Дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы
| Дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы | |
|---|---|
| Другие имена | Гиперфенилаланинемия вследствие дефицита 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы [ 1 ] |
 | |
| Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. | |
Дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы — аутосомно-рецессивное заболевание, которое вызывает злокачественную гиперфенилаланинемию вследствие дефицита тетрагидробиоптерина . [ 2 ] Это рецессивное заболевание, сопровождающееся гиперфенилаланинемией . Обычно сообщаемыми симптомами являются начальная гипотония туловища , последующая аппендикулярная гипертония , брадикинезия , зубчатого колеса ригидность , генерализованная дистония и выраженные суточные колебания. Другие зарегистрированные клинические особенности включают затруднение глотания, глазные кризы , сонливость , раздражительность , гипертермию и судороги . о хорее , атетозе , гиперсаливации , сыпи с экземой Сообщалось также и внезапной смерти. Состояние пациентов с легкими фенотипами может ухудшиться, если им назначают антагонисты фолиевой кислоты , такие как метотрексат , которые могут нарушить путь спасения, посредством которого дигидробиоптерин превращается в тетрагидробиоптерин посредством дигидрофолатредуктазы . Варианты лечения включают замену предшественниками нейромедиаторов ( леводопа , 5-гидрокситриптофан ), ингибиторами моноаминоксидазы и тетрагидробиоптерином . [ 3 ] Ответ на лечение варьируется, а долгосрочный и функциональный результат неизвестен. Чтобы обеспечить основу для улучшения понимания эпидемиологии, корреляции генотип-фенотип и исходов этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческой Международной рабочей группой был создан реестр пациентов. о расстройствах, связанных с нейротрансмиттерами (iNTD). [ 4 ]
Презентация
[ редактировать ]Упомянутые двигательные расстройства вызваны неспособностью производить L-Dopa . Дофамин — нейромедиатор, который также участвует в движении. Отсутствие достаточного количества этой молекулы вызывает двигательные нарушения у больного человека. [ 5 ]
Механизм
[ редактировать ]Чтобы понять, как отсутствие этого фермента влияет на организм, мы должны посмотреть на путь синтеза BH 4 . ПТПС является промежуточным продуктом в этом цикле и необходим для превращения 7,8-дигидронеоптеринтрифосфата в 6-пирувоилтетрагидриобиоптерин. 6-Пирувоилтетрагидробиоптерин превращается в BH 4 (тетрагидробиоптерин), но, поскольку он останавливается на 6-пирувоилтетрагидробиоптерине, BH 4 не образуется. [ 6 ] Отсутствие BH 4 влияет на метаболизм фенилаланина . Это причина того, что дефицит ФКУ и ПТПС имеет некоторые схожие симптомы. Однако, поскольку BH 4 необходим не только для метаболизма фенилаланина , существуют и другие симптомы. [ 7 ]
Структура и функции 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы
[ редактировать ]ПТПС представляет собой гексамер идентичных субъединиц. Мономер PTPS сворачивается в последовательный четырехцепочечный антипараллельный 𝛃-лист. Три мономера PTPS образуют 12-нитевой антипараллельный 𝛃-цилиндр за счет тесной связи между N- и C-концами двух соседних субъединиц. Активный ферментный комплекс образован двумя тримерами, расположенными лицом к лицу. Активный сайт находится между границей раздела тример-тример и имеет 3 мономера: A, A', B. [ 8 ] Есть три остатка гистидина, которые образуют сайт связывания металла в кармане связывания субстрата: His 23, 48 и 50. Остатки Cys42, Glu133 и His89 находятся в непосредственной близости от кармана связывания, но не связывают его. Считается, что они служат донорами и акцепторами протонов во время катализа. Связанным кофактором может быть либо Mg2+, либо Ni2+ (база данных белков). Как упоминалось ранее, он участвует в биосинтезе BH4 и катализирует превращение 7,8-дигидронеоптеринтрифосфата в 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазу. Кинетические значения для этого фермента составляют KM = 8,1 мкМ и Vmax = 120 нмоль/мин/мг. [ 9 ] Структура ПТПС уникальна и отличается от других примеров антипараллельных 𝛃-стволов. Он описывается как образованный «тройным симметричным расположением субъединиц». [ 8 ] Подобное образование 𝛃-бочонка было обнаружено в CKS2 , [ 10 ] Разница между PTPS и CKS2 заключается в том, что образование последнего индуцируется металлами и является обратимым. Тример PTPS похож на порин. [ 8 ] Предполагается, что он служит туннелем для трифосфата дигидронеоптерина .
Диагностика
[ редактировать ]Дефицит PTPS обычно можно выявить с помощью того же скринингового теста, что и для ФКУ, поскольку оба заболевания приводят к повышению уровня фенилаланина . Этот тест известен как тест Гатри и проводится младенцам через несколько дней после рождения. Другим методом диагностики является измерение уровня птеридина в моче, а также определение нейротрансмиттеров 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) и гомованилиновой кислоты (HVA). [ 11 ]
Уход
[ редактировать ]![[икона]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1c/Wiki_letter_w_cropped.svg/20px-Wiki_letter_w_cropped.svg.png){kind=small} | Этот раздел пуст. Вы можете помочь, добавив к нему . ( май 2023 г. ) |
Эпидемиология
[ редактировать ]Тайваньские китайцы чаще страдают дефицитом PTPS, поскольку его распространенность среди тайваньских китайцев составляет около 1/132 000, по сравнению с белыми людьми - примерно 1/1 000 000. Дефицит PTPS чаще всего встречается в азиатских странах, и это имеет смысл, поскольку заболеваемость этим заболеванием у тайваньских китайцев значительно выше, чем у любой другой группы населения. [ 12 ]
История
[ редактировать ]Дефицит PTPS не обязательно является самостоятельным заболеванием. Он имеет общую историю с ФКУ и гиперфенилаланинемией (ГФА). Асбьёрн Фёллинг , врач, изучающий метаболические заболевания, определил избыток фенилпирувата как причину странного затхлого запаха мочи двух норвежских детей. [ 13 ] Дальнейшие исследования Пенроуза в 1935 году привели к созданию термина « фенилкетонурия ». Основы диетических ограничений были заложены Джорджем Джервисом и Хостом Бикелем, и это до сих пор остается одним из лучших способов лечения ФКУ. Однако сама практика исключения фенилаланина из рациона не работала в отношении других форм HPA. Это было связано с дефицитом тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора ПАУ. [ 14 ] Наиболее распространенная форма дефицита BH4 связана с PTPS . Позже был обнаружен ПТПС и выяснилось, что ФКУ вызывает ГПА, но не все ГПА являются ФКУ. [ 15 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Орфанет: дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы» . www.orpha.net . Проверено 16 июня 2019 г.
- ^ Тони Б; Блау Н (1997). «Мутации в генах GTP-циклогидролазы I и 6-пирувоил-тетрагидроптерин-синтазы». Хм. Мутат . 10 (1): 11–20. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:1<11::AID-HUMU2>3.0.CO;2-P . ПМИД 9222755 . S2CID 9085242 .
- ^ Жемчужина ПЛ; Тейлор Дж.Л.; Тжчинский С; Соколь А (май 2007 г.). «Педиатрические нейромедиаторные расстройства». J Детский Нейрол . 22 (5): 606–616. дои : 10.1177/0883073807302619 . ПМИД 17690069 . S2CID 10689202 .
- ^ "Дом" .
- ^ Огава, Ацуши; Канадзава, Масаки; Такаянаги, Масаки; Китани, Ютака; Синтаку, Харуо; Коно, Ёичи (2008). «Случай дефицита 6-пирувоил-тетрагидроптеринсинтазы демонстрирует более значительную корреляцию дозы L-допы с уровнем пролактина в сыворотке, чем с уровнем гомованилиновой кислоты в спинномозговой жидкости» . Мозг и развитие . 30 (1). Эльзевир Б.В.: 82–85. дои : 10.1016/j.braindev.2007.05.011 . ISSN 0387-7604 .
- ^ Эскаланте-Акоста, Бруно Альфонсо; Рамос-Бризуэла, Луз Мария; Варгас-Роблес, Хильда; Рубио-Гуэрра, Альберто Франциско (29 сентября 2010 г.). «Является ли тетрагидробиоптерин терапевтическим вариантом для пациентов с диабетом и гипертонической болезнью?» . Интегрированный контроль артериального давления . 3 : 125–32. дои : 10.2147/ibpc.s7479 . ПМК 3172060 . ПМИД 21949628 .
- ^ Режье, Дебра С; Грин, Кэрол Л. (5 января 2017 г.). «Дефицит фенилаланингидроксилазы» . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301677 . Проверено 27 ноября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с Нар, Х.; Хубер, Р.; Хейцманн, CW; Тони, Б.; Бюргиссер, Д. (март 1994 г.). «Трехмерная структура 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, фермента, участвующего в биосинтезе тетрагидробиоптерина» . Журнал ЭМБО . 13 (6): 1255–1262. дои : 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06377.x . ISSN 0261-4189 . ПМЦ 394939 . ПМИД 8137809 .
- ^ Шерер-Опплигер, Таня; Леймбахер, Вальтер; Блау, Ненад; Тони, Бит (29 октября 1999 г.). «Серин 19 человеческой 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы фосфорилируется цГМФ протеинкиназой II» . Журнал биологической химии . 274 (44): 31341–31348. дои : 10.1074/jbc.274.44.31341 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 10531334 .
- ^ Пардж, HE; Арваи, А.С.; Тайнер, Дж. А. (7 февраля 1995 г.). «Атомная структура Ckshs2 человека: роль ЕГО гексамерной сборки в контроле клеточного цикла». Наука . 262 (5132): 387–95. дои : 10.2210/pdb1cks/pdb . ПМИД 8211159 .
- ^ «Дефицит 6-пирувоил-тетрагидроптеринсинтазы | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 9 декабря 2018 г.
- ^ Лю, Цзе-Цзы; Чан, Сы-Хуэй; Ву, Шеу-Джен; Сяо, Кван-Джен (ноябрь 2001 г.). «Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина у китайцев». Клиника Химика Акта . 313 (1–2): 157–169. дои : 10.1016/s0009-8981(01)00669-6 . ISSN 0009-8981 . ПМИД 11694255 .
- ^ Фоллинг И.А. 1934. О выделении фенилпировиноградной кислоты с мочой как об аномалии обмена веществ в связи с инбициллезом. Хоппе Сейлерс Z Physiol Chem 227:169.
- ^ Блау Н., Тони Б., Коттон Р.Г.Х., Хайланд К. 2001. Нарушения тетрагидробиоптерина и родственных ему биогенных аминов. В: Скривер Ч.Р., Боде А.Л., Слай В.С., Валле Д., Чайлдс Б., Фогельштейн Б., редакторы. Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний. Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. стр. 1725–1776.
- ^ Блау, Ненад (февраль 2016 г.). «Генетика фенилкетонурии: тогда и сейчас» . Человеческая мутация . 37 (6): 508–515. дои : 10.1002/humu.22980 . ПМИД 26919687 .