Тирозинемия I типа
| Тирозинемия I типа | |
|---|---|
| Другие имена | Наследственная тирозинемия I типа, HT1 |
 | |
| Мутация фермента фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) на пути катаболизма тирозина. | |
| Специальность | Гепатология, нефрология, неврология |
| Симптомы | Задержка в развитии, увеличение печени, лихорадка, рвота, диарея. |
| Обычное начало | Переменная, обычно в течение первых 2 лет жизни. |
| Продолжительность | Пожизненный |
| Причины | Генетический (аутосомно-рецессивный) |
| Метод диагностики | Анализ капель сухой крови, анализ мочи, генетическое тестирование. |
| Уход | Диетические ограничения, Нитизинон, трансплантация печени |
| Медикамент | Нитизинон |
| Прогноз | Выживаемость 93% за шесть лет при лечении |
| Частота | 1 из 1850 (регион Сагеней-Лак-Сен-Жан, Квебек) |
Тирозинемия I типа — генетическое заболевание , которое нарушает метаболизм аминокислоты тирозина , что приводит к поражению преимущественно печени, а также почек и периферических нервов . [ 1 ] Неспособность клеток перерабатывать тирозин может привести к хроническому повреждению печени, заканчивающемуся печеночной недостаточностью , а также к заболеваниям почек и рахиту . Такие симптомы, как плохой рост и увеличение печени, связаны с клинической картиной заболевания. [ 2 ] Если заболевание не обнаружено при обследовании новорожденных и лечение не начато до появления симптомов, клиническое проявление заболевания обычно возникает в течение первых двух лет жизни. Тяжесть заболевания коррелирует со временем появления симптомов, более раннее течение заболевания является более тяжелым. [ 1 ] Если диагноз диагностирован посредством скрининга новорожденных до появления клинических проявлений, а также при правильном лечении с помощью диеты и лекарств, возможен нормальный рост и развитие.
Тирозинемия I типа — аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое мутациями в обеих копиях гена , кодирующего фермент фумарилацетоацетатгидролазу (FAH) . FAH представляет собой метаболический фермент, который катализирует превращение фумарилацетоацетата в фумарат и ацетоацетат . Экспрессируется преимущественно в печени и почках. Потеря активности ФАУ приводит к накоплению определенных метаболических промежуточных продуктов в катаболическом пути тирозина . [ 2 ] Эти соединения токсичны для клеток и приводят к дифференциальной экспрессии генов и апоптозу в высоких концентрациях. [ 2 ] HT1 диагностируется, когда повышенный уровень сукцинилацетона обнаруживается в образцах крови и мочи (SA), одного из метаболитов этого пути . [ 1 ]
Хотя лечения тирозинемии I типа не существует, лечение этого заболевания возможно с помощью диетических ограничений и лекарств . Диета с низким содержанием тирозина и фенилаланина используется на неопределенный срок при подозрении или подтверждении диагноза. Дополнительно назначают препарат нитизинон (торговая марка Орфадин ) и продолжают его принимать в течение неопределенного времени для борьбы с поражением печени и почек, способствуя нормальной функции этих органов. [ 1 ] До разработки нитизинона единственными формами лечения НТ1 были диетические ограничения и трансплантация печени. [ 2 ]
Тирозинемия I типа особенно распространена в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке , где распространенность составляет 1 на 1850 рождений. Это наиболее распространено среди людей франко-канадского происхождения , и такая частота причинения связана с эффектом основателя . [ 3 ] Есть еще пять известных типов тирозинемии, каждый из которых нарушает метаболизм тирозина в организме человека. Они различаются симптомами и генетической причиной. [ 2 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Тирозинемия 1-го типа обычно проявляется в младенчестве задержкой развития и гепатомегалией . Первичными эффектами являются прогрессирующая дисфункция печени и почек. Заболевание печени вызывает цирроз печени, конъюгированную гипербилирубинемию, повышение АФП, гипогликемию и нарушения коагуляции. Это может привести к желтухе , асциту и кровотечению. Существует также повышенный риск гепатоцеллюлярной карциномы . [ нужна ссылка ] Нарушение функции почек проявляется синдромом Фанкони : почечный канальцевый ацидоз, гипофосфатемия и аминоацидурия. Возможны также кардиомиопатия, неврологические и дерматологические проявления. Моча имеет запах капусты или прогорклого масла. [ 4 ]
Симптомы тирозинемии 1-го типа по срокам подразделяются на три категории: острые, подострые и хронические. [ нужна ссылка ]
Острая классификация обычно проявляется клинически в период от рождения до 6-месячного возраста. Обычной картиной в остром случае является печеночная недостаточность , характеризующаяся отсутствием образования факторов свертывания крови синтетическая . На этой стадии больные склонны к инфекциям, сопровождающимся лихорадкой , рвотой , повышенной склонностью к кровотечениям , диареей и кровавым калом как проявления сепсиса . Другие симптомы включают увеличение печени , желтуху и избыток жидкости в брюшной полости . [ 1 ] [ 2 ]
Подострые случаи наблюдаются в период от 6 месяцев до первого года жизни, при этом тяжесть заболевания печени в некоторой степени снижается. Опять же, помимо увеличения печени и селезенки, нарушается синтетическая функция печени в отношении факторов свертывания крови . У младенца также может наблюдаться отставание в развитии , поскольку его рост ограничен болезнью. Это нарушение роста может проявиться в виде рахита , то есть размягчения костей. [ 1 ] [ 2 ]
Окончательная классификация, хронический HT1, выявляется при проявлениях, возникающих после одного года жизни. Течение заболевания до этого момента может привести к различным недугам, поражающим печень. Цирроз , печеночная недостаточность или рак печени могут возникнуть в результате хронического заболевания печени. Дополнительные симптомы, часто встречающиеся в этой классификации, включают кардиомиопатию , заболевание почек и острые неврологические кризы . [ 1 ] [ 2 ]
Печень
[ редактировать ]Печень является органом, наиболее поражаемым тирозинемией I типа из-за высокого уровня экспрессии гена фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) в клетках печени. Выработка факторов свертывания крови печенью нарушается, вызывая симптомы, подобные гемофилии . Острая печеночная недостаточность встречается часто, особенно в раннем возрасте. Кроме того, синтез альбумина в печени может быть нарушен, что приводит к гипоальбуминемии . По мере прогрессирования заболевания цирроз печени часто развивается . Это может привести к ожирению печени и развитию опухолей в областях, пораженных этим рубцеванием ткани печени. Эти шрамы известны как узелки. [ 2 ] Вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у нелеченых пациентов составляет 37%. [ 5 ]
Почечные и неврологические проявления
[ редактировать ]У многих пациентов наблюдаются нарушения функции почек и неврологические симптомы. Помимо клеток печени, экспрессия клеток почек включает экспрессию гена FAH. Почечная недостаточность является потенциальным результатом нарушения функции почек, но наиболее частым симптомом, связанным с почечной дисфункцией, является гипофосфатемический рахит . [ 2 ] Неврологические проявления характеризуются острыми неврологическими кризами вследствие избыточного накопления порфирина . Эти кризисы характеризуются порфирией . Обычно они следуют за инфекцией. У пациентов могут наблюдаться различные симптомы, включая парестезии , боли в животе , судороги, вызванные болью , что может привести к членовредительству в ответ на эту боль. Эпизоды могут длиться 1–7 дней и могут привести к нейропатии . [ 1 ] [ 2 ]
Генетика
[ редактировать ]
Тирозинемия I типа — аутосомно-рецессивное наследственное заболевание. Мутантные аллели гена . наследуются от обоих родителей Генетическая мутация происходит в гене фермента фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), расположенном на хромосоме 15 . Наиболее распространенной мутацией является IVS12+5(G->A), которая представляет собой мутацию в консенсусной последовательности сайта сплайсинга интрона экзон 12, поэтому затрагивает . 12. Второй аллель - это мутация IVS6-1(GT) Эта мутация приводит к нефункциональному ферменту. [ 2 ]
Тирозинемия 1 типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [ 6 ]
Патофизиология
[ редактировать ]Фумарилацетоацетатгидролаза катализирует заключительную стадию распада тирозина — фумарилацетоацетат до фумарата, ацетоацетата и сукцината. Фумарилацетоацетат накапливается в гепатоцитах и проксимальных клетках почечных трубок и вызывает окислительное повреждение и повреждение ДНК, приводящее к гибели клеток и дисфункциональной экспрессии генов, что изменяет метаболические процессы, такие как синтез белка и глюконеогенез . Увеличение содержания фумарилацетоацетата ингибирует предыдущие этапы деградации тирозина, что приводит к накоплению тирозина в организме. Тирозин не токсичен напрямую для печени и почек, но вызывает дерматологические проблемы и проблемы развития нервной системы. [ нужна ссылка ]
Путь метаболизма тирозина
[ редактировать ]
Фумарилацетоацетатгидролаза (ФАГ) является конечным ферментом метаболического пути тирозина. [ 1 ] Мутация фермента FAH приводит к нефункционализации FAH во всех клетках, экспрессирующих этот ген, и, таким образом, метаболизм тирозина нарушается. FAH катализирует превращение фумарилацетоацетата в фумарат и ацетоацетат . Потеря ФАУ приводит к накоплению вышестоящих соединений на катаболическом пути. К ним относятся малеилацетоацетат (МАА) и фумарилацетоацетат (ФАА) . МАА и FAA превращаются в сукцинилацетоацетат (SAA) , который затем катаболизируется до сукцинилацетона (SA) . [ 2 ]
Накопление MAA, FAA и SA в клетках ингибирует распад тиоловых производных , что приводит к посттрансляционным модификациям антиоксиданта глутатиона . Это подавляет антиоксидантную активность глутатиона, что приводит к повреждению компонентов клеток активными формами кислорода (АФК) . Со временем совокупный эффект накопления токсичных промежуточных продуктов метаболизма и повышенного уровня АФК в клетках печени и почек приводит к апоптозу в этих тканях, что в конечном итоге приводит к недостаточности органов. [ 2 ] Накопление СК в клетках печени и почек приводит к ее выбросу в кровоток, что приводит к вторичным эффектам. SA ингибирует фермент дегидратазу 5-АЛК , который превращает аминолевулиновую кислоту (5-АЛК) в порфобилиноген , предшественник порфирина . Следовательно, в кровотоке образуются отложения порфирина, вызывающие нейропатическую боль , приводящую к острым неврологическим кризам, которые испытывают некоторые пациенты. Кроме того. СА может ингибировать функцию почечных канальцев , синтез гема и иммунную систему . [ 2 ]
Накопление самого непереработанного тирозина в кровотоке вследствие недостаточного катаболизма также может привести к нарушению гормональной передачи сигналов и нейротрансмиссии . Тирозин является молекулой-предшественником, необходимой для синтеза нескольких нейротрансмиттеров и гормонов, в основном дофамина , норадреналина и триоксина . Чрезмерный синтез этих молекул из-за повышенного уровня тирозина может ухудшить физический рост, двигательную функцию и речевое развитие. [ 7 ] [ 8 ]
Диагностика
[ редактировать ]
Помимо выявления физических клинических симптомов, описанных выше, окончательным критерием диагностической оценки тирозинемии I типа является повышенный уровень сукцинилацетона (СА) в крови и моче . Повышенные уровни СА не связаны с каким-либо другим известным заболеванием, поэтому риск ошибочного диагноза минимален. [ 5 ] Количественное определение уровня тирозина также используется в качестве диагностического метода, но оно менее надежно из-за высокого уровня ложноположительных и ложноотрицательных результатов. [ 9 ] Новорожденных обычно не проверяют на HT1 из-за редкости заболевания и отсутствия явных симптомов на момент рождения. [ 1 ] Однако быстрая оценка проявления физических симптомов, таких как лихорадка , рвота , повышенная склонность к кровотечениям , диарея с кровавым калом и желтуха , имеет решающее значение для улучшения долгосрочного прогноза. [ 1 ] [ 2 ]
Управление
[ редактировать ]Первичным лечением тирозинемии 1 типа является нитизинон и ограничение тирозина в рационе. [ 6 ] Нитизинон ингибирует превращение 4-ОН-фенилпирувата в гомогентизиновую кислоту под действием 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы , второй этап деградации тирозина. Ингибирование этого фермента предотвращает накопление фумарилацетоацетата. [ 10 ] Ранее трансплантация печени была основным вариантом лечения и до сих пор используется у пациентов, у которых нитизинон неэффективен. [ нужна ссылка ]
Клиническое лечение HT1 основано на приеме лекарств и строгом регулировании диеты . Нитизинон и ограничения в питании, которые уменьшают количество тирозина и фенилалина, всасываемых из желудочно-кишечного тракта белка во время переваривания , используются в сочетании в качестве терапевтических мер, контролирующих болезненное состояние, если они продолжаются неопределенно долго. В противном случае контроль над заболеванием отсутствует, что приводит к продолжающемуся повреждению печени и почек, что способствует недостаточности органов и смерти . В этом случае может потребоваться трансплантация печени. [ 2 ] Уровни СА контролируются на протяжении всего лечения, чтобы оценить эффективность лечения. [ 9 ]
Диета
[ редактировать ]Назначаемая диета для лечения HT1 содержит мало белка . Пациенты получали аминокислотные добавки, в которых отсутствует тирозин и фенилаланин, чаще всего путем употребления специально разработанной формулы, чтобы получить достаточное количество белка. Рекомендуется, чтобы уровень тирозина оставался ниже 500 мкмоль/л. [ 5 ] Фенилалнин является предшественником тирозина. Идеология поддержания низкого уровня тирозина двоякая. Во-первых, он предотвращает накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма в результате дисфункционального пути метаболизма тирозина. До введения нитизинона это было основной мерой лечения. Во-вторых, механизм действия нитизинона заключается в предотвращении метаболизма тирозина, поэтому важно предотвратить накопление тирозина. Потребление диетического белка при приеме нитизинона также может привести к побочным эффектам, влияющим на глазную систему, которые легко устранить, исключив белок из рациона. [ 9 ]
Медикамент
[ редактировать ]
Нитизинон назначают в конечном итоге для уменьшения накопления токсичных промежуточных продуктов метаболизма, таких как сукцинилацетат, которые токсичны для клеток. Он изменяет функцию 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, действуя как конкурентный ингибитор . 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа преобразует 4-гидроксифенилпируват в гомогентизат в качестве второй ферментативной реакции катаболического пути тирозина. Это предотвращает дальнейший катаболизм тирозина. [ 5 ] Рекомендуется начинать лечение нитизиноном сразу после подтвержденного или подозреваемого случая НТ1. [ 1 ] Его применяют перорально в виде капсул или суспензии с шагом дозы 2 мг, 5 мг, 10 мг или 20 мг или 4 мг/мл соответственно. [ 5 ] Начальная доза составляет 1 мг/кг один раз в сутки или 2 мг/кг один раз в сутки в течение 48 часов, если у пациента наблюдается острая печеночная недостаточность. Реактивность пациента на нитизинон оценивают путем измерения активности свертывания крови и уровня СК в крови и моче. У пациентов должен наблюдаться положительный ответ в течение 24–48 часов после первой дозы. Установление долгосрочной дозировки будет варьироваться от пациента к пациенту. Рекомендуется поддерживать уровень нитизинона в кровотоке на уровне 30–50 мкМ. [ 1 ]
Прогноз
[ редактировать ]До разработки нитизинона единственными формами лечения НТ1 были диетические ограничения и трансплантация печени. [ 2 ] Исследование эффективности лечения нитизиноном и диетических ограничений показало, что 93% людей выжили через два, четыре и шесть лет, что указывает на положительный прогноз стабилизации болезненного состояния HT1. [ 5 ]
Эпидемиология
[ редактировать ]Тирозинемия I типа поражает мужчин и женщин в равном количестве. По оценкам, его распространенность составляет 1 на 100 000–120 000 рождений во всем мире. HT1 особенно распространен в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке и составляет один случай на 1850 рождений. Считается, что повышенная частота этого расстройства у лиц франко-канадского происхождения в Квебеке обусловлена снижением генетической гетерогенности в исходной популяции основателей региона Сагеней-Лак-Сен-Жан. [ 11 ] Первоначальное поселение Сагеней-Лак-Сен-Жан (SLSJ) произошло между 1838 и 1911 годами. Из общего числа 28 656 поселенцев 75 процентов были выходцами из соседнего региона Шарлевуа . Заселение самого региона Шарлевуа началось в 1675 году, когда 599 основателей преимущественно французского происхождения переехали в этот регион из района Квебека. [ нужна ссылка ]
Во всем мире тирозинемия I типа поражает примерно 1 человека из 100 000. Этот тип тирозинемии гораздо чаще встречается в Квебеке, Канада. Общая заболеваемость в Квебеке составляет около 1 на 16 000 человек. В регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке тирозинемией 1-го типа страдает 1 человек из 1846. [ 12 ] По оценкам, частота носителей составляет от 1 из 20 до 1 из 31. [ 13 ]
История
[ редактировать ]Нитизинон был впервые использован для клинического лечения тирозинемии I типа в 1991 году. Нитизинон был одобрен Европейским медицинским агентством (EMA) при исключительных обстоятельствах в 2005 году. Первоначально нитизинон был разработан компанией Zeneca Agrochemicals как средство от сорняков. Эпидемиологически отмечено подавление роста растений и сорняков под растением бутылочной щетки (Callistemon citrinus). Стало ясно, что ни тень, ни опад этих растений не являются причиной подавления роста растений и сорняков. Напротив, было показано, что вещество, которое было идентифицировано как лептоспермон, в почве под растением бутылочной щетки, оказывает отбеливающее действие на прорастающие растения. Аллелохимический лептоспермон был выделен из растения щетки для бутылочек и химически охарактеризован. Лептоспермон принадлежит к семейству трикетонов и ингибирует развитие хлоропластов из-за отсутствия пластохинона, вторичного по отношению к ингибированию печеночной 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD); таким образом, он послужил основой для синтеза нитизинона. [ 9 ]
В 1932 году Грейс Медес впервые описала «новое нарушение метаболизма тирозина». Она придумала состояние «тирозиноз» после наблюдения 4-гидроксифенилпирувата в моче 49-летнего мужчины с миастенией гравис. Она предположила, что метаболическим дефектом у этого пациента был дефицит 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, но ее случай остается загадочным, и с тех пор ему был присвоен отдельный номер OMIM. Первый типичный пациент с гепаторенальной тирозинемией был описан в 1956 году Маргарет Д. Бабер в больнице общего профиля Эджвер в Миддлсексе, Англия. Начиная со следующего года Киёси Сакаи и его коллеги из Медицинской школы Университета Дзикей в Токио опубликовали три отчета, описывающих клинические, биохимические и патологические данные двухлетнего мальчика с гепаторенальной тирозинемией, у которого, как тогда считалось, была диагностирована гепаторенальная тирозинемия. «атипичный» случай тирозиноза. Между 1963 и 1965 годами шведский педиатр Рольф Зеттерстрем и его коллеги из Каролинского института в Швеции опубликовали первое подробное клиническое описание гепаторенальной тирозинемии и ее вариантов. Вскоре после этого канадская группа также описала клинические и лабораторные данные гепаторенальной тирозинемии. И скандинавские, и канадские группы предположили, что японские пациенты, описанные ранее Сакаи и его коллегами, имели одно и то же заболевание, то есть гепаторенальную тирозинемию. В 1965 году возникли сомнения в том, что основной биохимической причиной гепаторенальной тирозинемии является дефектная форма фермента 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. В 1977 году Бенгт Линдблад и его коллеги из Гетеборгского университета в Швеции продемонстрировали, что действительный дефект, вызывающий гепаторенальную тирозинемию, связан с ферментом фумарилацетоацетатгидролазой. Впоследствии это было подтверждено с помощью прямых ферментных анализов. [ 14 ]
Направления исследований
[ редактировать ]В марте 2014 года в исследовании успешно использовалось редактирование гена CRISPR для коррекции мутации гена FAH в гепатоцитах на мышиной модели тирозинемии I типа у человека. [ 15 ] Исследование показало, что однократная гидродинамическая инъекция ДНК -плазмиды , кодирующей Cas9 и sgRNA , вместе с матрицей репарации оцДНК гена FAH вылечила достаточно гепатоцитов SNP до гена дикого типа , чтобы вылечить симптом потери веса при тирозинемии 1 типа. у мышей. Поскольку тирозинемия 1-го типа у человека вызвана аналогичной мутацией в том же гене, это открытие создает прецедент для дальнейших исследований методов редактирования гена HT1.
По состоянию на апрель 2020 года в США проводятся два новых клинических исследования биомаркера на основе масс-спектрометрии для ранней и чувствительной диагностики тирозинемии 1 типа по плазме крови. [ 16 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м де Лает С., Диониси-Вичи С., Леонард Дж.В., Маккирнан П., Митчелл Г., Монти Л. и др. (январь 2013 г.). «Рекомендации по лечению тирозинемии 1 типа» . Сиротский журнал редких заболеваний . 8 :8. дои : 10.1186/1750-1172-8-8 . ПМЦ 3558375 . ПМИД 23311542 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Чакрапани А, Холм Э (2006). «Нарушения обмена тирозина». Фернандес Дж., Саудубрей Дж.М., ван ден Берге Дж., Уолтер Дж.Х. (ред.). Врожденные метаболические заболевания . Спрингер. стр. 233–243. дои : 10.1007/978-3-540-28785-8_18 . ISBN 978-3-540-28785-8 .
- ^ Паради К. (октябрь 1996 г.). «Тирозинемия: опыт Квебека». Клиническая и исследовательская медицина . 19 (5): 311–6. ПМИД 8889268 .
- ^ Эннс Г.М., Пакман С. (2001). «Диагностика врожденных ошибок обмена веществ у новорожденного: клинические особенности» (PDF) . НеоОбзоры . 2 (8): с183–е191. дои : 10.1542/neo.2-8-e183 . ISSN 1526-9906 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Jump up to: а б с д и ж «Отчет о клиническом обзоре: Нитизинон (Орфадин): (Sobi Canada Inc.): Показание: Для лечения пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа в сочетании с диетическим ограничением тирозина и фенилаланина» . Обзоры распространенных лекарств CADTH . Оттава (Онтарио): Канадское агентство по лекарствам и технологиям в здравоохранении. 2018. PMID 30457777 .
- ^ Jump up to: а б «Руководство для врачей по тирозинемии типа 1» (PDF) . Национальная организация редких заболеваний . Архивировано из оригинала (PDF) 11 февраля 2014 г.
- ^ «Тирозин - строение, свойства, функции, преимущества» . www.aminoacidsguide.com . Проверено 2 мая 2020 г.
- ^ Тимм Э., Рихтер-Веркле Р., Камп Г., Молке Б., Херебиан Д., Клее Д. и др. (март 2012 г.). «Нейрокогнитивные результаты у пациентов с гипертирозинемией I типа после длительного лечения NTBC». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 35 (2): 263–8. дои : 10.1007/s10545-011-9394-5 . ПМИД 22069142 . S2CID 23783926 .
- ^ Jump up to: а б с д Дас АМ (24 июля 2017 г.). «Клиническая полезность нитизинона для лечения наследственной тирозинемии типа 1 (НТ-1)» . Применение клинической генетики . 10 : 43–48. дои : 10.2147/TACG.S113310 . ПМЦ 5533484 . ПМИД 28769581 .
- ^ Лок Э.А., Эллис М.К., Гаскин П., Робинсон М., Аутон Т.Р., Прован В.М. и др. (август 1998 г.). «От токсикологической проблемы к терапевтическому использованию: открытие механизма действия 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (NTBC), его токсикология и разработка как лекарственного средства». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 21 (5): 498–506. дои : 10.1023/а:1005458703363 . ПМИД 9728330 . S2CID 6717818 .
- ^ «Тирозинемия 1 типа» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 1 мая 2020 г.
- ^ Громп М., Сен-Луи М., Демерс С.И., ад-Дхалими М., Леклерк Б., Танге Р.М. (август 1994 г.). «Единичная мутация гена фумарилацетоацетатгидролазы у французских канадцев с наследственной тирозинемией I типа» . Медицинский журнал Новой Англии . 331 (6): 353–7. дои : 10.1056/NEJM199408113310603 . ПМИД 8028615 .
- ^ Лаберж С., Даллер Л. (октябрь 1967 г.). «Генетические аспекты тирозинемии в регионе Чикутими» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 97 (18): 1099–101. ЧВК 1923580 . ПМИД 6057677 .
- ^ «Гепаторенальная тирозинемия» . МедЛинк Неврология . Проверено 1 мая 2020 г.
- ^ Инь, Хао; Сюэ, Вэнь; Чен, Сиди; Богорад Роман Л.; Бенедетти, Эрик; Громпе, Маркус; Котелянский, Виктор; Шарп, Филипп А.; Джекс, Тайлер; Андерсон, Дэниел Г. (март 2014 г.). «Редактирование генома с помощью Cas9 у взрослых мышей корректирует мутацию и фенотип заболевания» . Природная биотехнология . 32 (6): 551–553. дои : 10.1038/nbt.2884 . hdl : 1721.1/97197 . ISSN 1546-1696 . Проверено 3 октября 2023 г.
- ^ «Клинические исследования тирозинемии» . wcg CenterWatch .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Справочник, Дом генетики. «Тирозинемия» . Домашний справочник по генетике . Проверено 1 мая 2020 г.
- «Тирозинемия 1 типа» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 1 мая 2020 г.