Алкаптонурия
| Алкаптонурия | |
|---|---|
| Другие имена | Болезнь черной мочи, болезнь черной кости, алкаптонурия |
 | |
| Пигментация лица при алкаптонурии | |
| Специальность | Эндокринология  |
Алкаптонурия вызванное мутацией в гене фермента HGD гомогентизат — редкое наследственное генетическое заболевание , -1,2-диоксигеназы ( EC 1.13.11.5 ); если человек наследует аномальную копию от обоих родителей (это рецессивное состояние ), организм накапливает промежуточное вещество, называемое гомогентизиновой кислотой в крови и тканях . Гомогентизиновая кислота и ее окисленная форма алкаптон выводятся с мочой, придавая ей необычно темный цвет. Накапливающаяся гомогентизиновая кислота вызывает повреждение хрящей ( охроноз , приводящий к остеоартриту ) и сердечных клапанов , а также осаждение камней в почках и других органах. Симптомы обычно развиваются у людей старше 30 лет, хотя темное изменение цвета мочи присутствует с рождения.
Было обнаружено , что помимо лечения осложнений (таких как облегчение боли и замена суставов при повреждении хряща), препарат нитизинон подавляет выработку гомогентизиновой кислоты, и продолжаются исследования того, может ли он улучшить симптомы. Алкаптонурия — редкое заболевание ; оно встречается у одного из 250 000 человек, но чаще встречается в Словакии и Доминиканской Республике .
Признаки и симптомы
[ редактировать ]
У детей и молодых людей алкаптонурия протекает бессимптомно , но их моча может стать коричневой или даже чернильно-черной, если ее собрать и оставить на открытом воздухе. [ 1 ] Пигментация может отмечаться в хряще уха и других хрящах. [ 1 ] [ 2 ] а также склера и лимб роговицы глаза. [ 3 ]
После 30 лет у людей начинают появляться боли в несущих суставах позвоночника, бедрах и коленях. Боль может быть настолько сильной, что мешает повседневной деятельности и может повлиять на трудоспособность. Операция по замене суставов (тазобедренного и плечевого) часто необходима в относительно молодом возрасте. [ 1 ] В долгосрочной перспективе поражение суставов позвоночника приводит к уменьшению подвижности грудной клетки и может повлиять на дыхание. [ 1 ] Минеральная плотность костей может быть нарушена, что увеличивает риск переломов костей , а также может произойти разрыв сухожилий и мышц. [ 1 ]
Могут возникнуть пороки клапанов сердца , в основном кальциноз и регургитация аортального и митрального клапанов , а в тяжелых и прогрессирующих случаях замена клапана может потребоваться . Нарушения сердечного ритма и сердечная недостаточность наблюдаются у значительной части людей с алкаптонурией (40% и 10% соответственно). [ 1 ] Потеря слуха затрагивает 40% людей. Кроме того, существует склонность к образованию камней в почках , а со временем также желчном пузыре могут возникнуть камни в и предстательной железе и слюнных железах ( сиалолитиаз ). [ 1 ]
Патофизиология
[ редактировать ]
Все люди несут в своей ДНК две копии (по одной от каждого родителя) гена HGD , который содержит генетическую информацию для выработки фермента гомогентизата 1,2-диоксигеназы (HGD), который обычно можно обнаружить во многих тканях организма. печень, почки, тонкий кишечник, толстая кишка и простата). У людей с алкаптонурией обе копии гена содержат аномалии, которые означают, что организм не может вырабатывать адекватно функционирующий фермент. [ 4 ] Мутации HGD обычно обнаруживаются в определенных частях ( экзоны 6, 8, 10 и 13), но всего во всем гене описано более 100 аномалий. [ 4 ] Нормальный фермент HGD представляет собой гексамер (он имеет шесть субъединиц), которые организованы в две группы по три (два тримера) и содержит атом железа . Различные мутации могут влиять на структуру, функцию или растворимость фермента. [ 4 ] Очень редко заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, когда единственная аномальная копия HGD от одного родителя связана с алкаптонурией; В этих случаях, возможно, ответственны другие механизмы или дефекты в других генах. [ 4 ]
Фермент HGD участвует в метаболизме (химической переработке) ароматических аминокислот фенилаланина и тирозина . Обычно они попадают в кровоток через белковосодержащую пищу и в результате естественного обмена белка в организме. Тирозин особенно необходим для ряда функций, таких как гормоны (например, тироксин , гормон щитовидной железы), меланин (темный пигмент кожи и волос) и некоторые белки, но подавляющее большинство (более 95%) не используется и метаболизируется с помощью группы ферментов , которые в конечном итоге образуют ацетоацетат и малат . [ 1 ] При алкаптонурии фермент HGD не может метаболизировать гомогентизиновую кислоту (образующуюся из тирозина) в 4-малеилацетоацетат , а уровни гомогентизиновой кислоты в крови в 100 раз выше, чем можно было бы ожидать, несмотря на то, что значительное ее количество выводится в кровь. моча через почки. [ 1 ]
Гомогентизиновая кислота превращается в родственное вещество бензохинонуксусную кислоту, которая образует полимеры , напоминающие пигмент кожи меланин. Они откладываются в коллагене , белке соединительной ткани определенных тканей, таких как хрящ. Этот процесс называется охронозом (так как ткань имеет цвет охры ); охронотичная ткань становится жесткой и необычайно хрупкой, что нарушает ее нормальную функцию и вызывает повреждения. [ 1 ]
Диагностика
[ редактировать ]
При подозрении на алкаптонурию его можно подтвердить или исключить путем сбора мочи в течение 24 ч и определения количества гомогентизиновой кислоты методом хроматографии . Ни один анализ HGA в крови не был подтвержден. [ 1 ] Реестр генетического тестирования используется для хранения информации о генетическом тесте на алкаптонурию. [ 5 ]
Тяжесть симптомов и реакцию на лечение можно оценить количественно с помощью утвержденного опросника под названием «Индекс тяжести тяжести AKU». При этом баллы присваиваются наличию определенных симптомов и особенностей, таких как наличие пигментации глаз и кожи, боли в суставах, проблемы с сердцем и камни в органах. [ 1 ]
Уход
[ редактировать ]В 2012 году общество AKU сформировало консорциум под названием DevelopAKUre, чтобы доказать, что нитизинон , препарат, уже одобренный для лечения другого редкого заболевания, наследственной тирозинемии типа 1 , может быть перепрофилирован для лечения AKU.
Испытания DevelopAKUre завершились в 2019 году и успешно продемонстрировали, что нитизинон снижает уровень гомогентизиновой кислоты (HGA) , кислоты, которая вызывает повреждение при AKU, на 99%, что эффективно останавливает прогрессирование заболевания. В 2020 году Европейское агентство по лекарственным средствам и Европейская комиссия одобрили использование нитизинона для лечения AKU, сделав это лечение доступным для пациентов по всей Европе и Великобритании.
Нитизинон произвел революцию в лечении ОКУ, однако он может привести к состоянию, известному как гипертирозинемия. [ 6 ] вызвано повышенным уровнем аминокислоты тирозина . Гипертирозинемия может привести к серьезным симптомам, включая кератопатию роговицы, [ 7 ] кожная токсичность, [ 8 ] проблемы задержки нервного развития у детей, [ 9 ] и изменения более широкого метаболизма. [ 10 ] В настоящее время не существует эффективного лечения гипертирозинемии, кроме ограничения потребления белка. Из-за потенциальных побочных эффектов лечения нитизиноном в настоящее время в Европе его назначают только детям в возрасте 16 лет и старше, и тогда пациентам придется соблюдать диету с ограничением белка и тщательно контролировать уровень тирозина посредством частого мониторинга.
Общество АКУ
[ редактировать ]Общество AKU — это благотворительная организация, которая поддерживает всех людей, пострадавших от AKU. С благотворительной организацией, базирующейся в Великобритании, можно связаться здесь . У него есть ряд международных дочерних обществ AKU , которые оказывают поддержку по всему миру . Доступ к ним можно получить здесь .
Общество AKU работает над предоставлением информации, образования, поддержки и помогает людям получить доступ к лечению их заболевания. ряд вспомогательных ресурсов Здесь доступен , которые также переведены на все основные языки .
В рамках консорциума DevelopAKUre общество AKU успешно доказало эффективность нитизинона для лечения AKU, в результате чего препарат получил одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам в 2020 году. Общество AKU продолжает проводить исследования по разработке потенциальных методов лечения и лекарств для лечения AKU. тесно сотрудничает с рядом университетов по всему миру.
Прогноз
[ редактировать ]Алкаптонурия, по-видимому, не влияет на продолжительность жизни, хотя последнее исследование по этой теме датируется 1985 годом. [ 1 ] Основное влияние оказывается на качество жизни; у многих людей с алкаптонурией наблюдаются такие инвалидизирующие симптомы, как боль, плохой сон и нарушения дыхания. Обычно они начинаются в четвертом десятилетии. Типичный возраст, в котором требуется операция по замене сустава, составляет 50–55 лет. [ 1 ]
Эпидемиология
[ редактировать ]В большинстве этнических групп распространенность алкаптонурии составляет от 1:100 000 до 1:250 000. [ 4 ] В Словакии и Доминиканской Республике заболевание встречается гораздо чаще, его распространенность оценивается в 1:19 000 человек. [ 4 ] Что касается Словакии, то это результат не одной мутации, а группы из 12 мутаций в специфических «горячих точках» гена HGD . [ 4 ] Словацкая кластеризация, вероятно, возникла на небольшой территории на северо-западе страны и распространилась после 1950-х годов за счет миграции. [ 4 ]
История
[ редактировать ]Алкаптонурия была одним из четырех заболеваний, описанных Арчибальдом Эдвардом Гарродом , как результат накопления промежуточных продуктов из-за метаболической недостаточности. Он связал охроноз с накоплением алкаптанов в 1902 г. [ 4 ] [ 11 ] и его взгляды на этот предмет, включая способ его наследования, были обобщены в Крунианской лекции 1908 года в Королевском колледже врачей . [ 4 ] [ 12 ] [ 13 ] Его генетику также изучал Уильям Бейтсон в 1902 году. [ 14 ]
В исследовании, опубликованном в 1958 году, дефект был сведен к дефициту оксидазы гомогентизиновой кислоты. [ 4 ] [ 15 ] Генетическая основа была выяснена в 1996 году, когда HGD . были продемонстрированы мутации [ 4 ] [ 16 ]
Исследование 1977 года показало, что охронотичная египетская мумия , вероятно, страдала алкаптонурией. [ 17 ] [ 18 ]
Направления исследований
[ редактировать ]Было налажено исследовательское сотрудничество нескольких национальных центров для поиска более эффективного лечения алкаптонурии. Это включало исследования по использованию нитизинона и исследования антиоксидантов для подавления охроноза. [ 4 ] Идеальное лечение должно заменить функцию фермента HGD без накопления других веществ. [ 1 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п Ранганат Л.Р., Джарвис Дж.К., Галлахер Дж.А. (май 2013 г.). «Последние достижения в лечении алкаптонурии (приглашенный обзор; статья о передовом опыте)». Дж. Клин. Патол . 66 (5): 367–73. doi : 10.1136/jclinpath-2012-200877 . ПМИД 23486607 . S2CID 24860734 .
- ^ Спикаерт Р., Ван Геле М., Спикаерт М.М., Ламберт Дж., Ван Гил Н. (июль 2014 г.). «Биология синдромов гиперпигментации» . Пигментно-клеточная меланома Res . 27 (4): 512–24. дои : 10.1111/pcmr.12235 . ПМИД 24612852 .
- ^ Линднер, Мориц; Бертельманн, Томас (30 января 2014 г.). «Об глазных данных при охронозе: систематический обзор литературы» . БМК Офтальмология . 14 (1): 12. дои : 10.1186/1471-2415-14-12 . ISSN 1471-2415 . ПМЦ 3915032 . ПМИД 24479547 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Затькова А (декабрь 2011 г.). «Обновленная информация о молекулярной генетике алкаптонурии (AKU)». Дж. Наследовать. Метаб. Дис . 34 (6): 1127–36. дои : 10.1007/s10545-011-9363-z . ПМИД 21720873 . S2CID 32395461 .
- ^ Анонимно (18 марта 2016 г.). «Алкаптонурия» . Проверено 17 апреля 2018 г.
- ^ Аднан, М.; Пураник, С. (2023). «Гипертирозинемия» . СтатПерлз. ПМИД 35201733 .
- ^ Уайт, А.; в. Чан, М. (2017). «Нитизинон-индуцированная кератопатия при алкаптонурии: сложный диагноз, несмотря на клинические подозрения» . Джимд сообщает . 40 : 7–9. дои : 10.1007/8904_2017_56 . ISBN 978-3-662-57879-7 . ПМК 6122027 . ПМИД 28879639 .
- ^ Стюарт, Р.М.; Бриггс, MC; Джарвис, Дж. К.; Галлахер, Дж.А.; Ранганатх, Л. (2014). «Обратимая кератопатия из-за гипертирозинемии после периодического приема низких доз нитизинона при алкаптонурии: отчет о случае» . Джимд сообщает . 17 : 1–6. дои : 10.1007/8904_2014_307 . ISBN 978-3-662-44577-8 . ПМК 4241204 . ПМИД 24997710 .
- ^ Дэвисон, AS; Стриттматтер, Н.; Сазерленд, Х.; Хьюз, AT; Хьюз, Дж.; Бу-Гариос, Г.; Милан, AM; Гудвин, Р.Дж.; Ранганатх, ЛР; Галлахер, Дж. А. (2019). «Оценка влияния гипертирозинемии, вызванной нитизиноном, на моноаминовые нейротрансмиттеры в ткани головного мозга на мышиной модели алкаптонурии с использованием масс-спектрометрической визуализации» . Метаболомика . 15 (5): 68. дои : 10.1007/s11306-019-1531-4 . ПМК 6488549 . ПМИД 31037385 .
- ^ Норман, BP; Дэвисон, AS; Хьюз, Дж. Х.; Сазерленд, Х.; Уилсон, П.Дж.; Берри, Нью-Йорк; Хьюз, AT; Милан, AM; Джарвис, Дж. К.; Робертс, Северная Каролина; Ранганатх, ЛР; Бу-Гариос, Г.; Галлахер, Дж.А. (2021). «Метаболомические исследования врожденной ошибки метаболизма алкаптонурии выявляют новые биотрансформации в метаболизме тирозина» . Гены и болезни . 9 (4): 1129–1142. дои : 10.1016/j.gendis.2021.02.007 . ПМЦ 9170613 . ПМИД 35685462 .
- ^ Гаррод А.Э. (1902). «Заболеваемость алкаптонурией: исследование клинической индивидуальности» . Ланцет . 2 (4137): 1616–20. дои : 10.1016/S0140-6736(01)41972-6 . ПМК 2230159 . ПМИД 8784780 . Воспроизведено в Гаррод А.Е. (2002). «Заболеваемость алкаптонурией: исследование химической индивидуальности. Классическая статья 1902 года» . Йельский журнал биологии и медицины . 75 (4): 221–31. ПМЦ 2588790 . ПМИД 12784973 .
- ^ Гаррод А.Э. (1908). «Крунские лекции о врожденных нарушениях обмена веществ: лекция II: алкаптонурия» . Ланцет . 2 (4428): 73–79. дои : 10.1016/s0140-6736(01)78041-5 .
- ^ Гаррод А.Э. (1909). Врожденные нарушения обмена веществ . Издательство Оксфордского университета. ОЛ 7116744М .
- ^ Кин, Сэм. Большой палец скрипача . стр. 57–58.
- ^ Ла Дю Б.Н., Заннони В.Г., Ластер Л., Сигмиллер Дж.Э. (1 января 1958 г.). «Природа дефекта обмена тирозина при алкаптонурии» . Журнал биологической химии . 230 (1): 251–60. дои : 10.1016/S0021-9258(18)70560-7 . ПМИД 13502394 .
- ^ Фернандес-Кэннон Х.М., Гранадино Б., Бельтран-Валеро де Бернабе Д. (1996). «Молекулярная основа алкаптонурии». Природная генетика . 14 (1): 19–2 дои : 10.1038/ng0996-19 . ПМИД 8782815 . S2CID 7809387 .
- ^ Стенн Ф.Ф., Милгрэм Дж.В., Ли С.Л., Вейганд Р.Дж., Вейс А. (1977). «Биохимическая идентификация пигмента гомогентизиновой кислоты в охронотичной египетской мумии». Наука . 197 (4303): 566–68. Бибкод : 1977Sci...197..566S . дои : 10.1126/science.327549 . ПМИД 327549 .
- ^ Ли, СЛ.; Стенн, ФФ. (июль 1978 г.). «Характеристика охронотического пигмента мумической кости». ДЖАМА . 240 (2): 136–38. дои : 10.1001/jama.1978.03290020058024 . ПМИД 351220 .