсон К.М. (февраль 2007 г.). «Расшифровка механизмов транспорта имино (и аминокислот) в кишечнике: выкуп SLC36A1» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1768 (2): 179–197. дои : 10.1016/j.bbamem.2006.10.001 . ISSN 0006-3002 . ПМИД 17123464 .
- ^ Броер А., Кавано Дж.А., Раско Дж.Э., Броер С. (январь 2006 г.). «Молекулярная основа нейтральных аминоацидурий». Архив Pflügers: Европейский журнал физиологии . 451 (4): 511–7. дои : 10.1007/s00424-005-1481-8 . ISSN 0031-6768 . ПМИД 16052352 . S2CID 43517786 .
- ^ Ристич З., Камарго С.М., Ромео Э., Бодой С., Бертран Дж., Паласин М., Макридес В., Фуррер Э.М., Веррей Ф. (апрель 2006 г.). «Транспорт нейтральных аминокислот, опосредованный ортологом транспортера иминокислот SIT1/SLC6A20, в клетках почек опоссума». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 290 (4): F880–7. дои : 10.1152/ajprenal.00319.2005 . ПМИД 16234310 .