Внутриэпителиальный лимфоцит
Интраэпителиальные лимфоциты ( ИЭЛ ) — это лимфоциты, обнаруживаемые в эпителиальном млекопитающих слое слизистых оболочек , таких как желудочно-кишечный тракт и репродуктивный тракт . [ 1 ] Однако, в отличие от других Т-клеток , ИЭЛ не требуют предварительной подготовки. При встрече с антигенами они немедленно высвобождают цитокины и вызывают гибель инфицированных клеток-мишеней. В желудочно-кишечном тракте они являются компонентами лимфоидной ткани кишечника (GALT). [ 2 ]
Кишечные IELs представляют собой долгоживущие резистентные эффекторные клетки, распространенные по всей длине кишечника, где они патрулируют пространство между эпителиальными клетками кишечника (IEC) и базальной мембраной (интраэпителиальное пространство). В эпителии тонкой кишки содержится примерно 1 МЭЛ на 10 энтероцитов . [ 3 ] Из-за постоянного воздействия антигенов на слизистый барьер они обладают уникальными активированными антигенами фенотипами и постоянно экспрессируют CD103 (интегрин αE), что отличается от обычных Т-клеток в кишечнике. [ 3 ] IELs представляют собой в основном Т-клетки со смесью подмножеств. Их делят на две группы – традиционные и нетрадиционные IEL. [ 4 ]
У мышей обе группы сохраняются практически в равных пропорциях. [ 5 ] У людей большинство ИЭЛ представляют собой альфа-бета-Т-клетки. 15% ИЭЛ представляют собой гамма-дельта Т-клетки и, таким образом, представляют собой второстепенный компонент ИЭЛ человека. Однако IEL значительно повышаются при определенных состояниях, например, при целиакии . [ 1 ]
Фенотип
[ редактировать ]Большинство IEL (80%) являются CD3+ , и более 75% из них также экспрессируют CD8 . IEL можно разделить на две основные подгруппы в зависимости от экспрессии корецепторов CD8. [ 5 ] Одна подгруппа IEL обычно экспрессирует маркер активации CD8αα, а некоторые IEL экспрессируют CD8αβ. + маркер (CD8αβ способствует активации TCR , тогда как CD8αα подавляет сигналы TCR).
И у людей, и у мышей IEL экспрессируют более высокие уровни CD103 , маркера активации CD69 , гранзима B и перфорина цитолитических гранул . Экспрессия CD25 ниже по сравнению с эффекторными Т-клетками памяти. [ 6 ] [ 7 ]
CD8αα
[ редактировать ]Экспрессия CD8αα является важным фенотипическим маркером ИЭЛ, но не все субпопуляции ИЭЛ экспрессируют эту молекулу. CD8αα Годимер представляет собой альтернативную изоформу классическому гетеродимеру CD8αβ , который экспрессируется на обычных Т-клетках CD8 . CD8αα в основном экспрессируется эффекторными или зрелыми антиген-экспериментированными клетками кишечника. Эта молекула может связывать MHC I , но, в отличие от функции CD8αβ, CD8αα снижает чувствительность TCR к антигенам. Таким образом, CD8αα при распознавании MHC I действует как репрессор активации. [ 8 ]
CD8αα также может распознавать антиген лейкоза тимуса (TL), который представляет собой неклассическую молекулу MHC I, которая экспрессируется в тимусе и эпителии кишечника. Взаимодействие между TL и CD8αα не способствует миграции ИЭЛ в эпителий, но важно для модуляции иммунного ответа ИЭЛ. [ 9 ] Было высказано предположение, что перекрестные помехи между TL и CD8αα могут регулировать выживаемость и пролиферацию IEL. [ 8 ] Точнее, TL предотвращает распространение IEL при одновременной слабой стимуляции TCR. [ 9 ]
Разработка
[ редактировать ]Индуцированные ИЭЛ (TCRαβ+ CD8αβ + ) генерируются из наивных Т-клеток во время иммунного ответа . TCRαβ + Клетки CD8αα (естественные IELs) дифференцируются в тимусе . [ 6 ] [ 10 ]
Развитие и цитолитическая активация не зависят от живых микроорганизмов, но они становятся цитолитическими в ответ на экзогенные антигенные вещества, отличные от живых микроорганизмов в кишечнике. Т-клетки ИЭЛ приобретают фенотип активированной памяти посттимусно в ответ на антигены , встречающиеся на периферии. [ 11 ]
Функция
[ редактировать ]Их роль в иммунной системе имеет решающее значение, поскольку IELs обеспечивают первую линию защиты на этом обширном барьере с внешним миром. Все Т-клетки IEL представляют собой Т-клетки, опытные с антигеном, которые обычно демонстрируют цитотоксический функциональный фенотип. IEL опосредуют антигенспецифические реакции гиперчувствительности замедленного типа (DTH), проявляют вирусспецифическую функцию CTL, выражают активность, подобную естественным киллерам (NK), и вызывают локальную реакцию трансплантат против хозяина (GVHR) при переносе на полуаллогенных хозяев. ИЭЛ также способны продуцировать различные цитокины , которые обычно продуцируются клетками типов Th 1 и Th 2 , а также могут способствовать ответам В-клеток . [ 6 ] [ 10 ] [ 11 ]
Патология
[ редактировать ]Повышенная популяция IEL, определяемая биопсией, обычно указывает на продолжающееся воспаление слизистой оболочки. При таких заболеваниях, как целиакия , повышение IEL в тонком кишечнике является одним из многих специфических маркеров. [ 1 ] IEL имеют повышенный активированный статус, который может привести к воспалительным заболеваниям, таким как ВЗК, способствовать развитию и прогрессированию рака. [ 12 ] или становятся злокачественными клетками при Т-клеточной лимфоме, связанной с энтеропатией , лимфоме, которая является осложнением целиакии. [ 13 ] [ 14 ]
Альтернативно, повышенная популяция IEL может быть маркером развития неоплазии в тканях, например, обнаруженной при раке шейки матки и простаты , а также некоторых колоректальных раках , особенно тех, которые связаны с синдромом Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки <HNPCC>). [ 15 ] Сами IEL при хронической активации могут подвергаться мутациям, которые могут привести к лимфоме . [ 16 ]
Классификация
[ редактировать ]ИЭЛ можно разделить на различные субпопуляции на основе экспрессии молекулярных маркеров, главным образом по экспрессии TCR и CD8αα, а также по происхождению.
Индуцированный TCR + IELs
[ редактировать ]Также называемые традиционными IEL, они экспрессируют TCRαβ вместе с CD4 или CD8αβ и происходят из обработанных антигеном Т-клеток, которые обитают во внутриэпителиальном пространстве. В отличие от естественных ИЭЛ, индуцированные ИЭЛ представляют собой потомство MHCI -рестриктированных CD8αβ или MHCII -рестриктированных CD4-наивных Т-клеток, которые в дальнейшем подвергаются посттимической дифференцировке. Эти клетки экспрессируют маркеры активации ( CD44 , CD69 ) и в отличие от природных TCR + IEL экспрессируют CD2 , CD5 , CD28 , LFA-1 и Thy1 . При попадании в эпителий кишечника эти клетки могут начать экспрессировать также CD8αα. [ 4 ] [ 3 ]
TCRαβ + CD4 + IELs
[ редактировать ]TCRαβ + CD4 + ИЭЛ возникают из-за обычного периферического CD4 + Т-клетки . Эти клетки мигрируют в эпителий кишечника в качестве эффекторных или тканерезидентных Т-клеток памяти.
У мышей до 50% этих IELs могут экспрессировать гомодимер CD8αα, который они приобретают в эпителии кишечника после внешних раздражителей, таких как TGF-β , IFN-γ , IL-27 и ретиноевая кислота . Функция TCRαβ + CD4 + CD8αα + IELs неясно. Несмотря на то, что они экспрессируют гранзимы и обладают цитолитическими свойствами, было высказано предположение, что они также могут обладать регуляторными свойствами в контексте хронического воспаления кишечника. [ 3 ] [ 17 ]
TCRαβ + CD8ab + IELs
[ редактировать ]Эти IEL возникают из периферически активированных обычных CD8. + Т-клетки являются домом для кишечного эпителия, где они функционируют как эффекторные клетки или клетки памяти. Они непрерывно экспрессируют интегрин β7 , гранзим B , CD103 и CD69 и продуцируют меньшие количества TNF-α и IFN-γ по сравнению с обычным CD8. + Т-клетки . [ 4 ]
Некоторые из этих клеток также экспрессируют гомодимер CD8αα и могут быть патогенными при целиакии у людей. [ 3 ]
Двойной положительный (DP) TCRαβ + CD4 + CD8αα + IELs
[ редактировать ]Эти DP IELs представляют собой подмножество индуцированных IEL, которые представляют собой CD4 + IEL с некоторыми функциями CD8 + ИЭЛ и в физиологических условиях их количество в кишечнике очень невелико. При воспалении кишечника значительно повышаются уровни ДП ИЭЛ. [ 18 ]
ДП-ИЭЛ развиваются независимо от тимуса и, в отличие от естественных ИЭЛ, количество этих клеток увеличивается с возрастом, особенно при воздействии экзогенных антигенов . Их миграция в эпителий кишечника зависит главным образом от люминальных бактерий и пищевых антигенов. [ 18 ]
Индукция DP IELs регулируется регуляцией транскрипции. Во время разработки IEL CD4 + Т-клетки подавляют ThPOK и вместо этого начинают экспрессировать Runx3 , поскольку CD4 транскрипционный фактор + CD8aa + У IELs низкий уровень экспрессии ThPOK, тогда как экспрессия Runx3 очень высока. Для активации Runx3 также необходима среда, индуцирующая T-bet, скорее всего, содержащая IFN-y , IL-27 , IL-15 и ретионовую кислоту (RA). [ 19 ] RA обладают способностью индуцировать экспрессию рецепторов, возвращающих интецин, таких как α4β7-интегрин и CC-хемокиновый рецептор 9 ( CCR9 ). [ 20 ] Другим фактором транскрипции, ответственным за индукцию DP IEL, является арильный углеводородный рецептор (AhR). AhR является лиганд-зависимым фактором транскрипции, и его активация отвечает за подавление ThPOK. AhR активируется индольными метаболитами триптофана , индуцируемыми микробиотой, такими как Lactobacillus reuteri . [ 21 ] Таким образом, индукция DP IELs зависит от состава микробиоты и диеты.
Функция IEL CD4CD8aa обусловлена их фенотипом CD8 и экспрессией гранзима B для предотвращения проникновения патогенов и поддержания целостности кишечного эпителиального барьера. Их фенотип CD4 отвечает за секрецию IL-10 и TGF-β , что предотвращает Th1-индуцированное воспаление в кишечнике, поэтому их роль может быть комплементарной Т-регуляторным клеткам. [ 18 ] [ 22 ]
DP IELs, вероятно, играют роль в гомеостазе кишечника из-за своей иммуносупрессивной функции. Но благодаря своим цитотоксическим реакциям они могут играть важную роль в патологическом процессе ВЗК . [ 18 ]
Натуральный ТКР + IELs
[ редактировать ]Также называемые нетрадиционными IEL, они экспрессируют либо TCRαβ, либо TCRγδ и не экспрессируют ни CD4, ни CD8αβ, но экспрессируют гомодимеры CD8αα. В отличие от индуцированного TCR + В IEL отсутствует экспрессия CD2, CD5, CD28, LFA-1 и Thy1. [ 4 ]
TCRαβ + IELs
[ редактировать ]У мышей эти IELs наиболее распространены при рождении, и с возрастом их количество уменьшается. У людей эти клетки присутствуют во время беременности, но во взрослом возрасте встречаются очень редко. TCRαβ + IELs развиваются в тимусе, где они подвергаются положительному отбору агонистов и, таким образом, являются самореактивными. Тем не менее, они обладают регуляторными свойствами и защищают от колита в экспериментах на животных. На эти клетки влияет нормальная кишечная микробиота и витамин D. Рецептор NOD2, экспрессируемый антигенпредставляющими клетками и эпителиальными клетками кишечника, распознает микробы и запускает выработку цитокина IL-15 , который способствует TCRαβ. + CD8αα + IEL. [ 3 ]
ТКРγδ + IELs
[ редактировать ]ТКРγδ + ИЭЛ развиваются за пределами тимуса, а их поддержание и функция в эпителии кишечника зависят от перекрестных помех с энтероцитами. Более того, они могут мигрировать через эпителий благодаря взаимодействиям с эпителиальными клетками. [ 23 ] Большинство этих клеток экспрессируют Vγ7 у мышей и Vγ4 у людей. Их функция заключается в защите кишечного барьера от патогенов на ранних стадиях инфекции, а затем они подавляют воспаление и защищают барьер от повреждения тканей. Механизм не ясен, но TCRγδ + ИЭЛ обладают цитотоксическими свойствами и могут продуцировать цитокины TGF-β , TNF-α , IFN-γ , IL-13 и IL-10 , а также антимикробные пептиды , каждый из которых может способствовать различным функциям. [ 3 ]
Подобные функции были обнаружены в контексте колита , где эти клетки, по-видимому, вначале играют патогенную роль, тогда как позже они защищают эпителий от повреждения тканей. [ 17 ]
ТКР − IELs
[ редактировать ]IEL, которые не выражают TCR.
IEL-подобные IEL
[ редактировать ]Эти клетки проявляют свойства NK-клеток . У человека они повышаются при болезни Крона , а у мышей являются патогенными при колите. [ 4 ]
iCD8α
[ редактировать ]Эти врожденные лимфоциты экспрессируют гомодимеры CD8αα и CD3 и развиваются вне тимуса. Они обладают цитотоксическими и фагоцитарными свойствами, экспрессируют MHC II и, таким образом, могут презентировать антигены обычным CD4. + Т-клетки. iCD8α защищает от бактериальных инфекций и способствует развитию экспериментального колита. [ 3 ]
ТКР − iCD3 + CD8αα − IELs
[ редактировать ]Эти клетки очень похожи на популяцию iCD8α, и неясно, является ли это другой подгруппой клеток или только предшественниками iCD8α. [ 3 ]
См. также
[ редактировать ]ИЭЛ желудочно-кишечного тракта
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Хоппер А.Д., Херлстоун Д.П., Лидс Дж.С., Макалиндон М.Э., Дьюб А.К., Стефенсон Т.Дж., Сандерс Д.С. (ноябрь 2006 г.). «Возникновение гистологических аномалий терминального отдела подвздошной кишки у пациентов с целиакией». Болезни пищеварения и печени . 38 (11): 815–819. дои : 10.1016/j.dld.2006.04.003 . ПМИД 16787773 .
- ^ ДеФранко А.Л., Локсли Р.М., Робертсон М. (2007). Иммунный ответ при инфекциях и воспалительных заболеваниях . Лондон: New Science Press. стр. 218–219. ISBN 978-0-19-920614-8 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Оливарес-Вильягомес Д., Ван Каер Л. (апрель 2018 г.). «Кишечные интраэпителиальные лимфоциты: стражи барьера слизистой оболочки» . Тенденции в иммунологии . 39 (4): 264–275. дои : 10.1016/j.it.2017.11.003 . ПМК 8056148 . ПМИД 29221933 .
- ^ Jump up to: а б с д и Макдональд Б.Д., Джабри Б., Бенделак А. (август 2018 г.). «Разнообразные пути развития кишечных интраэпителиальных лимфоцитов» . Обзоры природы. Иммунология . 18 (8): 514–525. дои : 10.1038/s41577-018-0013-7 . ПМК 6063796 . ПМИД 29717233 .
- ^ Jump up to: а б Шеридан Б.С., Лефрансуа Л. (декабрь 2010 г.). «Интраэпителиальные лимфоциты: служить и защищать» . Текущие отчеты гастроэнтерологии . 12 (6): 513–521. дои : 10.1007/s11894-010-0148-6 . ПМК 3224371 . ПМИД 20890736 .
- ^ Jump up to: а б с Маяси Т., Джабри Б. (сентябрь 2018 г.). «Интраэпителиальные лимфоциты человека» . Иммунология слизистой оболочки . 11 (5): 1281–1289. дои : 10.1038/s41385-018-0016-5 . ПМК 6178824 . ПМИД 29674648 .
- ^ Ламболес Ф., Майанс С., Шерутр Х. (2013). «Лимфоциты: внутриэпителиальные». ЭЛС . Американское онкологическое общество. дои : 10.1002/9780470015902.a0001197.pub3 . ISBN 9780470015902 .
- ^ Jump up to: а б Шерутр Х., Ламболес Ф. (февраль 2008 г.). «Сомнение в функции корецептора TCR CD8альфаальфа» . Иммунитет . 28 (2): 149–159. doi : 10.1016/j.immuni.2008.01.005 . ПМИД 18275828 .
- ^ Jump up to: а б Оливарес-Вильягомес Д., Ван Каер Л. (ноябрь 2010 г.). «TL и CD8αα: загадочные партнеры иммунитета слизистой оболочки» . Письма по иммунологии . 134 (1): 1–6. дои : 10.1016/j.imlet.2010.09.004 . ПМЦ 2967663 . ПМИД 20850477 .
- ^ Jump up to: а б Сим ГК (1 января 1995 г.). Внутриэпителиальные лимфоциты и иммунная система . Достижения иммунологии. Том. 58. стр. 297–343. дои : 10.1016/s0065-2776(08)60622-7 . ISBN 9780120224586 . ПМИД 7741030 .
- ^ Jump up to: а б МакГи-младший (1 января 1998 г.). «Лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой (MALT)» . В Делвес П.Дж. (ред.). Энциклопедия иммунологии (второе изд.). Эльзевир. стр. 1774–1780 . дои : 10.1006/rwei.1999.0448 . ISBN 9780122267659 .
- ^ Шерутр Х (01 января 2015 г.). «Глава 35 - Внутриэпителиальные TCRαβ Т-клетки в здоровье и заболеваниях». Местецки Дж., Лефрансуа Л., Стробер В., Рассел М.В., Келсолл Б.Л. (ред.). Иммунология слизистой оболочки (Четвертое изд.). Академическая пресса. стр. 733–748. дои : 10.1016/b978-0-12-415847-4.00035-5 . ISBN 9780124158474 .
- ^ Ондрейка С., Джагадиш Д. (декабрь 2016 г.). «Т-клеточная лимфома, связанная с энтеропатией». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях . 11 (6): 504–513. дои : 10.1007/s11899-016-0357-7 . ПМИД 27900603 . S2CID 13329863 .
- ^ Чандер У., Лиман-Нил Р.Дж., Бхагат Дж. (август 2018 г.). «Патогенез Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях . 13 (4): 308–317. дои : 10.1007/s11899-018-0459-5 . ПМИД 29943210 . S2CID 49430640 .
- ^ Беллицци А.М., Франкель В.Л. (ноябрь 2009 г.). «Колоректальный рак из-за дефицита функции восстановления несоответствия ДНК: обзор». Достижения анатомической патологии . 16 (6): 405–417. дои : 10.1097/PAP.0b013e3181bb6bdc . ПМИД 19851131 . S2CID 25600795 .
- ^ Мересс Б., Маламут Г., Серф-Бенсуссан Н. (июнь 2012 г.). «Целиакия: иммунологическая головоломка» . Иммунитет . 36 (6): 907–919. doi : 10.1016/j.immuni.2012.06.006 . ПМИД 22749351 .
- ^ Jump up to: а б Ма Х, Цю Ю, Ян Х (февраль 2021 г.). «Кишечные интраэпителиальные лимфоциты: хранители кишечной иммунной толерантности и регуляторы кишечного иммунитета» . Журнал биологии лейкоцитов . 109 (2): 339–347. дои : 10.1002/JLB.3RU0220-111 . ПМЦ 7891415 . ПМИД 32678936 .
- ^ Jump up to: а б с д Пак Ю, Мун С.Дж., Ли С.В. (январь 2016 г.). «Повторное распространение CD4CD8αα интраэпителиальных лимфоцитов в кишечнике» . Отчеты БМБ . 49 (1): 11–17. дои : 10.5483/BMBRep.2016.49.1.242 . ПМЦ 4914207 . ПМИД 26592937 .
- ^ Рейс Б.С., Хойтема ван Конийненбург Д.П., Гривенников С.И., Муцида Д. (август 2014 г.). «Транскрипционный фактор T-bet регулирует функциональное созревание внутриэпителиальных лимфоцитов» . Иммунитет . 41 (2): 244–256. doi : 10.1016/j.immuni.2014.06.017 . ПМК 4287410 . ПМИД 25148025 .
- ^ Ивата М., Хиракияма А., Эшима Ю., Кагечика Х., Като С., Сонг С.Ю. (октябрь 2004 г.). «Ретиноевая кислота запечатлевает специфичность Т-клеток в кишечнике» . Иммунитет . 21 (4): 527–538. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.011 . ПМИД 15485630 .
- ^ Сервантес-Барраган Л., Чай Дж.Н., Тианеро М.Д., Ди Лучсия Б., Ахерн П.П., Мерриман Дж. и др. (август 2017 г.). « Lactobacillus reuteri индуцирует внутриэпителиальный CD4 кишечника. + CD8αα + Т-клетки» . Science . 357 (6353): 806–810. : 10.1126 /science.aah5825 . PMC 5687812. . PMID 28775213 doi
- ^ Суджино Т., Лондон М., Хойтема ван Конийненбург Д.П., Рендон Т., Бух Т., Сильва Х.М. и др. (июнь 2016 г.). «Тканевая адаптация регуляторных и интраэпителиальных CD4⁺ Т-клеток контролирует воспаление кишечника» . Наука . 352 (6293): 1581–1586. Бибкод : 2016Sci...352.1581S . doi : 10.1126/science.aaf3892 . ПМЦ 4968079 . ПМИД 27256884 .
- ^ Хойтема ван Конейненбург Д.П., Рейс Б.С., Педикорд В.А., Фараш Дж., Виктора Г.Д., Муцида Д. (ноябрь 2017 г.). «Перекрестные помехи между эпителиальными и внутриэпителиальными Т-клетками опосредуют динамический ответ на инфекцию» . Клетка . 171 (4): 783–794.e13. дои : 10.1016/j.cell.2017.08.046 . ПМК 5670000 . ПМИД 28942917 .