Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание
| Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание | |
|---|---|
| Другие имена | Болезнь Дункана, синдром Пуртило |
| Специальность | Гематология  |
| Симптомы | Снижение устойчивости к вирусу Эпштейна-Барра (ВЭБ), приводящее к инфекционному мононуклеозу, гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу (ГЛГ), дисгаммаглобулинемии, неходжкинской лимфоме, апластической анемии, васкулиту, хроническому гастриту, поражениям кожи. |
| Продолжительность | Жизнь длинная |
| Причины | Генетический (Х-сцепленный рецессивный) |
| Уход | Химиотерапия, трансплантация стволовых клеток |
| Частота | 1 из 1 000 000 мужчин (XLP1); 1 из 5 000 000 мужчин (XLP2) |
Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание (также известное как болезнь Дункана) . [1] : 86 или синдром Пуртило [2] и сокращенно XLP [3] ) – лимфопролиферативное заболевание , [4] обычно вызвано мутациями гена SH2DIA у мужчин. XLP-позитивные люди испытывают дефицит иммунной системы, который делает их неспособными эффективно реагировать на вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). [3] распространенный у людей вирус, который обычно вызывает у пациентов легкие симптомы или инфекционный мононуклеоз (ИМ). [5] В настоящее время известны два варианта заболевания, известные как XLP1 (XLP тип 1) и XLP2. По оценкам, XLP1 встречается примерно у одного из каждого миллиона мужчин, тогда как XLP2 встречается реже и встречается у одного из каждых пяти миллионов мужчин. [6] Благодаря таким методам лечения, как химиотерапия и трансплантация стволовых клеток, выживаемость XLP1 резко возросла с момента его открытия в 1970-х годах. [3] [7]
Презентация
[ редактировать ]У мальчиков с Х-сцепленным лимфопролиферативным заболеванием неспособность сформировать иммунный ответ на ВЭБ может привести к смерти в результате гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ). У пациентов также могут развиться дисгаммаглобулинемия и злокачественная неходжкинская лимфома даже без воздействия ВЭБ. Другие наблюдаемые симптомы XLP включают апластическую анемию , васкулит , хронический гастрит и поражения кожи , а также ИМ. [3] [8]
Почти у половины пациентов с ХЛП наблюдаются гуморальные иммунные аномалии, которые могут включать снижение реакции на вакцины и низкий уровень иммуноглобулина G (IgG). [3] [9]
Пациенты производят недостаточное количество CD27 В-клеток памяти . [10]
Причина
[ редактировать ]XLP1
[ редактировать ]XLP1 вызван мутациями гена SH2D1A , который расположен в положении Xq25 на Х-хромосоме. Этот ген кодирует домен SH2 белка, передающего сигнал, который называется белком, ассоциированным с молекулой активации сигнальных лимфоцитов (SLAM) , или SAP. В экспрессию XLP1 вовлечены различные мутации, включая делеции, изменения отдельных нуклеотидов и неправильный сплайсинг, хотя корреляция между типом мутации и тяжестью нарушения не установлена. [8]
Эти дефекты SAP фундаментально меняют функцию двух SLAM-рецепторов: 2B4 (CD244) и NTB-A (SLAMF6). Обычно после того, как рецепторы связываются со связанными с ними лигандами, мотивы переключения иммунорецепторов на основе тирозина (ITSM) в их цитоплазме фосфорилируются, что активирует сигнальные пути, активирующие клетки. У пациента с XLP дефекты SAP заставляют эти рецепторы вызывать тормозящий, а не активирующий эффект. Таким образом, связывание лиганда не приводит к активации естественных киллеров (NK) и цитотоксических Т-клеток , которые обычно устраняют инфекцию EBV, что приводит к перепроизводству цитокинов и повреждению тканей. [8]
Термин «домен SH2» означает домен src-гомологии 2, который представляет собой трехмерную доменную структуру, состоящую примерно из 100 аминокислотных остатков. Эти домены присутствуют во многих сигнальных белках, поскольку они обеспечивают специфическое нековалентное связывание с белками, содержащими фосфотирозины. Аминокислотные остатки, соседние с фосфотирозином на целевом белке, определяют уникальную специфичность связывания. [11]
XLP2
[ редактировать ]Любой случай XLP, вызванный мутацией не в SHD21A, классифицируется как XLP2, хотя вариация обычно вызвана мутациями в гене XIAP (X-связанный ингибитор апоптоза, также известный как BIRC4). [3] [6] У пациентов с XLP2 наблюдаются особенности, отличные от тех, которые обычно обнаруживаются у пациентов с XLP1, такие как спленомегалия и колит . Этот вариант настолько тесно связан с ГЛГ, что некоторые источники рекомендуют классифицировать это состояние как «Х-сцепленный семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» вместо Х-сцепленного лимфопролиферативного заболевания. [3] [12]
Мутации XIAP ингибируют экспрессию гена, который обычно регулирует скорость лимфоцитов апоптоза во время иммунного ответа. Нефункциональный XIAP не способен предотвратить апоптоз лимфоцитов в ответ на стимулы, которые включают образование комплекса Т-клеточный рецептор (TCR)-CD3, связывание рецептора смерти CD95 и активацию TNF-ассоциированного рецептора-лиганда, индуцирующего апоптоз. (ТРЕЙЛ-Р). Это приводит к более высокой скорости апоптоза лимфоцитов при нормальном иммунном ответе. [13]
Лица с дефицитом XIAP также производят небольшое количество естественных клеток-киллеров — особенность, присущая пациентам с XLP1, что приводит к столь же неэффективному ответу на инфекцию EBV. [8] [13]
Уход
[ редактировать ]Химиотерапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) показали большие успехи в лечении XLP. Развитие двух методов лечения, наряду с более эффективными методами мониторинга и поддерживающей терапии, снизило общую смертность от этого заболевания с 75% до 29%. Уход различается в зависимости от фенотипа выраженного XLP: лечение варьируется в зависимости от того, у кого наблюдается ГЛГ или лимфома, а также от того, были ли они инфицированы ВЭБ или нет. [3]
Тем не менее, трансплантация костного мозга, включающая гемопоэтические стволовые клетки CD34+, является единственным известным методом лечения этого заболевания в целом. У пациентов, которые не могут найти донора костного мозга, выживаемость составляет менее 20%. В дополнение к типичным ограничениям, налагаемым на соответствие донора-реципиента, пациенты XLP1, инфицированные EBV, обычно получают трансплантаты от EBV-положительных доноров. [3]
Эпоним
[ редактировать ]XLP также известен как болезнь Дункана, после того как 6 из 18 мужчин в семье Дункан умерли от лимфопролиферативного заболевания, включая молниеносный инфекционный мононуклеоз и лимфому . [14] Его также называют «синдромом Пуртило» в честь Дэвида Теодора Пуртило (1939–1992), патолога-новатора и иммунолога из Центра патологии американской армии в Вашингтоне, который обнаружил его в начале 1970-х годов. Уроженец Дулута , штат Миннесота , он стал пионером в исследовании этого заболевания после того, как обнаружил его у одного из своих пациентов. В конце 1980-х он проживал в Омахе , штат Небраска , и умер 28 сентября 1992 года во Флориде от инсульта, не успев выступить с речью на форуме. [15]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Джеймс В.Д., Бергер Т.Г., Элстон Д.М. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Сондерс Эльзевир. ISBN 0-7216-2921-0 .
- ^ «Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание» . МедлайнПлюс . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Панчал Н., Бут С., Кэннонс Дж.Л., Шварцберг П.Л. (апрель 2018 г.). «Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание типа 1: клиническая и молекулярная перспектива» . Границы в иммунологии . 9 : 666. дои : 10.3389/fimmu.2018.00666 . ПМЦ 5893764 . ПМИД 29670631 .
- ^ Рапини Р.П., Болонья Дж.Л., Хориццо Дж.Л. (2007). Дерматология: Набор из 2 томов . Сент-Луис: Мосби. п. 808. ИСБН 978-1-4160-2999-1 .
- ^ «О вирусе Эпштейна-Барра (ВЭБ)» . Центры США по контролю и профилактике заболеваний . 17 марта 2021 г. Проверено 9 марта 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание: MedlinePlus Genetics» . МедлайнПлюс Генетика . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 9 марта 2022 г.
- ^ Сумеги Дж., Симайер Т.А., Хуанг Д., Дэвис Дж.Р., Морра М., Гросс Т.Г. и др. (июнь 2002 г.). «Спектр мутаций в SH2D1A, вызывающих Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание и другие заболевания, связанные с вирусом Эпштейна-Барр». Лейкемия и лимфома . 43 (6): 1189–1201. дои : 10.1080/10428190290026240 . ПМИД 12152986 . S2CID 44576367 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Пенде Д., Меацца Р., Марсенаро С., Арико М., Боттино К. (июль 2019 г.). «Дисфункция 2B4 в NK-клетках XLP1: больше, чем просто неспособность контролировать инфекцию EBV». Клиническая иммунология . 204 : 31–36. дои : 10.1016/j.clim.2018.10.022 . ПМИД 30391652 . S2CID 53220284 .
- ^ Панчал Н., Бут С., Кэннонс Дж.Л., Шварцберг П.Л. (4 апреля 2018 г.). «Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание типа 1: клиническая и молекулярная перспектива» . Границы в иммунологии . 9 : 666. дои : 10.3389/fimmu.2018.00666 . ПМЦ 5893764 . ПМИД 29670631 .
- ^ Ма С.С., Питталуга С., Эйвери Д.Т., Хэйр Н.Дж., Марич И., Клион А.Д. и др. (февраль 2006 г.). «Селективное генерирование функциональных соматически мутированных IgM + CD27 +, но не Ig с переключением изотипа, В-клеток памяти при Х-сцепленном лимфопролиферативном заболевании» . Журнал клинических исследований . 116 (2): 322–333. дои : 10.1172/JCI25720 . ПМК 1332028 . ПМИД 16424938 .
- ^ Аббас А.К., Лихтман А.Х. (2005). Клеточная и молекулярная иммунология (5-е изд.). Филадельфия: Эльзевир Сондерс. ISBN 978-0-7216-0008-6 .
- ^ Марш Р.А., Мэдден Л., Китчен Б.Дж., Моди Р., МакКлимон Б., Джордан М.Б. и др. (август 2010 г.). «Дефицит XIAP: уникальный первичный иммунодефицит, который лучше всего классифицировать как Х-сцепленный семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, а не как Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание» . Кровь . 116 (7): 1079–1082. дои : 10.1182/кровь-2010-01-256099 . ПМЦ 2938130 . ПМИД 20489057 .
- ^ Перейти обратно: а б Риго С., Фонданеш М.К., Ламберт Н., Паскье Б., Матео В., Сулас П. и др. (ноябрь 2006 г.). «Дефицит XIAP у человека вызывает Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром». Природа . 444 (7115): 110–114. Бибкод : 2006Natur.444..110R . дои : 10.1038/nature05257 . ПМИД 17080092 . S2CID 4416976 .
- ^ Пуртило Д.Т., Кассель С., Ян Дж.П. (октябрь 1974 г.). «Письмо: Фатальный инфекционный мононуклеоз при семейном лимфогистиоцитозе». Медицинский журнал Новой Англии . 291 (14): 736. doi : 10.1056/nejm197410032911415 . ПМИД 4852784 .
- ^ Саксон W (3 октября 1992 г.). «Дэвид Т. Пуртило, 53 года, специалист по нарушениям иммунной системы» . Нью-Йорк Таймс .