Дефицит тетрагидробиоптерина
| Дефицит тетрагидробиоптерина | |
|---|---|
| Другие имена | THB или BH 4 Дефицит |
 | |
| Тетрагидробиоптерин | |
| Специальность | Эндокринология  |
Дефицит тетрагидробиоптерина ( THBD , BH 4 D ) является редким нарушением обмена веществ , которое приводит к повышению уровня фенилаланина в крови . Фенилаланин — это аминокислота, которую обычно получают с пищей, но она может быть вредной, если ее избыточный уровень накапливается, вызывая умственную отсталость и другие серьезные проблемы со здоровьем. У здоровых людей он метаболизируется ( гидроксилируется ) в тирозин , другую аминокислоту, под действием фенилаланингидроксилазы . Однако этот фермент требует тетрагидробиоптерина в качестве кофактора , и поэтому его дефицит замедляет метаболизм фенилаланина.
Высокие уровни фенилаланина присутствуют с младенчества у людей с нелеченым дефицитом тетрагидробиоптерина (THB, BH 4 ). Возникающие в результате признаки и симптомы варьируются от легких до тяжелых. Легкие осложнения могут включать временное снижение мышечного тонуса. Тяжелые осложнения включают умственную отсталость, двигательные расстройства, трудности с глотанием, судороги, поведенческие проблемы, прогрессирующие проблемы с развитием и неспособность контролировать температуру тела .
Впервые он был охарактеризован в 1975 году. [ 1 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]![[икона]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1c/Wiki_letter_w_cropped.svg/20px-Wiki_letter_w_cropped.svg.png){kind=small} | Этот раздел пуст. Вы можете помочь, добавив к нему . ( май 2023 г. ) |
Генетика
[ редактировать ]
Это состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что две копии определенного гена в каждой клетке изменяются, чтобы человек мог заболеть. Чаще всего родители человека с аутосомно-рецессивным заболеванием являются носителями одной копии измененного гена, но не имеют признаков и симптомов заболевания. [ нужна ссылка ]
Родственные гены
[ редактировать ]Мутации в генах GCH1 , PCBD1 , PTS и QDPR напрямую вызывают дефицит BH4. Кроме того, мутации гена MTHFR (вариант A1298C) и DHFR могут препятствовать рециркуляции BH4 и приводить к менее серьезному, но все же клинически значимому дефициту BH4. [ нужна ссылка ]
BH4 — это соединение, которое помогает превращать некоторые аминокислоты , включая фенилаланин, в другие незаменимые молекулы в организме. Он также участвует в выработке серотонина , дофамина , адреналина и норадреналина — нейротрансмиттеров , которые передают сигналы между нервными клетками головного мозга. Дефицит THB может быть вызван мутациями в одном из нескольких генов, включая GCH1, PCBD1, PTS и QDPR. Эти гены контролируют выработку ферментов гидроксилазы , которые имеют решающее значение для производства и переработки ТГБ. Если хотя бы один из ферментов не функционирует должным образом из-за мутации гена, BH4 вырабатывается мало или вообще не вырабатывается. В результате фенилаланин, поступающий с пищей, накапливается в кровотоке и других тканях, потенциально повреждая нервные клетки мозга . Дефицит тетрагидробиоптерина также нарушает уровни некоторых нейротрансмиттеров в головном мозге, что влияет на функцию центральной нервной системы (ЦНС), а нарушение регуляции цикла оксида азота приводит к накоплению пероксинитрита , воспалительного окислителя, который еще больше разрушает BH4 и закрепляет состояние воспаления. [ нужна ссылка ]
Патофизиология
[ редактировать ]Дефицит тетрагидробиоптерина может быть вызван дефицитом фермента дигидробиоптеринредуктазы (DHPR), активность которого необходима для восполнения хиноноид-дигидробиоптерина обратно в его тетрагидробиоптериновую форму. [ 1 ] Те, у кого этот дефицит, могут производить достаточные уровни фермента фенилаланингидроксилазы (ПАУ), но, поскольку тетрагидробиоптерин является кофактором активности ФАГ, дефицит дигидробиоптеринредуктазы делает любую вырабатываемую ПАУ неспособной использовать фенилаланин для производства тирозина. Тетрагидробиоптерин является кофактором в производстве L-ДОФА из тирозина и 5-гидрокси-L-триптофана из триптофана, которые необходимо принимать в качестве лечения в дополнение к добавкам при классической ФКУ. [ нужна ссылка ]
Другими основными причинами дефицита тетрагидробиоптерина являются: [ 2 ]
- Дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (ПТПС).
- Аутосомно-рецессивный дефицит гуанозинтрифосфатциклогидролазы I (GTPCH)
- Аутосомно-доминантный дефицит гуанозинтрифосфатциклогидролазы I (GTPCH)
- Дефицит альфа-карбиноламиндегидратазы птерин-4
Диагностика
[ редактировать ]Направлено путем скрининга новорожденных на повышенный уровень фенилаланина в плазме. Нормальный уровень фенилаланина в плазме составляет 1–2 мг/дл, а при ФКУ он обычно колеблется в пределах 20–65 мг/дл. Основным тестом для подтверждения ФКУ является тест Гатри , который представляет собой биоанализ Bacillus subtilis . [ нужна ссылка ]
Фенилпируват в моче также можно обнаружить с помощью теста на хлорид железа. [ нужна ссылка ]
Уход
[ редактировать ]Лечение дефицита THB состоит из приема добавок THB (2–20 мг/кг в день) или диеты для контроля концентрации фенилаланина в крови и заместительной терапии предшественниками нейротрансмиттеров ( L-DOPA и 5-HTP ) и добавками фолиновой кислоты при дефиците DHPR. [ 3 ]
Тетрагидробиоптерин выпускается в виде таблеток для перорального применения в форме дигидрохлорида тетрагидробиоптерина (BH4*2HCL). [ 4 ] BH4*2HCL одобрен FDA под торговым названием Kuvan. Типичная стоимость лечения пациента с помощью Кувана составляет 100 000 долларов в год. [ 5 ] BioMarin владеет патентом на Куван как минимум до 2024 года, но Par Pharmaceutical имеет право на производство генерической версии к 2020 году. [ 6 ] BH4*2HCL показан, по крайней мере, при дефиците тетрагидробиоптерина, вызванном дефицитом GTPCH или дефицитом PTPS. [ 2 ]
Эпидемиология
[ редактировать ]Это состояние встречается очень редко; во всем мире зарегистрировано около 600 случаев. [ 7 ] В большинстве стран мира только от 1% до 2% всех детей грудного возраста с высоким уровнем фенилаланина страдают этим заболеванием. На Тайване около 30% новорожденных с повышенным уровнем фенилаланина имеют дефицит ТГБ. [ 8 ]
Субклинический дефицит может быть обнаружен у людей с плохим питанием (включая низкое потребление фолиевой кислоты или витамина С ) или с генетическими мутациями в генах MTHFR , которые участвуют в синтезе и переработке BH4. [ нужна ссылка ]
См. также
[ редактировать ]- Фенилкетонурия (ФКУ)
- Тетрагидробиоптерин (THB, BH 4 )
- Легкая не-BH4-дефицитная гиперфенилаланинемия – заболевание, возникающее вследствие мутаций гена DNAJC12 .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Понцоне А, Спада М, Феррарис С, Дианзани И, де Санктис Л (2004). «Дефицит дигидроптеридинредуктазы у человека: от биологии к лечению». Медресе преп . 24 (2): 127–50. дои : 10.1002/мед.10055 . ПМИД 14705166 . S2CID 35797603 .
- ^ Jump up to: а б «Дефицит тетрагидробиоптерина» . Национальная организация по редким заболеваниям (NORD) . Проверено 9 октября 2017 г.
- ^ Синтаку Х (2002). «Нарушения обмена тетрагидробиоптерина и их лечение». Метатаблица лекарств Curr . 3 (2): 123–31. дои : 10.2174/1389200024605145 . ПМИД 12003346 .
- ^ Шауб Дж., Даумлинг С., Куртиус Х.К., Нидервизер А., Бартоломе К., Висконтини М., Ширкс Б., Биери Дж.Х. (1978). «Тетрагидробиоптериновая терапия атипичной фенилкетонурии вследствие дефектного биосинтеза дигидробиоптерина» . Арх. Дис. Ребенок . 53 (8): 674–6. дои : 10.1136/adc.53.8.674 . ПМК 1545051 . ПМИД 708106 .
- ^ Мэтью Херпер (28 июля 2016 г.). «Как сосредоточение внимания на малоизвестных заболеваниях сделало BioMarin компанией с оборотом в 15 миллиардов долларов» . Форбс . Проверено 9 октября 2017 г.
- ^ «BioMarin объявляет об урегулировании патентного спора по поводу Кувана (дигидрохлорида сапроптерина)» . Пиар-новости . 13 апреля 2017 г. Проверено 9 октября 2017 г.
- ^ «База данных БИОДЕФ» . Проверено 20 сентября 2010 г.
- ^ Лю Т.Т., Чан Ш., Ву С.Дж., Сяо К.Дж. (2001). «Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина у китайцев». Клин Чим Акта . 313 (1–2): 157–69. дои : 10.1016/S0009-8981(01)00669-6 . ПМИД 11694255 .