✖


Jump to content

Глазной альбинизм 1 типа

Глазной альбинизм 1 типа
Другие имена Синдром Неттлшипа-Фолса
Глазной альбинизм 1 типа наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу.
Специальность Эндокринология  Edit this on Wikidata

Глазной альбинизм типа 1 (ОА1) является наиболее распространенным типом глазного альбинизма с частотой распространенности 1:50 000. [1] [2] Это наследственное классическое менделевского типа Х-сцепленное рецессивное заболевание , при котором пигментный эпителий сетчатки лишен пигмента, а волосы и кожа выглядят нормальными. [3] [4] Поскольку обычно это Х-сцепленное заболевание, оно встречается преимущественно у мужчин, тогда как носителями заболевания являются женщины, если только они не являются гомозиготными . [5] около 60 миссенс- и нонсенс-мутаций , инсерций и делеций идентифицировано В Oa1 . Мутации в OA1 связаны с дефектным гликозилированием и, следовательно, с неправильным внутриклеточным транспортом. [6]

Эпонимами Эдвард названия «синдром Неттлшипа-Фолса» являются офтальмологи Неттлшип и Гарольд Фрэнсис Фоллс .

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

ОА1 распознается по множеству различных симптомов. Снижение остроты зрения сопровождается непроизвольными движениями глаз, называемыми нистагмом . Астигматизм – это состояние, при котором возникает значительная ошибка рефракции . Кроме того, глаза альбиносов становятся косоглазыми — состояние, называемое «ленивыми глазами» или косоглазием . Поскольку пигмента очень мало, радужная оболочка становится полупрозрачной и отражает свет обратно. Он кажется зеленым или фиолетовым. Однако самая важная часть глаза — ямка , отвечающая за остроту зрения, — не развивается должным образом, что, вероятно, указывает на роль меланина на стадиях развития глаза. У некоторых больных также может развиться фотофобия /фотодисфория. Все эти симптомы обусловлены отсутствием пигментации сетчатки. Более того, в глазу-альбиносе нервы, идущие от задней части глаза к мозгу, могут идти не по обычному шаблону. В глазах-альбиносах больше нервов переходит от задней части глаза к противоположной стороне мозга, а не к обеим сторонам мозга, как в нормальном глазу. [7] Глаза-альбиносы имеют голубовато-розовый цвет и вообще не имеют пигментации, в отличие от нормального глаза. У женщин-носителей наблюдаются участки гипо- и гиперпигментации из-за Х-инактивации и частичного просвечивания радужной оболочки, и у них не наблюдается никаких других симптомов, присущих людям, затронутым ОА1. [8] [9]

Молекулярная биология

[ редактировать ]

человека Ген Oa1 был идентифицирован путем позиционного клонирования как ген размером 40 т.п.н., картированный на Xp22.3-Xp22.2. [5] [10] мышиный гомолог человеческого гена Oa1 Позже был также идентифицирован и клонирован . Он кодирует белок длиной 404 аминокислоты с тремя потенциальными сайтами гликозилирования. Было обнаружено, что транскрипт очень хорошо экспрессируется в пигментном эпителии сетчатки и коже и в гораздо меньшей степени в головном мозге и надпочечниках. [10]

Мутации в Oa1 были хорошо охарактеризованы и изучены с использованием различных методов, таких как Саузерн-блот -анализ, одноцепочечный конформационный полиморфизм и анализ последовательности. [11] Сообщалось, что большинство из этих мутаций происходит на N-конце и лишь немногие — в трансмембранных областях, но очень редко — на наиболее консервативном цитоплазматическом С-конце. Популяции, принадлежащие к разным этническим группам, были тщательно проанализированы, и была создана база данных, в которой записаны подробности мутаций, связанных с OA1. [12] На сегодняшний день зарегистрировано в общей сложности 25 миссенс-мутаций, 2 нонсенс-мутации, 9 мутаций сдвига рамки и 5 мутаций сплайсинга. [10] В дополнение к этим мутациям также происходит несколько делеций в одном или многих экзонах гена Oa1 , особенно в экзоне 2. Предполагается, что эти делеции происходят из-за неравного кроссинговера из-за присутствия фланкирующих областей Alu . В некоторых случаях весь ген Oa1 удаляется вместе с другими смежными генами. Также было обнаружено множество различных полиморфизмов, главным образом в интроне 1. [10]

Тканеспецифичный контроль транскрипции Oa1 осуществляется с помощью области E-box длиной 617 пар оснований, связанной с Mitf. [13] Было показано, что Mitf регулирует экспрессию многих меланосомных генов, таких как TYR и TRP-1, посредством мотива E-box (CATGTG). Ветрини и др. использовали аденовирусные векторы для изучения тканеспецифичности транскрипции Oa1 посредством Mitf и заметили, что эта регуляция консервативна в гене Oa1 человека . [14]

Альбинизм

[ редактировать ]

Термин альбинизм [Л. albus означает «белый»] относится к гетерогенной группе врожденных нарушений биогенеза пигмента меланина . Процесс пигментации может быть затронут одним или несколькими способами из-за мутаций. Аномальная пигментация может возникнуть на уровне эмбриогенеза в областях, где меланоциты не заселяются. Путь биосинтеза меланина также может быть затронут из-за мутаций. Иногда один или несколько генов, ответственных за биогенез органелл, могут быть мутированы. [15]

Альбинизм может проявляться как глазо-кожный (ОКА) или просто глазной (ОА). Встречаются как минимум десять различных типов ОСА и четыре типа ОА. [2] [11] ГКА относится к группе аутосомно- рецессивных заболеваний, при которых уровень меланина снижается или даже отсутствует, что приводит к бледности кожи и повышенному риску рака кожи. OCA1 возникает из-за мутаций в гене тирозиназы , влияющих на ее каталитическую или синтетическую активность. [15] OCA2 — это состояние, при котором ген TYR не мутирует, а полипептид P мутирует. Мутационные дефекты белка TRP-1 приводят к OCA3.

Глазной альбинизм возникает в результате дефектов меланиновой системы, которые могут возникать либо из-за дефектов рецептора OA1, либо из-за мутаций либо гена Tyr, либо переносчика P. [15]

Структура белка ОА1

[ редактировать ]

человека Продукт гена Oa1 первоначально был идентифицирован как белок массой 60 кДа, образованный из предшественника массой 46-48 кДа. [5] Заболевание ОА1 связано с дефектом рецептора ОА1. Было показано, что этот рецептор подобен рецепторам, связанным с G-белком класса C (GPCR). Рецептор ОА1 имеет характерную для GPCR структуру - 7 трансмембранных спиралей с 3 цитоплазматическими петлями и 3 внеклеточными петлями, а также внеклеточным N-концом и цитоплазматическим С-концом. Недавно был обнаружен лиганд, активирующий этот рецептор. [16] Недавняя вычислительная работа дала некоторое представление о трехмерной структуре этого белка и его динамических взаимодействиях с известными лигандами. [17]

Локализация белка ОА1

[ редактировать ]

Шен и др. создали слитые белки между OA1 и GFP. [5] Меланосомная локализация ОА1 подтверждена иммуноэлектронной микроскопией и другими методами. Сравнивали закономерности локализации OA1-GFP дикого типа и мутированного OA1-GFP. ОА1 дикого типа локализуется в поздних эндосомальных или лизосомальных компартментах. Это подтверждается данными Самаравиры и др. что OA1 колокализуется с Lamp1, который является маркером позднего эндосомального компартмента. Следовательно, OA1 может выйти из этого отсека в меланосомы. [18]

Помимо сетчатки и меланомы, белковый продукт ОА1 был также обнаружен в пигментных клетках человека, например, в меланосомном мембранном гликопротеине. [2] Это указывает на то, что OA1 может участвовать в биогенезе меланосом. Исследования коиммунопреципитации ОА1 с Gβ и Gαi в экстрактах меланоцитов выявили его специфическое взаимодействие с Gαi . [1] Дальнейшие исследования также показали, что OA1 специфически взаимодействует с Gαi3 . подтипом [19] [20] [21] Более того, поскольку OA1 представляет собой органеллярный GPCR, он может представлять собой неидентифицированный путь в меланосоме. До недавнего времени считалось, что вероятный лиганд OA1 может находиться в просвете меланосомы, возможно, это один из компонентов меланогенного пути, поскольку он очень тесно связан с биогенезом меланосом. [2] Сейчас это доказано. [16]

Исследования Самаравиры и др. выявили, что ОА1 является эндолизосомным белком. [22] Скьяффино и др. уже доказано, что это интегральный мембранный белок. [6] Ньютон и др. показали, что он имеет три вероятных сайта гликозилирования. [23] Кроме того, было обнаружено, что OA1 стимулируется стимулирующим гормоном α-меланокортина, но ингибируется сигнальным белком агути. [22] Тот факт, что OA1 реагирует на модификаторы меланина, указывает на его возможную роль в меланогенезе. Как и другие меланосомные белки TYR и TRP-1, процессинг OA1 также происходит в аппарате Гольджи. [24] Эндогенный белок ОА1, экспрессируемый нормальными меланоцитами человека, обнаруживается как белок массой 60 кДа.

Взаимодействие рецептора и лиганда

[ редактировать ]

Совсем недавно осиротевший рецептор OA1 был ликвидирован. Исследования показали, что L-ДОФА является специфическим лигандом рецептора ОА1. [25] L-ДОФА является побочным продуктом пути биосинтеза меланина. Во время синтеза меланина L-ДОФА высвобождается в пигментный эпителий сетчатки и необходим для определенных стадий развития сетчатки. Активация рецептора ОА1 L-ДОФА приводит к секреции нейротропного фактора пигментным эпителием сетчатки, который способствует нормальному развитию сетчатки. [16]

Мутации

[ редактировать ]

Мутанты OA1 были разделены на две основные группы на основе характера гликозилирования и локализации. В то время как группа I состояла из нормально гликозилированного ОА1, группа II представляла собой аберрантно гликозилированный ОА1, который неотличим от дикого типа. [5] Однако оба этих исследования показали, что в >60% этих мутаций белок сохраняется в ER и считается основной причиной ОА1. Они также обнаружили, что уровни белка резко снизились, вероятно, из-за неправильного сворачивания белка в ЭР. Считается, что некоторые из мутаций, обнаруженных во второй и третьей цитоплазматических петлях (эти области, как известно, имеют решающее значение для последующей передачи сигналов GPCR), влияют на трансдукцию сигналов от OA1 через G-белки. [5] [24]

Сорт Локализация Мутации
я Эндоплазматический ретикулум: миссенс-мутации на N-конце. Г35Д, Л39Р
II LAMP2-положительные гранулы и ER Д78В, Г84Р, С116Р, Г118Э, А173Д, В292Г
III Лизосомальный отсек В133Р, А138В, С152Н, Т232К, Е235К

Функции ОА1

[ редактировать ]

Хотя точная роль ОА1 еще не подтверждена, многие исследования дают представление о вероятной роли ОА1. Продукт гена Oa1 может участвовать в везикулярном транспорте или сортировке их в меланосомах. [22] Считается также, что он участвует в перераспределении рецепторов маннозо-6-фосфата, что позволяет предположить, что он важен для меланогенеза. [1] Литература показывает, что он играет важную роль на заключительных стадиях роста и созревания меланосом. Этот вывод основан на том, что промежуточных продуктов меланосом-меланосомного слияния нет и число меланосом уменьшается только по мере созревания клетки, а не на начальных стадиях развития. ряд генов у дрозофилы, например ген крючка , который изменяет гранулы глазного пигмента, влияют на лизосомальную доставку. Было показано, что [10] Более того, обнаружено, что в норме меланосомные белки нормально транспортируются к поздним эндосомам, тогда как в отсутствие ОА1 они продолжают накапливаться в зрелых меланосомах. Это может означать, что OA1 действует как сигнал остановки роста меланосом. [26]

Патофизиология

[ редактировать ]

Микроскопическое исследование пигментного эпителия сетчатки и пигментных клеток кожи (меланоцитов) у людей, страдающих глазным альбинизмом 1-го типа, обнаруживает наличие характерных макромеланосом, хотя кожа выглядит нормальной. [10] Исследования на Oa1 мышах с нокаутом показывают, что эти гигантские меланосомы появляются из-за аномального роста одной меланосомы, а не из-за агрегации или слияния многих меланосом. Эти макроглобулы меланина, вероятно, образуются из-за неспособности меланосом отделиться от системы ЭР - Гольджи с накоплением ферментов и других секреторных белков, что приводит к увеличению размеров органелл. Однако Incerti и соавт. противоречат приведенной выше теории. [2]

Диагностика

[ редактировать ]

Уход

[ редактировать ]

На сегодняшний день не существует лечения глазного альбинизма, вероятно, потому, что мало что известно о функции рецептора и его роли в патофизиологии заболевания. Хотя хирургическое вмешательство при косоглазии иногда бывает полезным, по-видимому, не существует надежного лекарства до тех пор, пока не будет точно установлена ​​причина глазного альбинизма. [7] Однако с недавним открытием вышестоящего лиганда (L-DOPA) и открытием возможного нижележащего G-альфа-партнера Oa1 (Gai3) путь Oa1 становится более ясным, и будущее исследований Oa1 выглядит многообещающим. [16]

Тулукян и др. иммунологически охарактеризовали OA1 как антиген дифференцировки меланомы/меланоцитов. [27] Данные проточной цитометрии позволяют предположить, что все OA1-специфичные Т-клетки являются CD8+. Это указывает на то, что пептид ОА1 процессируется и представлен на поверхности клеток меланомы для распознавания антигенспецифическими Т-клетками. Более того, узнавание ОА1 Т-клетками индуцирует выработку цитокинов ОА1-специфичными Т-клетками. Это означает, что ОА1 является потенциальной мишенью для вакцин против меланомы. [ нужна ссылка ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с WS, Эттинг (февраль 2002 г.). «Новый взгляд на глазной альбинизм типа 1 (OA1): мутации и полиморфизмы гена Oa1» . Человеческая мутация . 19 (2): 85–92. дои : 10.1002/humu.10034 . ПМИД   11793467 . S2CID   42778083 .
  2. ^ Jump up to: а б с д и Инчерти, Барбара (2000). «Нокаут Oa1: новые сведения о патогенезе глазного альбинизма 1 типа» . Молекулярная генетика человека . 9 (19): 2781–2788. дои : 10.1093/hmg/9.19.2781 . ПМИД   11092754 .
  3. ^ Бернс, В.Н., Скьяффино, В.М. и Льюис, Р.А. (1998). Повторная передача Х-сцепленного глазного альбинизма 1 типа от донора ооцитов-носителей. Фертильность и бесплодие 70(6): 1169.
  4. ^ Карден, С.М., Буасси, Р.Э., Шотткер, П.Дж. и Гуд, Западная Вирджиния (1998). Альбинизм: современная молекулярная диагностика. Британский журнал офтальмологии 82: 189.
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж Шен, Бин (август 2001 г.). «Глазной альбинизм 1: Больше, чем кажется на первый взгляд» . Исследование пигментных клеток . 14 (4): 243–248. дои : 10.1034/j.1600-0749.2001.140403.x . ПМИД   11549106 .
  6. ^ Jump up to: а б Скьяффино, М.В., д'Аддио, М., Аллони, А., Баширотто, К., Валетти, К., Кортезе, К., Пури, К., Басси, М.Т., Колла, К., Де Лука, М. , Тачетти К. и Баллабио А. (1999). Глазной альбинизм: свидетельства дефекта внутриклеточной системы передачи сигналов. Природная генетика 23: 108.
  7. ^ Jump up to: а б «НОА – Окуляр» . www.albinism.org . Архивировано из оригинала 23 февраля 2002 г.
  8. ^ Сурасе, Э.М., Анджелетти, Б., Баллабио, А. и Мариго, В. (2000). Характер экспрессии гена глазного альбинизма типа 1 ( Oa1 ) в пигментном эпителии сетчатки мыши. Исследовательская офтальмология и визуальная наука 41 (13): 4333.
  9. ^ Лауронен Л., Ялканен Р., Хуттунен Дж., Карлссон Э., Туупанен С., Линд С., Форсиус Х., Санкила Э.М. и Алитало Т. (2005). Аномальное пересечение оптических волокон, выявленное вызванными магнитными полями у пациентов с глазным альбинизмом с новой мутацией гена ОА1. Британский журнал офтальмологии 89: 820.
  10. ^ Jump up to: а б с д и ж Эттинг, Уильямс С. (1999). «Молекулярные основы альбинизма: мутации и полиморфизмы генов пигментации, связанные с альбинизмом» . Человеческая мутация . 13 (2): 99–115. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:2<99::AID-HUMU2>3.0.CO;2-C . ПМИД   10094567 . S2CID   27315644 .
  11. ^ Jump up to: а б Хегде М., Льюис Р.А. и Ричардс К.С. (2002). Диагностическое тестирование ДНК на Х-сцепленный глазной альбинизм (ОА1) с протоколом иерархического скрининга мутаций. Генетическое тестирование 6(1): 7.
  12. ^ http://www.cbc.umm.edu/tad [ мертвая ссылка ]
  13. ^ Ветрини, Ф., Ауриккио, А., Ду, Дж., Анджелетти, Б., Фишер, Д.Э., Баллабио, А. и Мариго, В. (2004). Транскрипционный фактор микрофтальмиса (Mitf) контролирует экспрессию гена глазного альбинизма типа 1: связь между синтезом меланина и биогенезом меланосом. Молекулярная и клеточная биология 24 (15): 6550.
  14. ^ Ветрини Ф.; Ауриккио А.; Ду Дж.; Анджелетти Б.; Фишер Д.Э.; Баллабио А.; Мариго В. (2004). «Фактор транскрипции микрофтальмиса (Mitf) контролирует экспрессию гена глазного альбинизма типа 1: связь между синтезом меланина и биогенезом меланосом» . Мол Клеточная Биол . 24 (15): 6550–6559. doi : 10.1128/mcb.24.15.6550-6559.2004 . ПМЦ   444869 . ПМИД   15254223 .
  15. ^ Jump up to: а б с Кусимото, Цунето (2001). «Модель биогенеза меланосом, основанная на очистке и анализе ранних меланосом» . ПНАС . 98 (19): 10698–10703. Бибкод : 2001PNAS...9810698K . дои : 10.1073/pnas.191184798 . ПМЦ   58529 . ПМИД   11526213 .
  16. ^ Jump up to: а б с д Лопес, Ванесса М (2008). «L-ДОФА является эндогенным лигандом OA1» . ПЛОС Биология . 6 (9): е236. дои : 10.1371/journal.pbio.0060236 . ПМЦ   2553842 . ПМИД   18828673 .
  17. ^ Гош А.; Сонаване У.; Андгирка СК; Арадьям Г.К.; Джоши Р. (2012). «Структурные данные о белке GPCR человека OA1: вычислительная перспектива». Журнал молекулярного моделирования . 18 (5): 2117–2133. дои : 10.1007/s00894-011-1228-8 . ПМИД   21938455 . S2CID   36026237 .
  18. ^ Самаравира, Преминда (2001). «Продукт гена глазного альбинизма 1 мыши представляет собой эндолизосомный белок». Экспериментальное исследование глаз . 72 (3): 319–329. дои : 10.1006/exer.2000.0962 . ПМИД   11180981 .
  19. ^ Янг, Алехандра; Пауэлсон, Элизабет Б.; Уитни, Ирен Э.; Рэйвен, Мэри А.; Нусиновиц, Стивен; Цзян, Мэйшэн; Бирнбаумер, Лутц; Риз, Бенджамин Э.; Фарбер, Дебора Б. (1 июля 2008 г.). «Участие OA1, внутриклеточного GPCR, и Gαi3, его связывающего белка, в меланосомальном биогенезе и формировании оптического пути» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 49 (7): 3245–3252. дои : 10.1167/iovs.08-1806 . ISSN   0146-0404 . ПМЦ   2881626 . ПМИД   18378571 .
  20. ^ Янг, Алехандра; Цзян, Мэйшэн; Ван, Ин; Ахмедли, Новруз Б.; Рамирес, Джон; Риз, Бенджамин Э.; Бирнбаумер, Лутц; Фарбер, Дебора Б. (8 сентября 2011 г.). «Специфическое взаимодействие Gαi3 с рецептором, связанным с G-белком Oa1, контролирует размер и плотность меланосом в пигментном эпителии сетчатки» . ПЛОС ОДИН . 6 (9): e24376. Бибкод : 2011PLoSO...624376Y . дои : 10.1371/journal.pone.0024376 . ПМК   3169599 . ПМИД   21931697 .
  21. ^ Янг, Алехандра; Ван, Ин; Ахмедли, Новруз Б.; Цзян, Мэйшэн; Фарбер, Дебора Б. (30 сентября 2013 г.). «Конститутивно активный белок Gαi3 корректирует аномальный фенотип пигментного эпителия сетчатки у мышей Oa1-/-» . ПЛОС ОДИН . 8 (9): е76240. дои : 10.1371/journal.pone.0076240 . ПМК   3787026 . ПМИД   24098784 .
  22. ^ Jump up to: а б с Самавира П., Шен Б., Ньютон Дж.М., Барш Г.С. и Орлоу С.Дж. (2001). Продукт гена глазного альбинизма 1 мыши представляет собой эндолизосомный белок. Экспериментальные исследования глаз 72: 319.
  23. ^ Ньютон, Дж. М., Орлоу, С. Дж. и Барш, Г. С. (1996). Выделение и характеристика мышиного гомолога Х-сцепленного гена глазного альбинизма (ОА1). Геномика 37: 219.
  24. ^ Jump up to: а б д'Аддио М., Пиццигони А., Басси М.Т., Баширотто К., Валетти К., Инчерти Б., Клементи М., Де Лука М., Баллабио А. и Скьяффино М.В. (2000). Нарушение внутриклеточного транспорта и процессинга OA1 является основной причиной глазного альбинизма типа 1. Human Molecular Genetics 9(20): 3011.
  25. ^ Гросс, Л. (2008). Молекулярная связь между альбинизмом и нарушениями зрения. PLoS Биология 6 (9): e248.
  26. ^ Шен Б., Розенберг Б. и Орлоу С.Дж. (2001). Внутриклеточное распределение и поздние эндосомальные эффекты продукта гена глазного альбинизма типа 1: последствия болезнетворных мутаций и последствия для биогенеза меланосом. Трафик 2: 202.
  27. ^ Шен Б., Розенберг Б. и Орлоу С.Дж. (2001). Внутриклеточное распределение и поздние эндосомальные эффекты продукта гена глазного альбинизма типа 1: последствия болезнетворных мутаций и последствия для биогенеза меланосом. Трафик 2: 202.

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ocular_albinism_type_1&oldid=1192029027"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c8bd76745908f730724f4f153dd5d5e6__1703647620
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c8/e6/c8bd76745908f730724f4f153dd5d5e6.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Ocular albinism type 1 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)