✖


Jump to content

Болезнь мочи кленового сиропа

[1] [2]

Болезнь мочи кленового сиропа
Другие имена Кетоацидурия с разветвленной цепью
Лейцин (на фото выше), изолейцин (на фото ниже) и валин — это аминокислоты с разветвленной цепью, которые накапливаются в MSUD.
изолейцин
изолейцин
Специальность Медицинская генетика , Диетология

Болезнь мочи кленового сиропа (MSUD) — это редкое наследственное нарушение обмена веществ, которое влияет на способность организма метаболизировать аминокислоты из-за дефицита активности комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот (BCKAD) с разветвленной цепью. [3] Особенно влияет на метаболизм аминокислот — лейцина, изолейцина и валина. [4] При MSUD организм не может должным образом расщеплять эти аминокислоты, что приводит к тому, что аминокислоты накапливаются в моче и становятся токсичными. Состояние получило свое название из-за характерного сладкого запаха мочи и ушной серы больных младенцев из-за накопления этих аминокислот. [5]

Клиническая картина

[ редактировать ]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Симптомы MSUD различаются у разных пациентов и во многом зависят от уровня остаточной активности ферментов. [6] Некоторые характеристики MSUD включают запах кленового сиропа в моче или ушной сере, неврологические расстройства, психологические расстройства, проблемы с питанием и метаболический ацидоз. [7] Если не лечить, это может привести к метаболическому кризису. Метаболический криз может быть опасным для жизни и требует немедленного лечения. [8]

Классификация

[ редактировать ]

Болезнь мочи кленового сиропа можно классифицировать по характеру признаков и симптомов или по генетической причине. Наиболее распространенной и тяжелой формой этого заболевания является классический тип, который появляется вскоре после рождения и до тех пор, пока его не лечат, приводит к прогрессированию и неослабевающим симптомам. Вариантные формы расстройства могут проявиться только позже, в младенчестве или детстве, обычно с менее тяжелыми симптомами, которые могут появиться только во время голодания, стресса или болезни, но, если их не лечить, все равно вызывают психические и физические проблемы. [ нужна ссылка ]

Существует пять основных типов заболеваний мочи, вызванных кленовым сиропом: [9]

  • Классическое заболевание мочи, вызванное кленовым сиропом
  • Промежуточное заболевание мочи, вызванное кленовым сиропом
  • Интермиттирующая болезнь мочи, вызванная кленовым сиропом
  • Тиамин-зависимая болезнь мочи кленового сиропа
  • Заболевание мочи с дефицитом кленового сиропа E3

Эти типы можно классифицировать по времени начала, тяжести симптомов и уровню активности ферментов комплекса BCKAD. [3] Как правило, большинство пациентов будут отнесены к одной из этих четырех категорий, но некоторые пациенты, страдающие болезнью мочи кленового сиропа, не соответствуют критериям перечисленных подразделов и могут быть отнесены к неклассифицированной болезни мочи кленового сиропа. [10]

Классический

[ редактировать ]

Классический MSUD — наиболее распространенный тип MSUD. Он также имеет самое раннее начало и проявляется наиболее тяжелыми симптомами. [11] Симптомы можно увидеть уже через 7-10 дней после рождения. Запах кленового сиропа из ушной серы проявляется примерно через 12 часов после рождения. Моча со сладким запахом появляется примерно через неделю после рождения, когда белковый обмен ускорился. [3] Некоторые другие признаки, которые могут наблюдаться, включают плохое питание, рвоту, раздражительность, вялость, апноэ, судороги, ацидоз и энцефалопатию. [12]

У младенцев с классическим MSUD в течение первых 24–48 часов будут проявляться едва выраженные симптомы. Неявные симптомы включают плохое кормление из бутылочки или груди, вялость и раздражительность. Затем у младенца будут наблюдаться усиление очаговых неврологических симптомов. Эти неврологические признаки включают атетоз , гипертонию , спастичность и опистотонус , которые приводят к судорогам и коме. Если MSUD не лечить, возникнут нарушения центральной неврологической функции и дыхательная недостаточность, что приведет к смерти. Хотя MSUD можно стабилизировать, все еще существуют угрозы метаболической декомпенсации и потери костной массы, которые могут привести к остеопорозу , панкреатиту и внутричерепной гипертензии . Дополнительные признаки и симптомы, которые могут быть связаны с классическим MSUD, включают интеллектуальные ограничения и поведенческие проблемы. [10]

Средний

[ редактировать ]

Этот тип является более легкой формой MSUD по сравнению с классическим MSUD. [3] Промежуточный MSUD имеет более высокий уровень остаточной активности ферментов, чем классический MSUD. [3] У большинства детей промежуточный MSUD диагностируется в возрасте от 5 месяцев до 7 лет. Симптомы, связанные с классическим MSUD, также появляются при промежуточном MSUD. [10] Наблюдается запах кленового сиропа от мочи и ушной серы. У пациентов с промежуточным MSUD может наблюдаться ацидоз и задержка развития. [12]

прерывистый

[ редактировать ]

В отличие от классического и среднего MSUD, люди с прерывистым MSUD будут иметь нормальный рост и интеллектуальное развитие. Этот тип MSUD обычно проявляется в возрасте от 1 до 2 лет жизни. Другие симптомы могут включать атаксию и семикому. Эти симптомы могут быстро ускоряться и ухудшаться. [12] Симптомы летаргии и характерный запах кленового сиропа возникают, когда человек испытывает стресс, не ест или у него развивается инфекция. Метаболический кризис, приводящий к судорогам, коме и повреждению головного мозга, все еще возможен. [10]

Тиамин-ответ

[ редактировать ]

Симптомы, связанные с MSUD, вызванным тиамином, аналогичны симптомам промежуточного MSUD. У новорожденных симптомы проявляются редко. [10] Это особый тип MSUD, поскольку они очень хорошо реагируют на терапию тиамином. Симптомы могут включать ацидоз и задержку развития. [12]

E3-дефицит

[ редактировать ]

Этот тип MSUD диагностируется из-за дефицита субъединицы E3. Некоторые признаки, которые могут наблюдаться при MSUD с дефицитом E3, включают трудности с кормлением, задержку развития, ацидоз, энцефалопатию, печеночную недостаточность и раннюю смерть. [12] Уровень активности ферментов может быть разным. [12]

Позднее начало

[ редактировать ]

Симптомы MSUD могут проявиться и позже, в зависимости от тяжести заболевания. [13] При отсутствии лечения у пожилых людей и во время метаболического кризиса симптомы этого состояния включают необычно неадекватное, экстремальное или неустойчивое поведение и настроение, галлюцинации, отсутствие аппетита , потерю веса , [13] анемия , диарея , рвота, обезвоживание , вялость , [13] колебательная гипертония и гипотония , [13] атаксия , [13] судороги , [13] гипогликемия , кетоацидоз , опистотонус , панкреатит , [3] быстрый неврологический спад и кома. [13] Смерть от отека мозга , скорее всего, наступит, если не будет лечения. [13] Кроме того, у пациентов MSUD наблюдается аномальное течение заболеваний при простых инфекциях, что может привести к необратимому повреждению. [ нужна ссылка ]

Причины

[ редактировать ]
Болезнь мочи кленового сиропа имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .

Мутации в следующих генах вызывают болезнь мочи кленового сиропа:

Эти четыре гена производят белки, которые работают вместе как комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью . Комплекс необходим для расщепления аминокислот лейцина , изолейцина и валина . Они присутствуют в некотором количестве почти во всех видах продуктов питания, но особенно в продуктах, богатых белком, таких как молочные продукты, мясо, рыба , соя , глютен , яйца , орехи , цельнозерновые продукты , семена , авокадо , водоросли , съедобные морские водоросли . фасоль и бобовые . Мутация любого из этих генов снижает или устраняет функцию ферментного комплекса, предотвращая нормальный распад изолейцина , лейцина и валина . В результате эти аминокислоты и их побочные продукты накапливаются в организме. Поскольку высокие уровни этих веществ токсичны для мозга и других органов, такое накопление приводит к серьезным медицинским проблемам, связанным с болезнью мочи кленового сиропа. [ нужна ссылка ]

Это заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования , что означает, что дефектный ген расположен на аутосоме , и чтобы заболевание затронуло заболевание, должны быть унаследованы две копии гена – по одной от каждого родителя. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием являются носителями одной копии дефектного гена, но обычно не страдают этим заболеванием. [ нужна ссылка ]

Патофизиология

[ редактировать ]

Дефицит фермента

[ редактировать ]

MSUD — это метаболическое расстройство, вызванное дефицитом активности комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKAD), что приводит к накоплению аминокислот с разветвленной цепью ( лейцина , изолейцина и валина ) и их токсичных веществ с разветвленной цепью. побочные продукты альфа-кетокислот (α-кетоизокапроновая, α-кетоизовалериановая, α-кето-β-метилавалериановая кислоты) в крови и моче. [14] Накопление этих BCAA приведет к появлению запаха кленового сиропа в ушной сере и моче, который связан с MSUD. [15] Комплекс BCKAD начинается с расщепления лейцина, изолейцина и валина с помощью аминотрансферазы с разветвленной цепью (BCAT) на соответствующие α-кетокислоты. Второй этап включает превращение α-кетокислот в ацетоацетат, ацетил-КоА и сукцинил-КоА посредством окислительного декарбоксилирования α-кетокислот. Комплекс BCKAD состоит из четырех субъединиц, обозначенных E 1 α, E 1 β, E 2 и E 3 . Субъединица Е3 также является компонентом комплекса пируватдегидрогеназы и комплекса оксоглутаратдегидрогеназы . [16] MSUD может быть результатом мутаций в любом из генов, кодирующих эти субъединицы фермента: E 1 α, E 1 β, E 2 и E 3 . [3] Мутации этих субъединиц фермента приведут к тому, что комплекс BCKAD не сможет расщеплять лейцин, изолейцин и валин. Уровни этих аминокислот с разветвленной цепью станут повышенными и приведут к симптомам, связанным с MSUD.

Эта ферментативная дисфункция приводит к различным типам психических расстройств, двигательным расстройствам, судорогам и энцефалопатии. В недавней обзорной статье объясняется, что эти патологические состояния вызваны более низкими концентрациями синтеза белков и нейромедиаторов в центральной нервной системе, а также токсичностью из-за накопления аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) и альфа-кетокислоты с разветвленной цепью ( БЦКА). [2] Существует несколько теоретизирующих механизмов энцефалопатии MSUD.

Дефицит транспорта аминокислот и нарушение синтеза нейромедиаторов

[ редактировать ]

Дефицит транспорта аминокислот и нарушение синтеза нейромедиаторов являются серьезной проблемой у людей с болезнью мочи кленового сиропа (MSUD). Было показано, что пониженные уровни аминокислот, таких как глутамат, фенилаланин, тирозин, триптофан, метионин и аланин, в центральной нервной системе влияют на обучение, память, эмоциональное поведение (включая серьезные депрессивные и тревожные расстройства), СДВГ, ОКР и движение. расстройства [17] [18]

В нормальном физиологическом состоянии большие нейтральные аминокислоты (LNAA) передаются из крови в мозг через транспортер больших аминокислот (LAT1/SLC7A5) на гематоэнцефалическом барьере. Однако повышенные уровни лейцина в плазме и более высокое сродство лейцина могут насыщать LAT1, тем самым конкурентно предотвращая транспортировку других аминокислот, что приводит к снижению его концентрации в мозге. [2] Особенно страдают такие аминокислоты, как изолейцин, валин, треонин, метионин, глутамин, тирозин, фенилаланин, триптофан и гистидин. Метионин, предшественник S -аденозилметионина , необходим для одноуглеродного метаболизма в мозге, в то время как другие аминокислоты, транспортируемые LAT1, участвуют в синтезе нейротрансмиттеров , включая гистамин, серотонин, дофамин и норадреналин. [3] [15]

Повышенные концентрации кетокислот с разветвленной цепью (BCKA) в плазме переносятся через гематоэнцефалический барьер через переносчик монокарбоксилатов (MCT/SLC16A1). Повышенные уровни альфа-кетоизокапроата (α-KIC) приводят к снижению содержания глутамата, глутамина и ГАМК. Кроме того, приток альфа-кетоизокапроновой кислоты , транспортируемой монокарбоксилатным транспортером (MCT) через гематоэнцефалический барьер, может истощать запасы глутамата и глутамина в астроцитах , важном типе глиальных клеток, посредством трансаминирования (посредством BCAT). [3] Уровни глутамата поддерживаются в мозге за счет функций метаболизма BCAA, и если их не поддерживать должным образом, это может привести к неврологическим проблемам, которые наблюдаются у людей с MSUD.

Другой аспект патологии MSUD включает влияние повышенного уровня BCAA и BCKA на активность натрий-калиевой АТФазы, что приводит к электролитному дисбалансу, который способствует отеку мозга и судорогам. [2] Высокие уровни лейцина могут нарушить водный гомеостаз в подкорковом сером веществе головного мозга, потенциально вызывая отек мозга из-за гипонатриемии, связанной с повышенным уровнем предсердного натрийуретического пептида и вазопрессина. [11] [19] : 1005–1006 

Нейротоксичность

[ редактировать ]

Нейротоксические эффекты наблюдались в экспериментальных исследованиях, связывающих накопление BCAA и BCKA с нейропатологией, наблюдаемой у людей с MSUD. Недавние обзорные статьи расширили тему нейротоксичности, связанной с MSUD, подчеркнув ее вклад в изменения клеточной биоэнергетики (через нарушение цикла лимонной кислоты в митохондриях), окислительный стресс и провоспалительные состояния. Изменения наблюдались в различных маркерах, связанных с каждым соответствующим состоянием. Что касается клеточной биоэнергетики, изменения включают уровни лактата, уровни креатина, соотношение НАД+/НАДН (никотинамидадениндинуклеотид), концентрации АТФ (аденозинтрифосфата) и пирувата, активность митохондриального комплекса и активность КК (креатинкиназы). При окислительном стрессе наблюдаются изменения в GSH (глутатион), MDA (малоновый диальдегид), TAR (общая антиоксидантная реакция), оксиде азота, уровнях окислительного повреждения ДНК, а также ферментативной активности GPS (глутатионпероксидазы), GR (глутатионредуктазы), КАТ (каталаза) и СОД (супероксиддисмутаза). При провоспалительном состоянии наблюдаются изменения биомаркеров IL-6 (интерлейкин-6), IL-10 (интерлейкин-10), IL-1бета (интерлейкин-1 бета), TNF-гамма (фактор некроза опухоли-гамма). , TNF-альфа (фактор некроза опухоли-альфа), sICAM-1 (растворимая молекула межклеточной адгезии-1), sVCAM-1 (растворимая молекула адгезии сосудистых клеток-1) и уровни катепсина. Эти нейротоксические изменения связаны с активацией нейрональных апоптотических путей, что приводит к гибели клеток и морфологическим изменениям в головном мозге. [2]

Диагностика

[ редактировать ]

Первоначально диагноз обычно ставился на основании наводящих на размышления симптомов и запаха, исходящего от соединения сотолон (иногда пишется как сотолон). [3] В наши дни больных людей часто идентифицируют по характерному повышению уровня аминокислот в плазме , которые не имеют характерного запаха. [13]

Пренатальная диагностика

[ редактировать ]

Предпочтительным методом пренатальной диагностики является молекулярный анализ, который требует мутационного анализа для измерения активности фермента BCKAD (дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью) в клетках ворсинок хориона или амниоцитах . Другим методом измерения является концентрация BCAA ( аминокислот с разветвленной цепью ) в околоплодных водах. [20]

Скрининг новорожденных

[ редактировать ]

9 мая 2014 года Национальный скрининговый комитет Великобритании (NSC UK) объявил о своей рекомендации проверять каждого новорожденного ребенка в Великобритании на наличие еще четырех генетических нарушений в рамках программы NHS по скринингу пятен крови новорожденных, включая болезнь мочи кленового сиропа. [21] По оценкам, этим заболеванием страдает 1 из 185 000 младенцев во всем мире, и его частота увеличивается в зависимости от наследственности. [5]

Скрининг новорожденных на болезнь мочи кленового сиропа включает анализ крови 1–2-дневных новорожденных с помощью тандемной масс-спектрометрии . Концентрация лейцина и изолейцина в крови измеряется относительно других аминокислот, чтобы определить, имеет ли новорожденный высокий уровень аминокислот с разветвленной цепью . Когда новорожденному исполняется 2–3 дня, концентрация в крови аминокислот с разветвленной цепью, таких как лейцин, превышает 1000 мкмоль/л, и используются альтернативные методы скрининга. Вместо этого мочу новорожденного анализируют на содержание альфа-гидроксикислот с разветвленной цепью и альфа-кетокислот . [3]

Другие диагностические методы включают дополнительные лабораторные исследования, которые включают газовую и жидкостную хроматографию, активность фермента BCKAD ( дегидрогеназа альфа-кетокислот с разветвленной цепью ), тест на динитрофенилгидразин (ДНФГ) и молекулярное тестирование. Газовая хроматография-масс-спектрометрия , тест-полоски для мочи и тест DNPH могут обнаружить органическую кислоту в моче, что подтверждает диагноз MSUD. [11]

Кетокислоты с разветвленной цепью можно обнаружить с помощью теста ДНФГ , при котором реагент ДНФГ и моча смешиваются в равной степени и наблюдаются в течение десяти минут, чтобы увидеть изменения цвета и осадков. Если через десять минут выпадет желто-белый осадок, это положительный результат. Если выпадает прозрачный осадок, это отрицательный результат. [11]

Если скрининг новорожденного не проводился, результат скрининга новорожденного оказался ложноотрицательным или новорожденному не проводилось лечение после положительного результата, клиническим признаком может быть запах кленового сиропа через двенадцать часов после рождения. Через четыре-пять дней после рождения могут проявиться и другие признаки, такие как стереотипные движения, такие как «фехтование» и «езда на велосипеде», а также ухудшение энцефалопатии, включая летаргию , нерегулярное апноэ и опистотонус . Через семь-десять дней после рождения может возникнуть дыхательная недостаточность и кома. [22]

Классификация

[ редактировать ]

MSUD имеет пять клинических фенотипов, которые сильно отличаются друг от друга. Наиболее распространенным и тяжелым является классический тип с низкой остаточной активностью от 0% до 2% от нормы. К более легким типам относятся промежуточные и интермиттирующие с более высокой остаточной активностью от 3% до 30% от нормы. Наиболее уникальным является тип, реагирующий на тиамин, при котором пациенты реагируют на введение высоких доз тиамина, хотя этот метод является спорным. Наконец, тип дефицита E-3 коррелирует с комбинированным дефицитом ферментов пируватдегидрогеназы, комплексов BCKD и альфа-кетоглутаратдегидрогеназы , поскольку E3 часто встречается в митохондриальных комплексах дегидрогеназы альфа-кетокислот. [23]

NBS (скрининг новорожденных) выявляет большинство людей с промежуточным MSUD, но у тех, кто не проходил скрининг новорожденных, позже может быть диагностирован MSUD. У этих людей концентрации BCAA в плазме аналогичны таковым у пациентов с классическим MSUD. Однако они лучше переносят люцин, и во время эпизодов острой метаболической декомпенсации им не требуется интенсивная нутритивная поддержка. При серьезном катаболическом стрессе может возникнуть тяжелая метаболическая интоксикация со значительной энцефалопатией и лейцинозом. [24]

Профилактика

[ редактировать ]

Методов профилактики проявления патологии МСУД у детей раннего возраста с двумя дефектными копиями гена BCKD не существует. Тем не менее, генетические консультанты могут проконсультироваться с парами для проверки на заболевание с помощью анализа ДНК. ДНК-тестирование также доступно для выявления заболевания у будущего ребенка в утробе матери. [25]

Уход

[ редактировать ]

Мониторинг

[ редактировать ]

Чтобы держать MSUD под контролем, необходимо тщательно контролировать химический состав крови как дома, так и в условиях больницы. ДНПГ или специальные тест-полоски пациента можно использовать для проверки мочи на кетоны (признак метаболической декомпенсации ), когда метаболический стресс вероятен или подозревается. Анализы из пальца проводятся регулярно и отправляются в лабораторию для определения уровня лейцина, изолейцина и валина в крови. Рекомендуются регулярные консультации по метаболизму, включая забор крови для полного анализа питания; особенно в период полового созревания и в периоды быстрого роста. Лечение MSUD также включает в себя специально разработанную метаболическую формулу, модифицированную диету и меры предосторожности в отношении образа жизни, такие как избежание усталости и инфекций, а также регулярное потребление достаточного количества калорий пропорционально физическому стрессу и нагрузкам. Без достаточного количества калорий катаболизм мышечного белка приведет к метаболическому кризису. Лица с MSUD должны быть госпитализированы для внутривенного введения сахаров и назогастрального капельного кормления молочной смесью в случае метаболической декомпенсации или отсутствие аппетита , диарея или рвота. Избегание еды, отказ от детского питания и привередливость в еде — все это распространенные проблемы MSUD. Некоторым пациентам может потребоваться получать всю или часть ежедневного питания через зонд . [ нужна ссылка ]

Соответствующие концентрации аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) в крови:

Концентрация НОУ в плазме у младенцев и детей 5 лет и младше должна находиться в пределах 75–200 ммоль/л. У людей в возрасте 5 лет и старше концентрация LEU в плазме должна поддерживаться на уровне 75–300 ммоль/л для поддержания психического статуса. НОУ играет ключевую роль в синтезе белка, участвующем в росте, восстановлении и поддержании здоровья.

Концентрации ILE и VAL в плазме в идеале должны находиться в пределах 200–400 ммоль/л, чтобы поддерживать метаболический баланс и избегать дефицита BCAA. Изолейцин и валин способствуют развитию анаболсима , который снижает концентрацию лейцина в плазме. [26]

Удаление токсинов

[ редактировать ]

После постановки диагноза быстрое удаление избытка лейцина из организма снижает влияние заболевания на развитие. Некоторые методы удаления токсинов включают обменное переливание крови , гемодиализ или гемофильтрацию . [27] Обменное переливание является вариантом, который следует рассмотреть, поскольку оно снижает высокие уровни BCAA без повторного нарушения плазмы, однако после обмена уровни BCAA повысятся, поскольку тканевые хранилища высвободят BCAA. Гемодиализ — безопасный и эффективный способ снизить повышенный уровень BCAA и одновременно исправить электролитный и кислотно-щелочной дисбаланс у младенца. Гемодиализ можно начинать сразу после постановки диагноза в сочетании с диетическим питанием, поддерживающим рекомендуемое потребление калорий и аминокислот. [28]

Контроль диеты

[ редактировать ]

Диета с тщательно контролируемым уровнем аминокислот лейцина, изолейцина и валина должна поддерживаться постоянно, чтобы снизить уровень токсичных метаболитов и предотвратить неврологические повреждения. Поскольку эти три аминокислоты присутствуют во всех натуральных белках, а большинство натуральных продуктов содержат некоторое количество белка, необходимо тщательно контролировать любое потребление пищи, а ежедневное потребление белка рассчитывать на кумулятивной основе, чтобы гарантировать, что уровень индивидуальной переносимости не будет превышен. в любое время. Поскольку диета MSUD сильно ограничена белками, а достаточное количество белка является требованием для всех людей, адаптированная метаболическая формула, содержащая все другие незаменимые аминокислоты, а также любые витамины , минералы , жирные кислоты омега-3 и микроэлементы (которые могут недоставать из-за ограниченного спектра разрешенных продуктов питания), являются важным аспектом управления MSUD. Они дополняют естественный рацион пациента MSUD и удовлетворяют нормальные потребности в питании, не причиняя вреда. [29] Если адекватное количество калорий невозможно получить из натуральной пищи без превышения толерантности к белку, могут быть назначены специализированные продукты с низким содержанием белка, такие как смеси для выпечки на основе крахмала, искусственный рис и макароны, часто вместе с безбелковым углеводным порошком, добавляемым в пищу и/или напитки. и увеличивается во время метаболического стресса. Пациенты с MSUD с чувствительным к тиамину MSUD могут иметь диету с более высоким потреблением белка с введением высоких доз тиамина , кофактора фермента, вызывающего это состояние. Типичная доза тиамин-чувствительного MSUD зависит от активности фермента и может варьироваться от 10 до 100 мг в день. [ нужна ссылка ]

Острая метаболическая декомпенсация

[ редактировать ]

Когда уровень лейцина в плазме повышается из-за несоблюдения строгих диет MSUD, инфекции или физиологического стресса, это может вызвать острую метаболическую декомпенсацию. Лица с более низкой остаточной активностью BCKAD имеют повышенный риск. Обычно уровень лейцина >380 ммоль/л приводит к метаболической декомпенсации. Целью лечения острой декомпенсации является остановка распада белка и увеличение синтеза белка. [11] Когда человек сталкивается с острой метаболической декомпенсацией, важно устранить или скорректировать стрессор, вызывающий физиологическую декомпенсацию. Во время декомпенсации важно, чтобы человек продолжал получать необходимое количество калорий, инсулина, свободных аминокислот, изолейцина и валина, которые способствуют синтезу белка. [3]

Трансплантация печени

[ редактировать ]

Обычно пациенты MSUD находятся под наблюдением диетолога . Трансплантация печени — это вариант лечения, который может полностью и навсегда нормализовать метаболическую функцию, позволяя прекратить прием пищевых добавок и строго контролировать биохимию и потребление калорий, ослабить меры предосторожности, связанные с MSUD, и соблюдать неограниченную диету. Трансплантация печени увеличила функцию BKD на 10%, что считается достаточным для предотвращения накопления BCAA, которое может привести к метаболическим последствиям. [30] Эта процедура наиболее успешна, если проводится в молодом возрасте, и отлучение от иммунодепрессантов в долгосрочной перспективе возможно даже . Однако операция является серьезным мероприятием, требующим обширной госпитализации и строгого соблюдения режима постепенного снижения приема лекарств. После трансплантации всегда будет существовать риск периодического отторжения, равно как и необходимость определенного пожизненного мониторинга в этом отношении. Несмотря на нормализацию клинической картины, трансплантация печени не считается методом лечения MSUD. Пациент по-прежнему будет нести две копии мутировавшего гена BKAD в каждой из своих клеток, которые, следовательно, по-прежнему не смогут производить недостающий фермент. Они также все равно передадут одну мутированную копию гена каждому из своих биологических детей. Как серьезная операция, сама процедура трансплантации также сопряжена со стандартными рисками, хотя шансы на ее успех значительно повышаются, когда единственным показанием к ней является врожденное нарушение метаболизма. При отсутствии трансплантации печени необходимо строго и постоянно соблюдать диету MSUD. Однако в обоих сценариях лечения при правильном ведении пострадавшие могут жить здоровой, нормальной жизнью, не испытывая серьезных неврологических повреждений, связанных с заболеванием.

Беременность

[ редактировать ]

Контроль обмена веществ жизненно важен во время беременности у женщин с MSUD. Чтобы предотвратить вредные отклонения в развитии эмбриона или плода, следует внести коррективы в диету и тщательно и часто наблюдать за концентрацией аминокислот в плазме матери. Дефицит аминокислот можно обнаружить во время роста плода, поэтому необходимо внимательно следить за его развитием. [3] Уровни BCAA следует строго контролировать с целью поддержания нормального уровня у беременных женщин с MSUD.

Часто на протяжении всей беременности наблюдалось повышение уровня лейцина до целевого уровня. Беременные с MSUD могут иметь здоровых новорожденных, что говорит нам о том, что метаболиты MSUD вряд ли будут иметь тератогенные последствия, которые приводят к врожденным дефектам, задержкам развития или выкидышам. [31]

Прогноз

[ редактировать ]

Существует риск долгосрочных неврологических последствий от болезни мочи кленового сиропа. [32] К ним могут относиться СДВГ , тревога, депрессия и т. д. [33] Тяжесть этих эффектов зависит от уровня метаболического контроля. Если не лечить, MSUD приведет к смерти из-за нарушения центральной неврологической функции и дыхательной недостаточности. Раннее выявление, диета с ограничением белка и низким содержанием аминокислот с разветвленной цепью, тщательный мониторинг биохимических показателей крови и агрессивное лечение во время метаболического кризиса могут привести к хорошему прогнозу с незначительными аномальными изменениями или без них. [34] Можно показать, что когнитивное развитие ниже, чем у населения в целом. Тяжесть когнитивной задержки связана со временем, в течение которого состояние оставалось невыявленным, и эффективностью диетического контроля, в том числе во время метаболических кризисов. [27]

Эпидемиология

[ редактировать ]

MUSD является исторически редким метаболическим расстройством, частота встречаемости которого во всем мире составляет около одного на 185 000 живорождений. Однако некоторые группы основателей гораздо более склонны к MSUD. Например, у меннонитов старого порядка в Пенсильвании примерно один из 200 живорождений страдает от MSUD. [35]

Болезнь мочи кленового сиропа классифицируется как аутосомно-рецессивное заболевание и имеет более высокую распространенность в популяциях с более высоким кровным родством. Младенцы, которых не лечат от раннего начала MSUD, испытывают значительную задержку в развитии и обычно умирают в течение нескольких месяцев после рождения. У детей младшего возраста с поздним началом MSUD также может наблюдаться задержка развития, в зависимости от активности фермента BKCD ( дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью ). У детей с периодами повышенного катаболизма белков существует повышенный риск метаболической декомпенсации. Ранняя диагностика может предотвратить заболеваемость в большинстве случаев при условии, что правильное лечение назначается при поступлении и в периоды возможной метаболической декомпенсации. MSUD встречается во всех этнических группах, и пол младенца/ребенка не играет роли в распространенности. [36]

Программы NBS (скрининг новорожденных) включают скрининг MSUD в США, пяти провинциях Канады, двадцати двух европейских странах, восьми странах Азиатско-Тихоокеанского региона и двух странах Латинской Америки. [35]

Направления исследований

[ редактировать ]

Генная терапия

[ редактировать ]

Генная терапия для преодоления генетических мутаций, вызывающих MSUD, уже доказала свою безопасность в исследованиях на животных с MSUD. Генная терапия предполагает создание здоровой копии гена, вызывающего MSUD, и ее встраивания в вирусный вектор . Вектор аденоассоциированного вируса вводится пациенту один раз внутривенно . Гепатоциты захватят вектор, и у пациентов с MSUD будут экспрессированы функциональные копии пораженного гена. Это позволит BCAA правильно расщепиться и предотвратить накопление токсичных веществ. [37]

Фенилбутиратовая терапия

[ редактировать ]

В ходе клинического исследования, проведенного в феврале 2011 года, было показано, что фенилацетат/бензоат натрия или фенилбутират натрия снижают содержание BCAA. Лечение фенилбутиратом снижает концентрацию BCAA и соответствующих им BCKA в крови у определенных групп пациентов с MSUD и может быть возможным дополнительным лечением. [38]

Терапия нейротоксичности

[ редактировать ]

Изучение таргетной терапии различных состояний, способствующих нейротоксичности, может сыграть роль в лечении людей с MSUD. [2]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Сингх Э., Чи Й.И., Копески Дж., Циммерман М., Уррутиа Р., Базель Д. и др. (май 2024 г.). «Вычислительная структурная геномика и клинические данные показывают, что усиление функции BCKDK может вызвать потенциально бессимптомный фенотип болезни мочи кленового сиропа» . Отчеты JIMD . 65 (3): 144–155. дои : 10.1002/jmd2.12419 . ISSN   2192-8312 . ПМЦ   11078707 . ПМИД   38736638 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Амарал А.У., Вайнер М. (июль 2022 г.). «Патофизиология болезни мочи кленового сиропа: внимание к нейротоксической роли накопленных аминокислот с разветвленной цепью и α-кетокислот с разветвленной цепью» . Нейрохимия Интернэшнл . 157 : 105360. doi : 10.1016/j.neuint.2022.105360 . ПМИД   35577033 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Блэкберн П.Р., Гасс Дж.М., Вайро Ф.П., Фарнем К.М., Атвал Х.К., Маклин С. и др. (2020). Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Грипп К.В., Мирзаа Г.М., Амемия А. (ред.). «Болезнь мочи кленового сиропа» . GeneReviews® [Интернет] . Университет Вашингтона. ПМИД   20301495 . НБК1319.
  4. ^ Лавин Л.Р., Хигби Н., Абрамо Т. (сентябрь 2015 г.). «Обследование новорожденных: что нужно знать врачу скорой помощи?». Детская неотложная помощь . 31 (9): 661–667. дои : 10.1097/PEC.0000000000000549 . ПМИД   26335232 .
  5. ^ Перейти обратно: а б «Болезнь мочи кленового сиропа» . Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США. июль 2017.
  6. ^ Харрис-Хаман П., Браун Л., Мэсси С., Рамамурти С. (июнь 2017 г.). «Последствия заболевания мочи кленовым сиропом у новорожденных». Сестринское дело для женского здоровья . 21 (3): 196–206. дои : 10.1016/j.nwh.2017.04.009 . ПМИД   28599741 .
  7. ^ Лю Ц, Ли Ф, Чжоу Дж, Лю Х, Пэн Дж, Гун Л (декабрь 2022 г.). «Отчет о неонатальном заболевании кленовым сиропом и обзор литературы» . Лекарство . 101 (50): e32174. дои : 10.1097/MD.0000000000032174 . ПМЦ   9771221 . ПМИД   36550798 .
  8. ^ Лавин Л.Р., Хигби Н., Абрамо Т. (сентябрь 2015 г.). «Обследование новорожденных: что нужно знать врачу скорой помощи?». Детская неотложная помощь . 31 (9): 661–667. дои : 10.1097/PEC.0000000000000549 . ПМИД   26335232 .
  9. ^ Блэкберн П.Р., Гасс Дж.М., Вайро Ф.П., Фарнем К.М., Атвал Х.К., Маклин С. и др. (6 сентября 2017 г.). «Болезнь мочи кленового сиропа: механизмы и лечение» . Применение клинической генетики . 10 : 57–66. дои : 10.2147/TACG.S125962 . ПМЦ   5593394 . ПМИД   28919799 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и «Болезнь мочи кленового сиропа» . НОРД . Национальная организация по редким заболеваниям, Inc. Проверено 13 декабря 2019 г.
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и Хасан С.А., Гупта V (2024 г.). «Болезнь мочи кленового сиропа» . СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД   32491705 . Проверено 25 июля 2024 г.
  12. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Мицубути Х., Овада М., Эндо Ф. (июнь 2005 г.). «Маркеры, связанные с врожденными ошибками метаболизма аминокислот с разветвленной цепью, и их связь с верхними уровнями потребления здоровыми людьми: последствия клинических и молекулярных исследований болезни мочи кленового сиропа». Журнал питания . 135 (6 доп.): 1565S–1570S. дои : 10.1093/jn/135.6.1565S . ПМИД   15930470 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): болезнь мочи, вызванная кленовым сиропом - 248600
  14. ^ Сюй Дж., Джахер Ю., Аренс-Никлас Р.К. (11 октября 2020 г.). «Аминокислоты с разветвленной цепью головного мозга при заболеваниях мочи, вызванных кленовым сиропом: последствия для неврологических расстройств» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (20): 7490. doi : 10.3390/ijms21207490 . ISSN   1422-0067 . ПМК   7590055 . ПМИД   33050626 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Штраус К.А., Пуффенбергер Э.Г., Карсон В.Дж. (1993), Адам М.П., ​​Фельдман Дж., Мирзаа Г.М., Пагон Р.А. (ред.), «Болезнь мочи, вызванная кленовым сиропом» , GeneReviews® , Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID   20301495 , получено 2 августа 2024 г.
  16. ^ Паскуали М., Лонго Н. (13 декабря 2011 г.). «58. Скрининг новорожденных и врожденные нарушения обмена веществ» . В Бертисе, Калифорния, Эшвуде Э.Р., Брунсе Д.Э. (ред.). Учебник Титца по клинической химии и молекулярной диагностике (5-е изд.). Elsevier Науки о здоровье. п. 2062. ИСБН  978-1-4160-6164-9 .
  17. ^ Ошибка цитирования: именованная ссылка :12 был вызван, но так и не был определен (см. страницу справки ).
  18. ^ Хасан С.А., Гупта V (5 сентября 2022 г.). «Болезнь мочи кленового сиропа». СтатПерлс . Остров сокровищ, Флорида: Издательство StatPearls. ПМИД   32491705 . Идентификатор книжной полки Национальной медицинской библиотеки NBK557773.
  19. ^ Мортон Д.Х., Штраус К.А., Робинсон Д.Л., Пуффенбергер Э.Г., Келли Р.И. (июнь 2002 г.). «Диагностика и лечение болезни кленового сиропа: исследование 36 пациентов». Педиатрия . 109 (6): 999–1008. дои : 10.1542/педс.109.6.999 . ПМИД   12042535 .
  20. ^ «Обследование заболеваний мочи, вызванных кленовым сиропом (MSUD): лабораторные исследования» . emedicine.medscape.com . Проверено 31 июля 2024 г.
  21. ^ «Новый скрининг защитит младенцев от смерти и инвалидности» . Национальная служба здравоохранения . Великобритания
  22. ^ Штраус К.А., Пуффенбергер Э.Г., Карсон В.Дж. (1993), Адам М.П., ​​Фельдман Дж., Мирзаа Г.М., Пагон Р.А. (ред.), «Болезнь мочи, вызванная кленовым сиропом» , GeneReviews® , Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID   20301495 , получено 31 июля 2024 г.
  23. ^ Чуанг Д.Т. (март 1998 г.). «Болезнь мочи кленового сиропа: она прошла долгий путь». Журнал педиатрии . 132 (3, часть 2): С17–С23. дои : 10.1016/S0022-3476(98)70523-2 . ПМИД   9546032 .
  24. ^ Саджив М., Чин С., Хо Г., Беннеттс Б., Санкаран Б.П., Гутьеррес Б. и др. (май 2021 г.). «Проблемы диагностики промежуточной болезни мочи кленового сиропа путем скрининга новорожденных и функциональной проверки геномных результатов, необходимых для репродуктивного планирования семьи» . Международный журнал неонатального скрининга . 7 (2): 25. дои : 10.3390/ijns7020025 . ПМЦ   8162326 . ПМИД   34069211 .
  25. ^ «Болезнь мочи кленового сиропа» . nhs.uk. ​19 октября 2017 г. Проверено 31 июля 2024 г.
  26. ^ Фрейзер Д.М., Аллгейер С., Гомер С., Брак Б.Дж., Огата Б., Рор Ф. и др. (июль 2014 г.). «Руководство по управлению питанием при заболевании, вызванном мочой кленового сиропа: подход, основанный на фактических данных и консенсусе» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 112 (3): 210–217. дои : 10.1016/j.ymgme.2014.05.006 . ПМИД   24881969 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Тада К., Бьюист Н.Р., Фернандес Дж., Саудубрей Х.М., ван ден Берге Г. (14 марта 2013 г.). Врожденные метаболические заболевания: диагностика и лечение . Springer Science & Business Media. стр. 216–217. ISBN  978-3-662-03147-6 .
  28. ^ Пулиянда Д.П., Хармон В.Е., Петершмитт М.Дж., Айронс М., Сомерс М.Дж. (апрель 2002 г.). «Полезность гемодиализа при болезни мочи кленового сиропа». Детская нефрология . 17 (4): 239–242. дои : 10.1007/s00467-001-0801-2 . ПМИД   11956873 .
  29. ^ Халлам П., Лилберн М., Ли П.Дж. (2005). «Новый заменитель белка для подростков и взрослых с болезнью мочи кленового сиропа (MSUD)». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 28 (5): 665–672. дои : 10.1007/s10545-005-0061-6 . ПМИД   16151896 . S2CID   24718350 .
  30. ^ Деон М., Геррейро Дж., Жирарди Дж., Рибас Дж., Варгас Ч.Р. (октябрь 2023 г.). «Лечение болезни мочи кленовым сиропом: преимущества, риски и проблемы трансплантации печени». Международный журнал нейробиологии развития . 83 (6): 489–504. дои : 10.1002/jdn.10283 . ПМИД   37340513 .
  31. ^ Грюнерт СК, Розенбаум-Фабиан С, Шуман А, Шваб КО, Мингирулли Н, Шпикеркёттер У (май 2018 г.). «Успешная беременность при болезни мочи кленового сиропа: описание случая и обзор литературы» . Журнал питания . 17 (1): 51. дои : 10.1186/s12937-018-0357-7 . ПМЦ   5948788 . ПМИД   29753318 .
  32. ^ Родригес К.Ф., Йонг В.Т., Бхуян М.С., Сиддики С., Шах, М.Д., Венмати Маран, Б.А. (сентябрь 2022 г.). «Современное понимание генетической основы ключевых метаболических расстройств: обзор» . Биология . 11 (9): 1308. doi : 10.3390/biology11091308 . ПМЦ   9495729 . ПМИД   36138787 .
  33. ^ Харрис-Хаман П., Браун Л., Мэсси С., Рамамурти С. (июнь 2017 г.). «Последствия заболевания мочи кленовым сиропом у новорожденных». Сестринское дело для женского здоровья . 21 (3): 196–206. дои : 10.1016/j.nwh.2017.04.009 . ПМИД   28599741 .
  34. ^ Ситта А., Рибас Г.С., Мешка К.П., Баршак А.Г., Вайнер М., Варгас Ч.Р. (март 2014 г.). «Неврологические повреждения при MSUD: роль окислительного стресса». Клеточная и молекулярная нейробиология . 34 (2): 157–165. дои : 10.1007/s10571-013-0002-0 . ПМИД   24220995 .
  35. ^ Перейти обратно: а б Блэкберн П.Р., Гасс Дж.М., Вайро Ф.П., Фарнем К.М., Атвал Х.К., Маклин С. и др. (6 сентября 2017 г.). «Болезнь мочи кленового сиропа: механизмы и лечение» . Применение клинической генетики . 10 : 57–66. дои : 10.2147/TACG.S125962 . ПМЦ   5593394 . ПМИД   28919799 .
  36. ^ «Клиническая презентация заболевания мочи кленовым сиропом (MSUD): история, физические данные, причины» . emedicine.medscape.com . Проверено 1 августа 2024 г.
  37. ^ «Инфографика МСУД — генная терапия» . Центр орфанных болезней . Пенн Медицина. Архивировано из оригинала 14 декабря 2019 года . Проверено 13 декабря 2019 г.
  38. ^ Брунетти-Пьерри Н., Ланфер Б., Эрез А., Ананьева Е.А., Ислам М., Марини Дж.К. и др. (февраль 2011 г.). «Терапия фенилбутиратом при болезни мочи кленовым сиропом» . Молекулярная генетика человека . 20 (4): 631–640. дои : 10.1093/hmg/ddq507 . ПМК   3024040 . ПМИД   21098507 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Maple_syrup_urine_disease&oldid=1238675281"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 5ddb7641b4ed38994592247ec4ed8e98__1722817020
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/5d/98/5ddb7641b4ed38994592247ec4ed8e98.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Maple syrup urine disease - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)