✖


Jump to content

Т-клеточная лимфома, связанная с энтеропатией

Т-клеточная лимфома, связанная с энтеропатией (ранее называвшаяся Т-клеточной лимфомой, связанной с энтеропатией, тип 1)
Другие имена Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, тип I
Микрофотография Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией (вверху справа). Пятно H&E .
Специальность Онкология , гематология , гастроэнтерология
Осложнения Непроходимость кишечника , перфорация кишечника
Причины Осложнение целиакии
Факторы риска Генетическая предрасположенность
Профилактика Безглютеновая диета
Прогноз охраняемый

Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией ( EATL ), ранее называвшаяся Т-клеточной лимфомой, ассоциированной с энтеропатией, тип I и одно время называемая Т-клеточной лимфомой энтеропатического типа (ETTL), является осложнением целиакии , при котором злокачественная Т- клеточная лимфома энтеропатии (ETTL) -клеточная лимфома развивается в участках тонкой кишки, пораженных интенсивным воспалением . [ 1 ] Хотя это относительно редкое заболевание, это наиболее распространенный тип первичной Т-клеточной лимфомы желудочно-кишечного тракта. [ 2 ]

ЕАТЛ была определена как один тип лимфомы тонкой кишки, но в 2008 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разделила это заболевание на два подтипа: 1) ЕАТЛ типа I, который возникает у людей с целиакией, хроническим иммунным расстройством, вызывающим воспалительные реакции на пищевой глютен преимущественно в верхних отделах (то есть тощей и двенадцатиперстной кишке) тонкой кишки; и 2) EATL типа II, заболевание, сходное с EATL типа I, которое возникает без целиакии. Хотя ЕАТС типов I и II имеют много общих черт, исследования, проведенные после 2008 года, выявили некоторые существенные различия между этими двумя типами. В 2016 году ВОЗ переопределила эти два заболевания как отдельные сущности, сохранив термин «Т-клеточная лимфома, связанная с энтеропатией» для лимфомы, связанной с целиакией, и назвав заболевание типа 2 мономорфной эпителиотропной Т-клеточной лимфомой кишечника (MEITL). [ 3 ] EATL встречается в пять-десять раз чаще, чем MEITL. [ 4 ] ВОЗ также определила третий тип кишечной Т-клеточной лимфомы, который нельзя классифицировать как EATL или MEITL, как периферическую Т-клеточную лимфому, не указанную иначе (ITCL-NOS). [ 5 ]

ЭАТЛ возникает в результате злокачественной трансформации интраэпителиальных лимфоцитов тонкой кишки (ИЭЛ). ИЭЛ представляют собой гетерогенную группу преимущественно Т-клеточных лимфоцитов, находящихся в эпителиальных тканях, которые соприкасаются с окружающей средой, таких как , репродуктивного слизистая оболочка бронхов тракта и желудочно -кишечного тракта . [ 6 ] В этих местах ИЭЛ подвергаются воздействию и регулируют иммунные реакции на непищевые и пищевые антигены , патогенные и непатогенные организмы и поврежденные собственные ткани. [ 7 ] ИЭЛ желудочно-кишечного тракта возникают в эпителии тонкой, толстой кишки, желудка и пищевода, располагаясь между эпителиальными клетками, выстилающими просветы этих органов . [ 7 ] Эти ИЭЛ часто демонстрируют естественных киллеров и цитотоксических Т-клеток . маркеры активации [ 6 ] содержат различные токсичные вещества (например, перфорин , гранзим ) и поэтому способны при активации вызывать тяжелые повреждения тканей. [ 4 ] При целиакии ИЭЛ реагируют на глютелины, содержащиеся в пищевом глютене, увеличивая их количество, становясь патологически активными, вызывая хроническое воспаление, повреждающее клетки кишечника, препятствуя всасыванию питательных веществ и создавая среду, способствующую их злокачественной трансформации в ЭАТЛ. [ 1 ]

Для оптимального лечения ЭАТЛ используются схемы, состоящие из интенсивной химиотерапии , трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и, в случаях объемного, обструктивного и/или перфорированного кишечника, хирургического вмешательства. [ 3 ] Заболевание имеет пятилетнюю общую выживаемость всего ~ 20%. [ 8 ] Однако недавние исследования, посвященные злокачественному ИЭЛ при ЭАТС, позволили лучше понять это заболевание и предложили новые стратегии, основанные на химиотерапии, и новые молекулярные мишени, на которые можно воздействовать терапевтически, чтобы улучшить прогноз заболевания. [ 7 ]

Презентация

[ редактировать ]

ЭАТЛ обычно возникает у пациентов с целиакией в анамнезе и у которых ранее мог быть диагностирован рефрактерный тип заболевания I или II. [ 9 ] но в любом случае у больных наблюдается ухудшение симптомов целиакии, таких как боль в животе, нарушение всасывания , диарея , потеря веса, лихорадка или ночная потливость . [ 10 ] [ 3 ] Диагноз ЕАТЛ более вероятен, если симптомы развиваются внезапно, [ 4 ] или если развиваются серьезные симптомы непроходимости кишечника и/или перфорации кишечника, вызванные объемными образованиями ЕАТС. [ 10 ] У пациентов с язвенным еюнитом обычно наблюдаются более серьезные симптомы, включая более частые перфорации и непроходимость кишечника . [ 10 ] У некоторых пациентов, не имеющих в анамнезе целиакии, наблюдаются симптомы или признаки лимфомы тонкой кишки, но при диагностическом обследовании обнаруживается целиакия. [ нужна ссылка ]

Патофизиология

[ редактировать ]

Генетика

[ редактировать ]

Причина ЕАТС, хотя и не до конца понятна, по определению связана с целиакией. Люди генетически предрасположены к развитию целиакии из-за специфических типов белков HLA-DQ, экспрессируемых их антигенпрезентирующими клетками (APC). Белки HLA-DQ находятся на поверхности APC и функционируют, представляя чужеродные или собственные антигены рецепторам Т-клеток (TCR), экспрессируемым на поверхности Т-клеток, и тем самым стимулируя эти клетки либо инициировать, либо подавлять иммунные ответы на представленные клетки. антигены. Белки HLA-DQ состоят из α- и β- полипептидных цепей , кодируемых генами HLA-DQA1 и HLA-DQB1 соответственно. имеется несколько разных аллелей (т.е. вариантов генов) Поскольку в этих двух генетических локусах , особи обычно гетерозиготны , т.е. унаследовали разные аллели от каждого родителя в каждом локусе; однако в редких случаях люди гомозиготны по одному или обоим локусам, потому что их родители имеют одинаковые аллели в одном или обоих локусах. Белки HLA-DQ, которые предрасполагают людей к целиакии, связываются и специфически реагируют на антигены, связанные с глютеном, представленные им APC. [ 11 ] Генетическая предрасположенность к развитию целиакии клинически определяется путем идентификации серотипов белков HLA-DQ APC человека с использованием препаратов серотип-специфических антител и/или путем идентификации аллелей в генетических локусах HLA-DQA1 и HLA-DQB1 человека. Исследования показывают, что:

  • Целиакия поражает около 1% населения в большинстве стран мира. [ 3 ]
  • Девяносто-сто процентов пациентов с целиакией унаследовали гены локуса HLA-DQ, которые кодируют HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8 белки серотипа . [ 12 ]
  • Примерно у 2–3% людей, унаследовавших эти серотипы HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8, развивается целиакия. [ 10 ]
  • Около 90% пациентов с целиакией гомозиготны (т.е. унаследованы от обоих родителей) либо по HLADQA1*0501, либо по гену HLADQA1*0501. [ 13 ] или аллели HLADQA1*0505 в локусе HLA-DQA1 плюс либо HLADQB1*0201 [ 14 ] или аллели HLA-DQB1*0202 в локусе HLA-DQB1; <5% пациентов с целиакией являются гетерозиготными (т.е. унаследованными только от одного родителя) по этим аллелям; и 5-10% пациентов с целиакией унаследовали аллели HLA-DQA1*03 плюс HLA-DQB1*0302 в соответствующих локусах HLA-DQA1 и DAQB1. [ 9 ]
  • Менее чем у 1% всех людей с целиакией развивается ЭАТЛ. [ 9 ]
  • У лиц, гомозиготных по аллелю HLADQB1*0201 в локусе HLA-DQB1, развивается особенно тяжелая и повреждающая ткани форма целиакии. [ 15 ] и имеют значительно возросшие темпы развития ЕАТС. [ 3 ]
  • Подавляющее большинство пациентов с целиакией, у которых развивается ЭАТЛ, имеют аллель HLADQA1*0501 или HLADQB1*0201 (см. предыдущие параграфы) в локусе HLA-DQB1 . [ 3 ]

Внутриэпителиальные лимфоциты

[ редактировать ]

ИЭЛ представляют собой разнообразную популяцию лимфоцитов, которые, в отличие от большинства периферических лимфоцитов, не циркулируют через кровь и/или лимфатическую систему , а постоянно находятся в эпителии различных органов. [ 11 ] В желудочно-кишечном тракте ИЭЛ локализуются между эпителиальными клетками, выстилающими толстую, тонкую кишку, желудок и пищевод, где они служат для поддержания барьера слизистой оболочки , борьбы с инфекцией патогенов и регулирования иммунных ответов на антигены, поступающие с пищей, патогенами и поврежденные ткани. [ 6 ] Человеческие IEL подразделяются на те, которые экспрессируют TCR (т.е. TCL+IEL), и те, которые этого не делают (т.е. TCR-IEL). TCL+IEL подразделяются на 4 подтипа: TCRαβ+CD4+ IEL, TCRαβ+CD4+CD8αα+ IEL, TCRαβ+CD8αβ+ IEL и TCRλδ+CD8αα+. Эти подтипы основаны на экспрессии TCR, содержащих альфа (α) и бета (β) цепи (т.е. αβTCR); TCR, содержащий гамма (γ) и дельта (δ) цепи (т.е. γδTCR); CD4 ; CD8αβ ; и/или CD8αα при индивидуальном ИЭЛ. Пятый подтип TCL+IEL, TCRαβ+CD8αα+, встречается у мышей, но его присутствие в кишечнике человека оспаривается. [ 11 ] Человеческие TCR-IEL также делятся на 4 подтипа: их: ILC1-подобные IEL имеют морфологическое и функциональное сходство с нормальными эпителиальными клетками кишечника и экспрессируют NKp46 ; ICL3-подобные IEL имеют морфологическое сходство с нормальными эпителиальными клетками и, подобно клеткам Th1 , вырабатывают интерлейкина 17 (IL-17) и интерлейкина 22 (IL-22) цитокины и экспрессируют фактор транскрипции RORγt и NKp44 ; iCD3-IEL экспрессирует iCD3 ; и iCD8α-IEL экспрессируют iCD3 и CD8α. [ 7 ] CD3 обозначает белковый комплекс, прикрепленный к поверхностной мембране клетки клетки. , тогда как iCD3 относится к белковому комплексу CD3, в котором один или несколько его белков аномально расположены в цитозоле [ 11 ] Исследования показывают, что iCD3+IEL являются основным типом клеток, которые становятся злокачественными в случаях EATL, которые не классифицируются как de novo (см. следующий раздел). [ 7 ] Эти клетки также экспрессируют CD103 и часто CD30 . [ 4 ]

Приобретение злокачественного новообразования

[ редактировать ]

Пациенты с целиакией могут протекать бессимптомно , иметь минимальные симптомы и/или хорошо контролироваться на безглютеновой диете (т.е. на диете без зерновых, ржи, пшеницы и ячменя). [ 16 ] ), но тем не менее развивать ЕАТС. Около 46% всех случаев AETL происходят в этих условиях, и их злокачественность описывается как EATL de novo . Остальные ~54% случаев ЭАТЛ развиваются у пациентов с целиакией, болезнь которых становится невосприимчивой к диетическому контролю, проявляется нарастающими симптомами и прогрессирует в течение ~4–10 лет через рефрактерную целиакию I типа (RCD типа 1) и рефрактерную целиакию II типа. (УЗО типа II) стать ЕАТС. [ 3 ] Частота, с которой нерефрактерная целиакия, РЦД типа I и РЦД типа II прогрессирует до de novo или EATL, составляет <1%, 3–14% и 33–52% соответственно. [ 9 ]

И снова ЕАТС

[ редактировать ]

ЭАТЛ de novo может возникнуть у лиц, у которых целиакия не была диагностирована до тех пор, пока не была обнаружена ЭАТЛ, или у лиц с легкой/хорошо контролируемой целиакией. Результаты у этих пациентов обычно мало отличаются от результатов, обнаруженных в легких/хорошо контролируемых случаях, которые не прогрессируют до ЭАТЛ; их слизистая оболочка тонкого кишечника заполнена повышенным количеством IEL и демонстрирует деструкцию тканей (например, ворсинок тонкого кишечника атрофию ). Тем не менее, их IEL выглядят нормально, небольшие клетки, которые при исследовании являются поликлональными (т.е. генетически разнообразными), экспрессируют CD3 и CD8 , и не имеют генетических отклонений. Механизм развития ЕАТС у этих людей не ясен. [ 3 ]

Рефрактерная целиакия I типа

[ редактировать ]

Пациенты с РКР I типа, составляющие 15–23% всех больных РКР, [ 17 ] невосприимчивы к глютеновой диете, о чем свидетельствует ухудшение симптомов, усиление разрушения тканей, [ 10 ] и рост количества TCRαβ+CD*αβ+IEL в тканевых поражениях. [ 3 ] Некоторые пациенты с РКР I типа, возможно, не реагировали на диету с самого начала заболевания. В любом случае у этих пациентов не наблюдается никаких изменений в нормальном внешнем виде и поликлональном характере ИЭЛ тонкого кишечника, и эти ИЭЛ не обнаруживают генетических аномалий. [ 10 ] Причина, по которой эти пациенты с целиакией прогрессируют до РЦП I типа, после исключения очень распространенной проблемы, связанной с неспособностью полностью исключить глютен из своего рациона, связана либо с их генетической структурой (см. раздел о генетике выше), либо неизвестна. [ 3 ]

Рефрактерная целиакия II типа

[ редактировать ]

Пациенты с РКР I типа могут прогрессировать до RCD II типа, о чем свидетельствуют более тяжелые симптомы, повышенное разрушение тканей кишечника и увеличение количества кишечных IEL, особенно iCD3+IEL. [ 3 ] Их IEL обычно состоят из генетически различных субпопуляций клеток, которые имеют моноклональную перестройку TCR и, следовательно, являются потомками одной предковой клетки. [ 10 ] Субпопуляции этих ИЭЛ также имеют одну или несколько из следующих генетических аномалий: трисомия длинного плеча хромосомы 1 (или «q») в положении 22–44 (сокращенно 1-q22-24); геномные изменения вокруг TP53 гена- супрессора опухоли в положении 13.1 на коротком или «p» плече хромосомы 17; геномные изменения вокруг супрессора опухоли CDKN2A и регулятора пролиферации клеток CDKN2B в положении p21.3 на хромосоме 9, которые приводят к потере гетерозиготности для обоих генов; и/или активирующие мутации в JAK1 (75% случаев) и STAT3 (25% случаев). При РКР II типа те же типы аномальной ИЛЕ, что и в тонком кишечнике, могут обнаруживаться в толстой кишке, желудке, [ 9 ] брыжеечные лимфатические узлы , кровь, костный мозг, эпителий дыхательных путей и кожи. [ 9 ] Наконец, поражения тонкого кишечника при РЦД II типа содержат IL-2 и IL-21. [ 18 ] а также повышенный уровень IL-15 . [ 3 ] Лабораторные исследования показывают, что эти 3 цитокина, действующие индивидуально или совместно, являются мощными стимуляторами сигнального пути JAK1/STAT3 при iCD3+IEL и тем самым способствуют выживанию этих клеток (путем блокирования апоптоза ) и пролиферации. [ 18 ] [ 19 ] Поражения тонкой кишки также содержат фактор некроза опухоли , который стимулирует выживание и пролиферацию iCD3+IEL, но делает это за счет активации NF-κB , MAPK и/или N-концевых киназ c-Jun, а не сигнального пути JAK1/STAT3. [ 18 ] Эти данные позволяют предположить, что: а) ПКР II типа представляет собой лимфому низкой степени злокачественности; [ 9 ] 2) интенсивное воспаление при РЦД II типа, возможно, усиленное указанными цитокинами, способствует пролиферации, выживанию, нестабильности генома и последующим генетическим аномалиям при ИЭЛ; и 3) один или несколько из этих факторов вызывают трансформацию RD типа II в EATL. [ 3 ] [ 9 ] [ 19 ] Как в настоящее время известно, высвобождение IL-15 эпителиальными клетками слизистой оболочки, связывание IL-15 с IL-15Rβ рецептором клеточной поверхности на iCD3+IEL и стимуляция этими клетками этих клеток представляется особенно важными для стимулирования RCD типа II. ЕАТС в значительном числе случаев. [ 3 ]

Язвенный еюнит
[ редактировать ]

Язвенный еюнит [ 16 ] (также называемые хроническим язвенным еюнитом, мультифокальными изъязвленными микролимфомами, [ 8 ] язвенный еюноилит [ 10 ] и хронический язвенный еюноилит [ 3 ] ) рассматривается как редкое осложнение или тяжелая форма РКР II типа, при которой в тощей или тощей плюс подвздошной кишке части тонкой кишки содержат мультифокальные язвы. Пациенты с этим расстройством имеют более высокий риск развития ЭАТЛ, чем другие пациенты с РКР II типа. [ 10 ] [ 16 ]

ЕАТС

[ редактировать ]

Помимо генетических аномалий генов, обнаруженных при РКР II типа, злокачественные ИЭЛ при ЕАТЛ состоят из одной или нескольких субпопуляций, которые имеют мутации: в других генах пути JAK-STAT, а именно STAT5B , JAK3 и SOCS1 ( SOCS1 ингибирует передачу сигналов STAT); супрессоры опухолей гены- BCL11B и SETD2 ( SETD2 также участвует в регуляции развития лимфоцитов); другой ген, участвующий в развитии лимфоцитов, PRDM1 ; ген, способствующий активации опухолевого супрессора р53 , IRF1 ; репарации ДНК Гены BRIP1 и TERT ( TERT также участвует в поддержании теломер ДНК и, следовательно, хромосом стабильности ); NRAS ​ и KRAS онкогены ; ген, участвующий в развитии клеточного цикла и, следовательно, клеточной пролиферации, STK10 ; ген, участвующий в стимулировании гибели клеток путем апоптоза , DAPK3 ; ген, участвующий в регуляции действия гамма-интерферона , ингибировании передачи сигналов толл-подобных рецепторов и регуляции активации врожденной и адаптивной иммунной системы, IRF4 ; ген, участвующий в передаче сигналов через различные клеточные рецепторы, GNAS ; ген, участвующий в выработке иммуноглобулина, IgA , ВВХ ; и два гена ремоделирования хроматина , TET2 и YLPM1 . Эти клетки также сверхэкспрессируют или недостаточно экспрессируют различные гены, влияющие на выживаемость, рост и злокачественность клеток. Вполне вероятно, что одно или несколько из этих генетических нарушений и нарушений экспрессии генов способствуют злокачественному поведению EATL. [ 3 ] [ 20 ]

Диагностика

[ редактировать ]

Диагноз ЭАТЛ основывается на эндоскопических данных: 1) уплощенных складок двенадцатиперстной кишки, трещин и язв тонкой кишки; 2) данные биопсии: воспаление тонкой кишки, повышение IEL, атрофия ворсинок и гиперплазия крипт ; 3) серологическое типирование HLA-DG и/или анализ аллелей генов, показывающий результаты, совместимые с целиакией (см. раздел о генетике выше); и 4) положительные серологические тесты на антитела IgA против тканевой транслютамазы , антитела IgA к деамидированным пептидам глиадина , антитела IgG к деамидированным пептидам глиадина и/или антитела IgA к антитканевой транслютамазе . [ 10 ] Около 35% случаев ЕАТЛ обнаруживают распространение заболевания на внекишечные участки. [ 3 ] с поражением мезентериальных лимфатических узлов (~35% случаев), костного мозга (<10% случаев) и, реже, крови, содержащей ИЭЛ с теми же генетическими аномалиями и клеточными маркерами, что и обнаруженные в ИЭЛ кишечника. поражения. [ 4 ] Образцы кишечной биопсии поражений EATL также обычно показывают наличие воспалительных клеток слизистой оболочки (особенно эозинофилов и гистиоцитов ); значительно расширенная популяция средне- и крупноразмерных или анапластических ИЭЛ, экспрессирующих iCD3, а также цитотоксические маркеры и маркеры клеточной активации (например, гранзим B и обычно TIA1 и перфорин ); и часто CD30 . [ 8 ] В большинстве случаев эти IEL также демонстрируют генетические аномалии, в частности, активирующие мутации в JAK1 и/или STAT3 и, в меньшей степени, мутации, упомянутые в приведенном выше разделе об EATL. Злокачественные ИЭЛ в ЕАТС не экспрессируют CD56 . [ 3 ] [ 20 ] Редко пациенты с ЭАТЛ не имеют желудочно-кишечных симптомов целиакии, но имеют внекишечные проявления, связанные с заболеванием, такие как герпетиформный дерматит , [ 3 ] псориаз , другие хронические заболевания кожи, дефекты зубной эмали , глютен-индуцированная мозжечковая атаксия , артрит и артралгии . [ 10 ]

Дифференциальный диагноз

[ редактировать ]

и, следовательно, их необходимо дифференцировать Другие желудочно-кишечные Т-клеточные лимфомы могут напоминать EATL . К ним относятся:

  • Мономорфную эпителиотропную Т-клеточную лимфому кишечника отличают от EATL тем, что она не связана с целиакией; чаще встречается у азиатов, чем у жителей Северной Европы; и в их поражениях тонкой кишки обнаружено мало воспалительных клеток или они отсутствуют вовсе, а также многочисленные IEL малого и среднего размера, нормального вида, которые экспрессируют CD56, но могут не экспрессировать CD30. [ 8 ] Генетические аномалии, обнаруженные при мономорфной эпителиотропной Т-клеточной лимфоме кишечника, аналогичны таковым при EATL. [ 20 ]
  • Аденокарцинома тонкой кишки , хотя и редка, гораздо чаще встречается при целиакии, чем в общей популяции. [ 10 ] [ 21 ] В отличие от EATL, это часто происходит у пациентов с целиакией, которые, хотя в остальном хорошо соблюдают безглютеновую диету, имеют неясные желудочно-кишечные симптомы, такие как усталость, недомогание и потеря веса. [ 21 ] Однако это может вызвать серьезные симптомы, такие как непроходимость кишечника. [ 22 ] и кишечное кровотечение. [ 23 ] Также, в отличие от EATL, аденокарцинома часто возникает у женщин и лиц молодого возраста (<50 лет); [ 22 ] чаще начинается как доброкачественная аденома ; [ 24 ] и имеет гистологию, типичную для аденокарциномы. [ 25 ]
  • Периферическая Т-клеточная лимфома, не уточненная иначе (PTCL-NOS) и анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL) представляют собой гетерогенную совокупность агрессивных Т-клеточных лимфом с различной морфологией. В отличие от ЭАТЛ, они не связаны с целиакией и редко проявляются как кишечная лимфома без поражения внекишечных тканей. [ 8 ] Генетические аномалии PTCL-NOS отличаются от таковых в EATL: его злокачественные клетки имеют повторяющиеся мутации в TET2 , IDH2 , DNMT3A , RHOA , VAV1 и /или CD28 , реаранжировки гена ITK с генами SYK , FER и генах ERBB4 и /или реаранжировки гена TP63 . [ 26 ] ALCL также демонстрирует мутации, отличные от мутаций, встречающихся в EATL; его злокачественные клетки, как и клетки PTCL-NOS, имеют рецидивирующие мутации VAV1 , реаранжировки гена ITK с генами SYK, FER и ERBB и/или реаранжировки гена TP63 . [ 26 ] Однако ALCL также имеет характерные генетические аномалии: злокачественные клетки в ALK+-форме ALCL имеют транслокацию между генами NPM1 и ALK с образованием гена, кодирующего химерный белок тогда NPM-ALK, как злокачественные клетки в ALK-форме ALCL имеют транслокации генов DUSP22 или TP63 . [ 27 ]
  • Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр, представляют собой большую группу доброкачественных, предраковых и злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, связанных с инфицированием лимфоцитов вирусом Эпштейна-Барра . Одно из этих заболеваний, экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа, может развиваться преимущественно в тонком кишечнике, но в отличие от EATL часто включает поражение полости носа, глотки , легких, кожи или других тканей. [ 28 ] Кроме того, злокачественные Т-клетки при этом заболевании экспрессируют легко обнаруживаемые продукты, кодируемые генами вируса Эпштейна-Барр. [ 29 ] тогда как представители ЕАТС не инфицированы этим вирусом и, следовательно, не экспрессируют эти вирусные продукты. [ 8 ]
  • Индолентное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание желудочно-кишечного тракта (ITCLD-GT)) — редкое, медленно прогрессирующее и потенциально предраковое заболевание желудочно-кишечного тракта, которое можно ошибочно принять за EATL. [ 4 ] особенно в отношении тяжести симптомов, грубой патологии кишечных поражений, [ 8 ] и наличие в его кишечных поражениях Т-клеток, которые имеют моноклональные перестройки их TCR, а также генетические аномалии в сигнальном пути JAK/STAT. [ 30 ] В отличие от EATL, ITCLD-GT не связан с целиакией; часто включает симптоматические поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (т.е. желудка, пищевода и глотки ); [ 30 ] и имеет поражения желудочно-кишечного тракта, заполненные Т-клетками, которые экспрессируют CD3 (а не iCD3), не экспрессируют CD56 и во многих случаях экспрессируют аномальный STAT3 - JAK2 слитый ген . [ 31 ]

Профилактика

[ редактировать ]

В некоторых, но не во всех исследованиях было показано, что строгое соблюдение безглютеновой диеты предотвращает в значительном числе случаев прогрессирование целиакии в РЦБ I типа, РКБ II типа и ЕАТЛ. [ 9 ] Например, итальянское исследование 1757 пациентов показало, что заболеваемость ЭАТЛ за 3 года снизилась с 6,42 до 0,22 у пациентов с целиакией, соблюдающих строгую безглютеновую диету. В то время как два других исследования показали, что эта диета не снижает риск злокачественных новообразований, современное мнение настоятельно рекомендует использовать ее на всех стадиях целиакии. [ 4 ] [ 16 ]

Управление

[ редактировать ]

Лечение рефрактерной целиакии

[ редактировать ]

Также были предприняты усилия по лечению рефрактерной целиакии с целью предотвращения ЕАТЛ. Лечение кортикостероидами , особенно будесонидом, дает временное улучшение симптомов и гистологических ответов у 30–40% пациентов. [ 9 ] но лишь немногие получили хороший общий ответ. [ 16 ] Добавление азатиоприна , циклоспорина или моноклональных антител, направленных против фактора некроза опухоли-α , к схеме лечения кортикостероидами, использование в качестве монопрепаратов аналогов пурина (например, пентостатина , кладрибина ) или моноклональных антител, направленных против CD52, а также применение Режимы интенсивной химиотерапии показали незначительный терапевтический эффект. Кроме того, сообщалось, что азатиоприн, антитела против CD52 и кладрибин ускоряют прогрессирование заболевания до ЕАТЛ. [ 9 ] Таким образом, роль этих препаратов, схем интенсивной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении рефрактерной целиакии неясна, и не было показано, что они улучшают, а в некоторых случаях могут ухудшать вероятность развития РЦД I и II типа. , перейдет в ЕАТС. [ 3 ] [ 10 ] [ 16 ]

Пациенты с рефрактерной целиакией, особенно с РЦД II типа, должны регулярно обследоваться на предмет развития ЭАТЛ с использованием магнитно-резонансной томографии , капсульной эндоскопии , КТ и позитронно-эмиссионной томографии ; [ 9 ] Эти обследования также следует проводить всякий раз, когда у пациентов с рефрактерным заболеванием наблюдается ухудшение симптомов. [ 16 ]

Лечение ЕАТС

[ редактировать ]

У подходящих пациентов хирургическое вмешательство, где это необходимо (требуется более чем у 80% пациентов) для восстановления непроходимой или перфорированной кишки или удаления объемного образования с последующим кондиционирующим режимом высокодозной химиотерапии (обычно режим CHOP ) и аутологичных стволовых клеток трансплантацией . основной метод лечения ЕАТС. [ 4 ] [ 32 ] Предыдущие схемы химиотерапии, в которых не использовалась трансплантация аутологичных стволовых клеток, сообщали о плохих прогнозах: общая выживаемость , отсутствие прогрессирования и уровень смертности за 5-летний период составляли 22%, 3% и 81%. соответственно, тогда как режим, включающий интенсивную химиотерапию, кондиционирование и трансплантацию аутологичных стволовых клеток, имел показатели 60%, 52% и 39% соответственно. [ 4 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Клинические испытания

[ редактировать ]

Исследование фазы 2, спонсируемое Imagine Institute. [ 33 ] и проводится в Париже, Франция набирает пациентов для изучения эффективности и побочных эффектов новой схемы лечения ЕАТС. Схема состоит из лечения брентуксимабом ведотином плюс CHP (т.е. циклофосфамид , адриамицин , преднизолон ) с последующей консолидирующей химиотерапией и аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Брентуксимаб ведотин представляет собой химерное моноклональное антитело , образующее комплекс с агентом антимитотическим монометилауристатином Е ; препарат связывается с клеточно-мембранным белком CD30, доставляя тем самым антимитотический антимитотик в клетки-мишени, несущие CD30. Это исследование основано на исследовании фазы 1, в котором было обнаружено, что режим, состоящий из брентуксимаба ведотина плюс CHP, достиг объективных ответов у всех 26 обследованных пациентов, при этом полная ремиссия была достигнута у единственного пациента с ЭАТЛ, у всех 6 пациентов с АККЛ и у 16 ​​из 19 пациентов. с другими типами Т-клеточных/NK-клеточных лимфом. [ 34 ]

В исследование фазы 1, спонсируемое Клиническим центром Национального института здравоохранения , набирают пациентов с лимфомами, экспрессирующими CD30, такими как EATL, для изучения эффектов режима лечения кондиционирующими препаратами (например, циклофосфамидом и флударабином пациентов. ) с последующими инфузиями химерного антигенного рецептора Т-клетки , модифицированные для нацеливания и уничтожения клеток, несущих CD30. [ 35 ]

В исследование фазы 1, спонсируемое НИЗ и клиникой Мэйо США, набирают пациентов с периферическими Т-клеточными лимфомами, включая ЭАТЛ, для изучения эффективности и токсичности ниволумаба . Ниволумаб представляет собой моноклональных антител ингибитор контрольной точки , который связывается с белком запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), тем самым блокируя активацию этого белка лигандом запрограммированной смерти 1 (PD-L1). Многие типы раковых клеток увеличивают экспрессию PD-LI, чтобы помешать иммунным клеткам, экспрессирующим PD-1, убить их. Ниволумаб блокирует это ингибирование и оказался эффективным в подавлении роста некоторых видов рака. [ 36 ]

Клинические испытания

[ редактировать ]

Недавно завершившееся 2 фазы рандомизированное двойное слепое - контролируемое плацебо исследование в параллельных группах оценивало эффективность и безопасность моноклонального антитела (названного AMG 714), направленного против IL-15, у взрослых пациентов с РЦД II типа. [ 37 ] Исследование выявило потенциальные терапевтические эффекты лечения, заключающиеся в остановке злокачественного прогрессирования ИЭЛ у этих пациентов. [ 17 ] Запросы о расширенном доступе или сострадательном использовании AMG 714 могут быть рассмотрены для взрослых пациентов с подтвержденным биопсией RCD типа II, у которых все доступные варианты лечения оказались неэффективными и у которых нет EATL. Чтобы запросить доступ, используйте контактную информацию Ответственной стороны, которую можно найти, нажав ссылку «Подробнее...» на следующей странице клинических испытаний. [ 38 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Ниджебоер П., Маламут Г., Малдер С.Дж., Серф-Бенсуссан Н., Сибон Д., Баума Г., Селье С., Эрмин О., Виссер О. (2015). «Т-клеточная лимфома, связанная с энтеропатией: улучшение стратегии лечения». Пищеварительные заболевания . 33 (2): 231–5. дои : 10.1159/000369542 . ПМИД   25925928 . S2CID   25886266 .
  2. ^ Исааксон П.Г. (октябрь 1994 г.). «Желудочно-кишечная лимфома». Хм. Патол . 25 (10): 1020–9. дои : 10.1016/0046-8177(94)90060-4 . ПМИД   7927306 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т Чандер У., Лиман-Нил Р.Дж., Бхагат Дж. (август 2018 г.). «Патогенез Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях . 13 (4): 308–317. дои : 10.1007/s11899-018-0459-5 . ПМИД   29943210 . S2CID   49430640 .
  4. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Ондрейка С., Джагадиш Д. (декабрь 2016 г.). «Т-клеточная лимфома, связанная с энтеропатией». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях . 11 (6): 504–513. дои : 10.1007/s11899-016-0357-7 . ПМИД   27900603 . S2CID   13329863 .
  5. ^ Матутес Э (май 2018 г.). «Обновленная информация ВОЗ о зрелых Т-клетках и опухолях естественных киллеров (NK) за 2017 год» . Международный журнал лабораторной гематологии . 40 (Приложение 1): 97–103. дои : 10.1111/ijlh.12817 . ПМИД   29741263 .
  6. ^ Jump up to: а б с Хойтема ван Конийненбург Д.П., Муцида Д. (август 2017 г.). «Интраэпителиальные лимфоциты» . Современная биология . 27 (15): Р737–Р739. Бибкод : 2017CBio...27.R737H . дои : 10.1016/j.cub.2017.05.073 . ПМИД   28787597 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и Оливарес-Вильягомес Д., Ван Каер Л. (апрель 2018 г.). «Кишечные интраэпителиальные лимфоциты: стражи барьера слизистой оболочки» . Тенденции в иммунологии . 39 (4): 264–275. дои : 10.1016/j.it.2017.11.003 . ПМК   8056148 . ПМИД   29221933 .
  8. ^ Jump up to: а б с д и ж г Фукас П.Г., де Леваль Л. (январь 2015 г.). «Последние достижения в области кишечных лимфом». Гистопатология . 66 (1): 112–36. дои : 10.1111/его.12596 . ПМИД   25639480 . S2CID   20669863 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Маламут Дж., Селье К. (июнь 2015 г.). «Осложнения целиакии». Лучшие практики и исследования. Клиническая гастроэнтерология . 29 (3): 451–8. дои : 10.1016/j.bpg.2015.05.005 . ПМИД   26060109 .
  10. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Аль-Баварди Б, Кодипилли, округ Колумбия, Рубио-Тапия А, Брюининг Д.Х., Хансель С.Л., Мюррей Дж.А. (февраль 2017 г.). «Целиакия: клинический обзор». Абдоминальная радиология . 42 (2): 351–360. дои : 10.1007/s00261-016-1034-y . ПМИД   28078381 . S2CID   3974481 .
  11. ^ Jump up to: а б с д Маяси Т., Джабри Б. (сентябрь 2018 г.). «Интраэпителиальные лимфоциты человека» . Иммунология слизистой оболочки . 11 (5): 1281–1289. дои : 10.1038/s41385-018-0016-5 . ПМК   6178824 . ПМИД   29674648 .
  12. ^ Пол С.П., Хотон М., Сандху Б. (февраль 2017 г.). «Ограниченная роль генотипирования HLA DQ2/8 в диагностике целиакии». Шотландский медицинский журнал . 62 (1): 25–27. дои : 10.1177/0036933016689008 . ПМИД   28084899 . S2CID   206428837 .
  13. ^ «Отчет об аллелях <IMGT/HLA <IPD <EMBL-EBI» . Архивировано из оригинала 06 марта 2016 г. Проверено 14 апреля 2019 г.
  14. ^ «Отчет об аллелях <IMGT/HLA <IPD <EMBL-EBI» . Архивировано из оригинала 15 апреля 2016 г. Проверено 14 апреля 2019 г.
  15. ^ Жорес Р.Д., фрау Ф., Кукка Ф. и др. (2007). «Гомозиготность HLA-DQB1*0201 предрасполагает к тяжелому повреждению кишечника при целиакии». Скан. Дж. Гастроэнтерол . 42 (1): 48–53. дои : 10.1080/00365520600789859 . ПМИД   17190762 . S2CID   7675714 .
  16. ^ Jump up to: а б с д и ж г Наср I, Наср I, Кэмплинг Х., Циклитира П.Дж. (2016). «Подход к пациентам с рефрактерной целиакией» . F1000Исследования . 5 : 2544. doi : 10.12688/f1000research.9051.1 . ПМК   5074352 . ПМИД   27803799 .
  17. ^ Jump up to: а б Цихевич А.Б., Мирнс Э.С., Тейлор А., Буланже Т., Гербер М., Леффлер Д.А., Драхос Дж., Сандерс Д.С., Томас Крейг К.Дж., Лебволь Б. (март 2019 г.). «Диагностика и методы лечения целиакии». Пищеварительные заболевания и науки . 64 (8): 2095–2106. дои : 10.1007/s10620-019-05528-3 . ПМИД   30820708 . S2CID   71143826 .
  18. ^ Jump up to: а б с Кой-Винкелаар Ю.М., Баувер Д., Янссен Г.М., Томпсон А., Бругман М.Х., Шмитц Ф., де Ру А.Х., ван Гилс Т., Баума Г., ван Роод Дж.Дж., ван Веелен П.А., Мирин М.Л., Малдер С.Дж., Конинг Ф., ван Берген J (февраль 2017 г.). «Цитокины CD4 Т-клеток действуют синергично, индуцируя пролиферацию злокачественных и доброкачественных врожденных интраэпителиальных лимфоцитов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (6): Е980–Е989. Бибкод : 2017PNAS..114E.980K . дои : 10.1073/pnas.1620036114 . ПМК   5307453 . ПМИД   28049849 .
  19. ^ Jump up to: а б Чан Дж.И., Лим С.Т. (апрель 2018 г.). «Новые результаты Азиатской группы по изучению лимфомы: фокус на Т- и NK-клеточных лимфомах» . Международный журнал гематологии . 107 (4): 413–419. дои : 10.1007/s12185-018-2406-6 . ПМИД   29380182 .
  20. ^ Jump up to: а б с Моффитт А.Б., Ондрейка С.Л., МакКинни М., Ремпел Р.Э., Гудлад Дж.Р., Тех CH, Леппа С., Маннисто С., Кованен П.Е., Це Э., Ау-Юнг Р.К., Квонг Ю.Л., Шривастава Г., Икбал Дж., Ю Дж., Нареш К., Вилла Д, Гаскойн РД, Саид Дж, Чадер МБ, Чедберн А, Ричардс К.Л., Раджагопалан Д, Дэвис Н.С., Смит Э.К., Палус БК, Ценг Т.Дж., Хили Дж.А., Плейс П.Л., Датта Дж., Лав С., Леви С., Дансон Д.Б. , Чжуан Ю, Си ЭД, Дэйв С.С. (май 2017 г.). «Подтипы Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией, характеризуются потерей функции SETD2» . Журнал экспериментальной медицины . 214 (5): 1371–1386. дои : 10.1084/jam.20160894 . ПМЦ   5413324 . ПМИД   28424246 .
  21. ^ Jump up to: а б Ричир М., Сонгун И., Вентьес К., Снел П., Дварс Б. (октябрь 2010 г.). «Аденокарцинома тонкой кишки у пациента с целиакией: описание случая и обзор литературы» . Отчеты о случаях заболевания в гастроэнтерологии . 4 (3): 416–420. дои : 10.1159/000313547 . ПМК   2975010 . ПМИД   21060711 .
  22. ^ Jump up to: а б Кайо Дж., Вольта У., Урсини Ф., Манфредини Р., Де Джорджио Р. (март 2019 г.). «Аденокарцинома тонкой кишки как осложнение целиакии: клинико-диагностические особенности» . БМК Гастроэнтерология . 19 (1): 45. дои : 10.1186/s12876-019-0964-6 . ПМК   6437995 . ПМИД   30917787 .
  23. ^ Зулло А., Де Франческо В., Манта Р., Ридола Л., Лоренцетти Р. (декабрь 2017 г.). «Сложный диагноз аденокарциномы тощей кишки у пациента с глютеновой болезнью: отчет о случае и систематический обзор литературы» . Журнал желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний печени . 26 (4): 411–415. дои : 10.15403/jgld.2014.1121.264.zet . ПМИД   29253057 .
  24. ^ Грин PH, Селье С (октябрь 2007 г.). «Целиакия». Медицинский журнал Новой Англии . 357 (17): 1731–43. дои : 10.1056/NEJMra071600 . ПМИД   17960014 .
  25. ^ Бенхамман Х., Эль Мрабет ФЗ, Идрисси Серхухни К., Эль Юсфи М., Чариф И., Тугрей И., Меллас Н., Риффи Амарти А., Маазаз К., Ибрагими С.А., Эль Месбахи О (2012). «Аденокарцинома тонкой кишки, осложняющая целиакию: отчет о трех случаях и обзор литературы» . Отчеты о случаях заболевания в онкологической медицине . 2012 : 935183. doi : 10.1155/2012/935183 . ПМЦ   3517832 . ПМИД   23243535 .
  26. ^ Jump up to: а б Брокколи А, Зинзани PL (март 2017 г.). «Периферическая Т-клеточная лимфома, не уточненная иначе» . Кровь . 129 (9): 1103–1112. дои : 10.1182/blood-2016-08-692566 . ПМИД   28115372 .
  27. ^ Хэпгуд Дж., Сэвидж К.Дж. (июль 2015 г.). «Биология и лечение системной анапластической крупноклеточной лимфомы» . Кровь . 126 (1): 17–25. дои : 10.1182/blood-2014-10-567461 . ПМИД   25869285 .
  28. ^ Ямагути М., Огучи М., Сузуки Р. (сентябрь 2018 г.). «Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома: обновления в биологии и стратегиях лечения». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология . 31 (3): 315–321. дои : 10.1016/j.beha.2018.07.002 . ПМИД   30213402 . S2CID   52272644 .
  29. ^ Фаррелл Пи Джей (2019). «Вирус Эпштейна-Барра и рак». Ежегодный обзор патологии . 14 : 29–53. doi : 10.1146/annurev-pathmechdis-012418-013023 . ПМИД   30125149 . S2CID   52051261 .
  30. ^ Jump up to: а б Матнани Р., Ганапати К.А., Льюис С.К., Грин П.Х., Алобейд Б., Бхагат Дж. (март 2017 г.). «Индолентные Т- и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания желудочно-кишечного тракта: обзор и обновление» . Гематологическая онкология . 35 (1): 3–16. дои : 10.1002/hon.2317 . ПМИД   27353398 . S2CID   21364706 .
  31. ^ Лемонье Ф., Голар П., де Леваль Л. (сентябрь 2018 г.). «Новые сведения о патогенезе Т-клеточных лимфом» (PDF) . Современное мнение в онкологии . 30 (5): 277–284. doi : 10.1097/CCO.0000000000000474 . ПМИД   30028743 . S2CID   51704108 .
  32. ^ Янтунен, Э; Бумендил, А; Финель, Х; Луан, Джей-Джей; Джонсон, П; Рамбальди, А; Хейнс, А; Дючосал, Массачусетс; Бетге, Вт; Бирон, П; Карлсон, К; Крэддок, К; Рудин, С; Финке, Дж; Саллес, Дж; Крощинский, Ф; Суреда, А; Дрегер, П; Рабочая группа по лимфоме EBMT (2013). «Трансплантация аутологичных стволовых клеток при Т-клеточной лимфоме, связанной с энтеропатией: ретроспективное исследование EBMT» . Кровь . 121 (13): 2529–32. дои : 10.1182/blood-2012-11-466839 . ПМИД   23361910 .
  33. ^ «Главная страница» . Архивировано из оригинала 15 ноября 2019 г. Проверено 14 апреля 2019 г.
  34. ^ «Фаза 2 исследования брентуксимаба ведотина, связанного с CHP, с последующей консолидацией с высокодозной терапией / аутологичной трансплантацией стволовых клеток в качестве передового лечения пациентов с Т-клеточной лимфомой типа 1, связанной с энтеропатией» . 9 февраля 2021 г.
  35. ^ Кочендерфер, Джеймс (21 декабря 2022 г.). «Т-клетки, экспрессирующие полностью человеческий химерный антигенный рецептор против CD30, для лечения лимфом, экспрессирующих CD30 - табличный вид - ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov .
  36. ^ «Ниволумаб в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомой - табличный вид - ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . 20 апреля 2020 г.
  37. ^ «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах фазы 2а для оценки эффективности и безопасности AMG 714 у взрослых пациентов с рефрактерной целиакией II типа, Т-клеточной лимфомой тонкой кишки in situ» . 11 декабря 2019 г.
  38. ^ «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах фазы 2а для оценки эффективности и безопасности AMG 714 у взрослых пациентов с рефрактерной целиакией II типа, Т-клеточной лимфомой тонкой кишки in situ» . 11 декабря 2019 г.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Enteropathy-associated_T-cell_lymphoma&oldid=1214496022"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8d811aadff34cc858a5fdee2a39c4046__1710828660
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/8d/46/8d811aadff34cc858a5fdee2a39c4046.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Enteropathy-associated T-cell lymphoma - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)