✖


Jump to content

Фактор некроза опухоли

(Перенаправлено с TNF-α )
«ТНФ» перенаправляется сюда. Чтобы узнать о других значениях, см. TNF (значения) .
Не путать с лимфотоксином альфа .

ФНО
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы TNF , DIF, TNF-альфа, TNFA, TNFSF2, фактор некроза опухоли, TNF-α, фактор некроза опухоли, TNLG1F, фактор некроза опухоли альфа
Внешние идентификаторы ОМИМ : 191160 ; МГИ : 104798 ; Гомологен : 496 ; Генные карты : TNF ; ОМА : TNF – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

7124

21926

Вместе

ENSMUSG00000024401

ЮниПрот

P01375

P06804

RefSeq (мРНК)

НМ_000594

НМ_001278601
НМ_013693

RefSeq (белок)

НП_000585

НП_001265530
НП_038721

Местоположение (UCSC) Chr 6: 31,58 – 31,58 Мб Чр 17: 35,42 – 35,42 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Фактор некроза опухоли (' TNF ), также известный как кахексин или кахектин , представляет собой цитокин и член суперсемейства TNF , которое включает различные трансмембранные белки с гомологичным доменом TNF. Первоначально называвшийся TNFα (с тире или без него), этот цитокин был первым, который был идентифицирован как адипокин , секретируемый жировой тканью . [ 5 ] Передача сигналов TNF происходит через два рецептора: TNFR1 и TNFR2 . [ 6 ] [ 7 ] TNFR1 широко экспрессируется в большинстве типов клеток и обычно связан с провоспалительной и апоптотической передачей сигналов. Напротив, TNFR2 в основном обнаруживается на эндотелиальных, эпителиальных и иммунных клетках, где он опосредует противовоспалительные реакции и способствует пролиферации клеток. [ 8 ]

TNF-α существует как в трансмембранной (mTNF-α), так и в растворимой формах (sTNF-α). Растворимая форма образуется в результате ферментативного расщепления трансмембранной формы, процесса, известного как презентация субстрата. [ 9 ] Трансмембранная форма преимущественно взаимодействует как с TNFR1, так и с TNFR2 посредством межклеточного контакта, тогда как растворимая форма преимущественно связывается с TNFR1. [ 10 ] Связывание TNF-α с TNFR1 необратимо, что приводит к длительной передаче сигнала, тогда как его связывание с TNFR2 является обратимым. [ 11 ]

Основная роль TNF заключается в регуляции иммунных клеток . Как эндогенный пироген, TNF может вызывать лихорадку , запускать апоптоз , вызывать кахексию и инициировать воспаление . Он играет решающую роль в ингибировании онкогенеза и репликации вируса , а также в ответе на сепсис в сочетании с IL-1 и IL-6 . Однако нарушение регуляции производства TNF связано с несколькими заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера . [ 12 ] рак , [ 13 ] большая депрессия , [ 14 ] псориаз , [ 15 ] и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). [ 16 ]

Как адипокин, TNF способствует резистентности к инсулину и тесно связан с ожирением вызванным диабетом 2 типа, . [ 5 ] Как цитокин, TNF играет решающую роль в иммунной системе , выступая в качестве ключевого медиатора в передаче сигналов в клетках . Когда макрофаги обнаруживают инфекцию, они выделяют TNF, чтобы предупредить другие иммунные клетки, инициируя воспалительную реакцию. [ 5 ] Некоторые виды рака могут привести к перепроизводству TNF, который, как и паратиреоидный гормон , может вызвать вторичную гиперкальциемию . Под названием тазонермин TNF используется в качестве иммуностимулирующего препарата при лечении некоторых видов рака. И наоборот, препараты, ингибирующие ФНО, используются для лечения различных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит .

История

[ редактировать ]

Открытие

[ редактировать ]

В 1890-х годах Уильям Б. Коли , основываясь на анекдотах о больных раком, излечившихся от внезапных приступов рожи , выдвинул теорию, что бактериальные инфекции оказывают благотворное влияние на опухоли, особенно саркомы . Коли смог успешно лечить больных раком, вводя им смесь бактериальных токсинов из стерилизованных нагреванием Streptococcus и Bacillus prodigiosus в опухоли и вокруг них, вызывая кровотечение из опухолей. Однако эффективность этого лечения была непостоянной, а повторные инъекции вызывали серьезные побочные эффекты, такие как озноб и лихорадка, в результате чего лечение было прекращено. [ 17 ]

В 1930-х и 1940-х годах Шир и др. выделил активный опухолекровоизлияющий агент из бактериальных токсинов Escherichia coli и Serratia marcescens . Они продемонстрировали, что этот агент, эндотоксин , при введении мышам с саркомами может ингибировать рост опухоли или вызывать регрессию опухоли. [ 18 ] Однако регрессия опухоли была весьма вариабельной: меньшие дозы эндотоксина часто имели большую эффективность, чем большие дозы, или целые партии мышей были устойчивы к эндотоксину. [ 19 ]

В 1975 году Элизабет Карсвелл и Ллойд Олд и др. исследовали противоопухолевые свойства эндотоксина, извлекая сыворотку мышей-доноров, которым вводили эндотоксин, и вводя сыворотку мышам-реципиентам с трансплантированными саркомами. Они обнаружили, что мыши-доноры, инфицированные Bacillus Calmette Guerin (BCG), при воздействии эндотоксина производят сыворотку, которая вызывает кровоизлияние в опухоли у мышей-реципиентов. Сыворотка мышей-доноров, инфицированных БЦЖ, не содержала остаточных эндотоксинов, что привело авторов к выводу, что сыворотка содержит отдельный цитотоксический фактор, называемый фактором некроза опухоли (TNF). Поскольку у мышей, инфицированных БЦЖ, селезенка была увеличена из-за повышенного производства макрофагов , авторы пришли к выводу, что TNF высвобождается макрофагами при воздействии эндотоксинов. [ 20 ]

Помимо того, что TNF вызывал кровоизлияния в саркомах in vivo , он также был цитотоксичен для клеток L-929, трансформированной клеточной линии, in vitro . Цитотоксичность по отношению к клеткам L-929 in vitro стала стандартным методом обнаружения TNF. [ 21 ] TNF был цитотоксичен для раковых и трансформированных клеточных линий, но не для нормальных, нетрансформированных клеточных линий, что вселяет надежду на то, что его можно будет использовать в качестве лечения рака. [ 20 ]

Выделение, секвенирование и экспрессия

[ редактировать ]

В августе 1984 года Бхарат Аггарвал и др. в Genentech очистили и охарактеризовали человеческий TNF. TNF был получен путем культивирования HL-60 , линии клеток человека, с форболмиристатацетатом (PMA), стимулятором фагоцитов, подобным эндотоксину. TNF очищали с использованием стеклянных шариков с контролируемыми порами , DEAE -хроматографии, Mono Q-хроматографии и обращенно-фазовой ВЭЖХ . Было установлено, что TNF, очищенный с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, имеет молекулярную массу 17 000 кДа с помощью SDS-PAGE , тогда как TNF, очищенный с помощью TSK-HPLC в неденатурирующих условиях, имеет приблизительную молекулярную массу 45 000 кДа, что позволяет предположить, что TNF существует в природе в виде олигомер ​ . Аминокислотную последовательность TNF определяли с помощью деградации по Эдману , в результате чего была обнаружена последовательность из 157 аминокислот со значительной гомологией с аминокислотной последовательностью лимфотоксина . [ 22 ]

В том же месяце Пенника и др., также из Genentech, секвенировали кДНК человеческого TNF. Библиотеку кДНК конструировали из мРНК клеток HL-60, индуцированных PMA. длиной 42 основания ДНК-зонд , сконструированный путем угадывания кодонов части аминокислотной последовательности TNF, использовался для скрининга библиотеки кДНК. Соответствующую кДНК секвенировали, обнаружив пред-последовательность из 76 аминокислот, за которой следовали 157 аминокислот зрелого TNF. Авторы пришли к выводу, что TNF сначала синтезируется в более крупную форму-предшественник, содержащую сигнальный пептид , а затем процессируется и высвобождается в виде более мелкой зрелой формы. Авторы также синтезировали TNF в e coli и подтвердили его цитотоксичность в отношении клеток L-929 in vitro и против сарком мышей in vivo . [ 23 ]

Физиологические эффекты

[ редактировать ]

В июне 1981 года Ян А. Кларк и др. обнаружили, что у здоровых мышей, инфицированных Plasmodium vinckei , паразитом, вызывающим малярию , при воздействии эндотоксина развивались малярийно-подобные симптомы, такие как повреждение печени, гипогликемия и свертывание крови, а также высвобождались медиаторы, включая TNF. Неинфицированные мыши не выделяли эти медиаторы при инъекции эндотоксина. Эти результаты в сочетании с данными о наличии эндотоксинов в сыворотке больных малярией позволили авторам предположить, что такие медиаторы, как TNF, присутствуют при острых малярийных инфекциях и что они играют роль в возникновении симптомов малярии. [ 24 ]

В 1985 году Кевин Дж. Трейси , Ян Милсарк и Энтони Керами обнаружили, что мыши, иммунизированные TNF с помощью антисыворотки к TNF, были устойчивы к летальному воздействию эндотоксина, что указывает на то, что TNF является одним из медиаторов летальности эндотоксина. [ 25 ] В 1986 году это было подтверждено Кевином Дж. Трейси и Брюсом Бейтлером , когда они продемонстрировали, что у мышей, которым вводили TNF, наблюдались общие симптомы отравления эндотоксинами, такие как гипотония , метаболический ацидоз , гемоконцентрация и смерть. [ 26 ]

В 1991 году Майкл Гудман продемонстрировал, что мыши, которым вводили TNF, высвобождали повышенные уровни тирозина и 3-метил-L-гистидина в скелетных мышцах, что указывает на то, что TNF вызывает распад мышц. [ 27 ] В 1996 году Штефферл и др. продемонстрировали, что у мышей, которым вводили мышиный TNF, развивается лихорадка, окончательно доказав, что TNF является пирогеном . Предыдущие исследования показали неубедительные результаты из-за использования на мышах человеческого TNF, а не мышиного. [ 28 ]

Наблюдение того, что TNF вызывает истощение и эндотоксический шок, привело к переосмыслению его потенциальной роли в терапии рака. [ 21 ]

Идентификация с кахектином

[ редактировать ]

В сентябре 1981 года Масанобу Каваками и Энтони Черами исследовали склонность бактериальных эндотоксинов вызывать гипертриглицеридемию , вызванную дефицитом липопротеинлипазы (ЛПЛ), при введении животным. Они извлекли сыворотку у мышей-доноров, которым вводили эндотоксин, и ввели ее мышам-реципиентам. Они обнаружили, что у мышей-реципиентов, устойчивых к эндотоксину, активность LPL снизилась после получения сыворотки мышей, обработанных эндотоксином, хотя их активность LPL не была заметно снижена при непосредственном введении эндотоксина. Авторы также обнаружили, что клетки экссудата , состоящие в основном из макрофагов, при инкубации с эндотоксинами продуцируют среду, которая снижает активность ЛПЛ при инъекции мышам. Авторы пришли к выводу, что гипертриглицеридемия вызвана опосредующим фактором, называемым кахектином, секретируемым клетками экссудата в ответ на эндотоксины. [ 29 ]

В 1985 году Бейтлер и др. продемонстрировали, что мышиный кахектин обладает такой же цитотоксичностью в отношении клеток L-929, как и TNF, а также имеет почти идентичную N-концевую аминокислотную последовательность с человеческим TNF, что указывает на то, что кахектин и TNF представляют собой один и тот же белок. Поскольку известно, что кахектин (теперь TNF) подавляет биосинтез специфического белка, липопротеинлипазы, авторы пришли к выводу, что цитотоксический механизм TNF действует аналогичным образом. [ 30 ]

Номенклатура

[ редактировать ]

В 1968 году был открыт лимфотоксин — цитотоксин, секретируемый лимфоцитами . И TNF, и лимфотоксин были обнаружены на основании их способности убивать клетки L-929, способности связываться с двумя известными рецепторами TNF, TNFRI и TNFRII , и имели значительную генетическую и аминокислотную гомологию. Сходство между ФНО и лимфотоксином привело к неофициальному переименованию ФНО в ФНО-α, а лимфотоксина в ФНО-β, причем опубликованное обоснование заключается в том, что они обнаруживаются с помощью одних и тех же анализов in vitro . [ 21 ]

В 1993 году было обнаружено, что лимфотоксин, который не является трансмембранным белком , присутствует на клеточной мембране путем образования комплекса с отдельным трансмембранным гликопротеином , названным лимфотоксином-β . [ 31 ] Также было обнаружено, что лимфотоксин играет решающую роль в развитии лимфоидных органов , что отличает его биологическую функцию от TNF. В результате этих разработок TNF-β был переименован в лимфотоксин-α, а TNF-α снова переименован в TNF. [ 21 ]

Ген

[ редактировать ]

TNF человека Ген картирован на хромосоме 6p21.3 , расположенной в класса III регионе главного комплекса гистосовместимости . Его центромерная длина составляет 250 тыс. нуклеотидов локуса HLA-B, теломерная длина 850 килобаз локуса HLA-DR и 1100 пар оснований ниже гена лимфотоксина-α . [ 32 ] Ген TNF имеет длину 2762 пары оснований, в результате чего образуется зрелая мРНК, состоящая из 1669 нуклеотидов. [ 33 ] Проксимальная область промотора имеет длину примерно 200 пар оснований. [ 34 ]

Транскрибируемый регион

[ редактировать ]
Карта экзонов и интронов TNF человека

Транскрибируемая область содержит 4 экзона, разделенных 3 интронами , что в общей сложности составляет 2762 пары оснований в первичном транскрипте и 1669 пар оснований в мРНК. Первый экзон содержит 5'-нетранслируемую область и основную часть сигнального пептида предшественника TNF. Второй экзон содержит минорную область сигнального пептида и минорную область кодирующей области зрелого TNF. Третий экзон содержит минорную область кодирующей области. Четвертый экзон содержит основную часть кодирующей области и 3'-нетранслируемую область и имеет значительную гомологию с лимфотоксином-α. [ 35 ]

3'-нетранслируемая область содержит богатый AU элемент (ARE), который регулирует репрессию трансляции и стабильность мРНК. Удаление этой последовательности у мышей приводит к повышению уровня TNF, артриту и фенотипу, подобному болезни Крона. [ 32 ]

Выражение

[ редактировать ]

Ген TNF экспрессируется в широком спектре клеток, включая макрофаги , Т-клетки , В-клетки , естественные клетки-киллеры , тучные клетки , дендритные клетки и фибробласты . [ 34 ]

Ген TNF также является геном немедленного раннего ответа ; он активируется быстро в ответ на раздражители и не зависит от синтеза других белков. К таким стимулам относятся эндотоксины бактерий, вещества вирусов и простейших , ионофоры , одноцепочечные и двухцепочечные РНК, митогены , суперантигены , анти-CD3 , полигидроксиалканоаты и частицы кремнезема. Эти стимулы связываются с рядом рецепторов, включая Toll-подобный рецептор , NOD2 , рецептор Т-клеток , рецептор B-клеток , рецептор тучных клеток и рецептор NK-клеток . TNF также активируется другими цитокинами, такими как интерлейкин-1 , интерлейкин-2 , GM-CSF и сам TNF, а также стрессами окружающей среды, такими как радиация , осмотический стресс и высокий уровень глюкозы. [ 34 ]

Эти стимулы активируют такие пути, как NF-κB , [ 36 ] Каспаза-1 , [ 36 ] и МАПК [ 36 ] пути, которые активируют факторы транскрипции, такие как NF-κB , NFAT , c-jun , ATF-2 , Ets , Elk-1 и Sp1 . Эти факторы транскрипции перемещаются в ядро, чтобы начать транскрипцию TNF. [ 34 ]

Энхансосомная транскрипция

[ редактировать ]
Энхансосомный состав человеческого TNF по типу клеток и стимуляторам

Экспрессия гена TNF регулируется посредством энхансосом , где множество факторов транскрипции и коактиваторов собираются в структуры высокого порядка для активации транскрипции. Проксимальная область промотора, охватывающая примерно 200 пар оснований перед транскрипционной областью, содержит множество сайтов связывания транскрипционных факторов, многие из которых могут распознавать более одного типа транскрипционных факторов. [ 34 ]

Состав энхансосомы зависит от окружающей концентрации NFAT в ядре . Если уровни NFAT высоки, например, в Т-клетках при стимуляции иономицином, энхансосома будет состоять в основном из NFAT, связанных с сайтами связывания NFAT. Если уровни NFAT низкие, энхансосома будет состоять в основном из белков Sp1 и Ets/Elk, связанных в совместимых сайтах связывания. [ 34 ]

Кроме того, проксимальная область промотора содержит элемент ответа циклического AMP (CRE), сайт связывания гетеродимера белков ATF -2 и c-jun , который имеет решающее значение для активации TNF во всех типах клеток и состояниях. CRE и близлежащие комплексы транскрипционных факторов образуют основные составные комплексы, которые взаимодействуют с другими якорными комплексами для стабилизации взаимодействий с коактиваторами и транскрипционным аппаратом. Проксимальная область промотора также содержит ТАТА-бокс, способствующий транскрипции. [ 34 ]

Гибкость состава энхансосом позволяет активировать ген TNF различными факторами транскрипции в зависимости от типа клеток и стимула. [ 34 ]

Регулирование через NF-κB

[ редактировать ]

транскрипционный фактор NF-κB Было показано, что играет важную роль в регуляции экспрессии гена TNF. Однако неясно, активирует ли NF-κB транскрипцию TNF путем непосредственного связывания с сайтами в промоторной области или посредством вторичных эффектов. [ 34 ]

Из шести последовательностей, идентифицированных как потенциальные сайты связывания NF-κB в области промотора TNF человека, только одна находится в проксимальной области промотора. Более того, делеция или мутация этих сайтов связывания не влияет на активацию гена TNF путем индукции эндотоксина, что указывает на то, что NF-κB может не влиять на экспрессию TNF путем прямого связывания с промотором. [ 34 ]

Было обнаружено, что другие факторы транскрипции потенциально влияют на экспрессию гена TNF, такие как белки семейств bZIP , STAT и IRF , а также индуцируемый эндотоксином фактор TNF-α (LIPAF). Однако их влияние на экспрессию гена TNF еще полностью не изучено. [ 34 ]

Регуляция через структуру хроматина

[ редактировать ]

Экспрессия гена TNF связана с несколькими гистон-ацетилтрансферазами , белками, которые расслабляют структуру ДНК для увеличения экспрессии генов, такими как ATF-2, CBP/p300, p/CAF и GCN5. Также было показано, что метилирование гистонов регулирует экспрессию гена TNF, например, метилирование лизина 4 гистона H3 на промоторе TNF после стимуляции клеток, экспрессирующих TNF. [ 34 ]

Экспрессия гена TNF также контролируется наличием участков гиперчувствительности к ДНКазе (HSS), участков хроматина, которые неконденсированы и, следовательно, доступны для ДНК-связывающих белков. Несколько исследований показали, что HSS присутствуют в промоторе TNF и области гена в клетках, экспрессирующих TNF, и отсутствуют в клетках, которые не экспрессируют TNF. Другие исследования также показали, что HSS присутствуют в промоторе TNF и областях генов в зависимости от стимулятора, используемого для индукции клетки. [ 34 ]

Также было обнаружено, что долгосрочные внутрихромосомные и межхромосомные взаимодействия регулируют экспрессию гена TNF. Например, в активированных Т-клетках промотор TNF взаимодействует с HSS+3 и HSS-9, приближая дистальные энхансеры к промотору TNF и увеличивая локальную концентрацию комплексов энхансеров. Эти взаимодействия также сделают ген TNF кольцевым и позволят повторно использовать транскрипционный аппарат, обеспечивая быструю и раннюю экспрессию TNF в Т-клетках. [ 34 ]

Эволюция

[ редактировать ]

Считается, что гены TNF и лимфотоксина-α произошли от общего предкового гена, который развился на ранних этапах эволюции позвоночных, до разделения Agnatha и Gnathostomata . Этот предковый ген был исключен из предка Agnatha, но сохранился у предка Gnathostomata. В ходе эволюции челюстноротых этот предковый ген был дублирован в гены TNF и лимфотоксина-α. [ 37 ]

Таким образом, хотя предковый ген TNF/лимфотоксина-α обнаружен у множества видов челюстноротых, только часть видов челюстноротых содержат ген TNF. Ген TNF был обнаружен у рыб, млекопитающих, птиц и амфибий. Было обнаружено, что некоторые виды рыб, такие как данио , содержат дубликаты гена TNF. [ 37 ]

Ген TNF очень похож у млекопитающих и содержит от 233 до 235 аминокислот. [ 38 ] Область проксимального промотора TNF также высоко консервативна у млекопитающих и почти идентична у высших приматов . [ 34 ] Сходство гена TNF у рыб ниже и составляет от 226 до 256 аминокислот. как и TNF млекопитающих, ген TNF рыб стимулируется в макрофагах антигенами Было показано, что , . [ 38 ] Все гены TNF имеют высококонсервативный С-концевой модуль, известный как домен гомологии TNF, из-за его важной роли в связывании TNF с его рецепторами. [ 37 ]

Белок

[ редактировать ]

Человеческий TNF первоначально вырабатывается как трансмембранный белок типа II , обозначаемый tmTNF, который расщепляется ферментом, превращающим TNF-альфа (TACE), в растворимую форму, обозначаемую sTNF. И tmTNF, и sTNF биоактивны и расположены в виде гомотримеров . [ 39 ] Мономер TNF также биоактивен, но в гораздо меньшей степени. [ 40 ]

Трансмембранная форма

[ редактировать ]

tmTNF состоит из 233 аминокислот, весит 26 кДа и представляет собой гомотример. tmTNF передает двунаправленный сигнал как в клетку-мишень, так и в собственную клетку, связываясь с рецепторами TNF при межклеточном контакте. tmTNF связывается как с TNFR1, так и с TNFR2, но его активность в основном опосредована TNFR2. tmTNF устроен таким образом, что N-конец направлен внутрь клетки, а C-конец направлен наружу из клетки. [ 39 ]

tmTNF состоит из внутриклеточной части из 30 аминокислот, трансмембранной части из 26 аминокислот и внеклеточной части из 177 аминокислот. Остаток цистеина на границе внутриклеточной и трансмембранной частей пальмитоилируется , что делает его более гидрофобным и притягивает к клеточной мембране. Внутриклеточная часть содержит остатки серина, которые высоко консервативны между видами и необходимы для передачи сигналов в клетку. Эти остатки серина также фосфорилируются , хотя неясно, какую роль это играет. [ 39 ]

При расщеплении ТАСЕ секретируются концевые 157 аминокислот внеклеточной части, образующие sTNF. Оставшийся tmTNF снова расщепляется SPPL2b , вызывая перемещение внутриклеточного домена в ядро, где, как полагают, он регулирует выработку цитокинов, например, запуская экспрессию интерлейкина-12 . [ 39 ]

Растворимая форма

[ редактировать ]
Структура одного мономера TNF. α-спираль красного цвета, β-цепи синего цвета, дисульфидный мостик желтого цвета (PDB: 1TNF)

sTNF состоит из 157 аминокислот, весит 17 кДа и имеет форму треугольного клина. Вторичная структура sTNF состоит из 10 β-нитей и одной α-спирали . Третичная структура состоит из двух антипараллельных β-листов, расположенных в виде антипараллельного β-сэндвича , аналогично структурному мотиву «желеобразного рулета» белков вирусной оболочки . Верхний β-лист состоит из трех длинных β-тяжей, дополненных петлей из двух дополнительных β-нитей, а нижний β-лист состоит из пяти β-тяжей постепенно уменьшающейся длины. Средняя β-цепь нижнего β-листа содержит последние 9 остатков С-конца, фиксирующих его в нужном положении. Было показано, что полный С-конец жизненно важен для биологической активности, тогда как с N-конца можно удалить до восьми остатков без потери биоактивности. Дисульфидный мостик соединяет две самые длинные межлистные петли. [ 41 ]

Подобно tmTNF, sTNF также представляет собой гомотример, образующий коническую форму. Три мономера sTNF соединяются друг с другом с помощью упаковки от края к лицу. Верхние листы мономеров sTNF образуют внешнюю поверхность конуса тримера, а нижние листы — внутреннюю поверхность. Внешняя поверхность содержит заряженные и полярные боковые цепи, а внутренняя поверхность имеет преимущественно полярный характер. [ 41 ]

Биологические действия

[ редактировать ]

TNF оказывает несколько эффектов на различные системы органов, часто в сочетании с IL-1 и интерлейкином-6 (IL-6). В гипоталамусе TNF стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось , способствуя высвобождению кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), подавляя аппетит и вызывая лихорадку . В печени TNF стимулирует реакцию острой фазы , что приводит к увеличению содержания С-реактивного белка и других медиаторов. Кроме того, TNF индуцирует резистентность к инсулину , способствуя фосфорилированию серина субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1), что ухудшает передачу сигналов инсулина.

TNF также действует как мощный хемоаттрактант для нейтрофилов и способствует экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках , способствуя миграции нейтрофилов. В макрофагах TNF стимулирует фагоцитоз , а также выработку IL-1, оксидантов и воспалительного липида простагландина E2 (PGE2 ) . TNF повышает резистентность к инсулину в других тканях за счет фосфорилирования остатков серина на инсулиновых рецепторах, тем самым блокируя передачу сигнала. Кроме того, TNF играет роль в регуляции восприятия горького вкуса, влияя на метаболизм и потребление пищи. [ 42 ]

Локальное увеличение концентрации TNF вызывает кардинальные признаки воспаления: жар, отек, покраснение, боль и потерю функции.

Функция

[ редактировать ]

организма TNF является центральным медиатором врожденного иммунного ответа . Связываясь с рецепторами TNFR1 и TNFR2 , TNF может индуцировать либо выживание клеток, либо гибель клеток в клетке-мишени. Реакция выживания клеток включает пролиферацию клеток и активацию воспалительных сигналов, в то время как реакция гибели клеток может быть либо апоптозом , контролируемой гибелью клетки, либо некроптозом , менее контролируемой смертью, вызывающей воспаление и вмешательство в окружающие ткани. TNF по умолчанию индуцирует выживание клеток, но гибель клеток может быть вызвана такими факторами, как нарушение воспалительных путей патогенами, костимуляция другими цитокинами и перекрестные помехи между TNFR1 и TNFR2. [ 43 ] Кроме того, трансмембранный TNF (mTNF) действует как обратный сигнализатор, запуская различные реакции в собственной клетке в зависимости от типа клетки и стимулятора. [ 44 ]

Передача сигналов TNFR1

[ редактировать ]
Передача сигналов клетками TNFR1. Красные стрелки показывают контрольные точки гибели клеток.

TNFR1 существует в большинстве типов клеток и связывается как с mTNF, так и с sTNF. TNFR1 содержит домен смерти в цитоплазматическом хвосте, что позволяет ему запускать гибель клеток. [ 44 ] Запускает ли активация TNFR1 выживание клеток или гибель клеток, опосредовано образованием белковых комплексов: комплекса I, который приводит к выживанию клеток, и комплекса II, который приводит к гибели клеток. По умолчанию активация TNFR1 вызывает пролиферацию и воспаление клеток, а не их гибель. Эти воспалительные пути содержат три контрольные точки гибели клеток, каждая из которых имеет решающее значение для предотвращения гибели клеток. [ 43 ]

При активации TNF TNFR1 тримеризуется и образует Комплекс I путем рекрутирования RIPK1 и TRADD , которые рекрутируют TRAF2 , cIAP1 и cIAP2 и LUBAC . cIAP1 и cIAP2 представляют собой убиквитинлигазы , которые образуют K63-связанные убиквитиновые цепи, которые рекрутируют TAK1 через TAB2 и TAB3 . LUBAC также представляет собой убиквитинлигазу , которая образует M1-связанные цепи убиквитина, которые привлекают IKK через NEMO. TAK1 активирует пути MAPK , а также IKK , который, в свою очередь, активирует канонический путь NF-κB . Пути MAPK и путь NF-κB активируют множественные факторы транскрипции в ядре, что приводит к выживанию клеток, пролиферации и воспалительной реакции. Комплекс I отрицательно регулируется деубиквитиназами, такими как А20 , CYLD и OTULIN , которые дестабилизируют комплекс I. [ 43 ]

Комплекс II образуется, когда RIPK1 и/или TRADD отделяются от комплекса I и связываются с FADD , активируя каспазу 8 , что приводит к гибели клеток. Комплекс IIa включает TRADD и может активировать каспазу 8 без RIPK1, тогда как комплекс IIb не включает TRADD, поэтому он зависит от RIPK1 для активации каспазы 8. Пути комплекса I индуцируют три контрольные точки, которые не позволяют комплексу II вызывать гибель клеток. [ 43 ]

На первой контрольной точке IKK отключает RIPK1 посредством фосфорилирования , пока он присоединен к комплексу I. Это отключает комплекс IIb, который зависит от RIPK1. Поскольку IKK зависит от убиквитинирования комплекса I, условия, влияющие на убиквитинирование, такие как ингибирование cIAP1/2 и LUBAC, мутация акцепторного сайта убиквитина RIPK1 или дефицит A20 и OUTLIN, могут отключить эту контрольную точку. Отключение контрольной точки IKK активирует комплекс IIb, что приводит к апоптозу или пироптозу за счет расщепления GSDMD . Отключение контрольной точки IKK также может косвенно активировать комплекс IIa путем отключения пути NF-κB, который контролирует вторую контрольную точку. [ 43 ]

Во второй контрольной точке путь NF-κB способствует экспрессии генов, способствующих выживанию, таких как FLIP , который противодействует активации каспазы 8 в комплексе IIa. Эту контрольную точку можно отключить с помощью ингибиторов трансляции, таких как циклогексимид , а также путем отключения комплекса IKK, который контролирует путь NF-κB. Отключение этой контрольной точки активирует комплекс IIa, что приводит к апоптозу. [ 43 ]

В третьей контрольной точке нелетальная каспаза 8 активируется посредством передачи сигналов TNFR1, которая связывается с комплексом IIb и расщепляет RIPK1, отключая его. Неизвестно, почему эта форма каспазы 8 не вызывает гибели клеток. Отключение этой контрольной точки посредством инактивации каспазы 8 приводит к тому, что RIPK1 из комплекса IIb связывается с RIPK3 и MLKL , образуя комплекс IIc, также называемый некросомой. Некросома затем вызывает некроптоз. [ 43 ]

Передача сигналов TNFR2

[ редактировать ]
Передача сигналов TNFR2 клетками. Пунктирные стрелки указывают на перекрестные помехи с TNFR1.

В отличие от TNFR1, TNFR2 экспрессируется в ограниченных типах клеток, включая эндотелиальные клетки , фибробласты , а также подгруппы нейронов и иммунных клеток . TNFR2 полностью активируется mTNF, тогда как активация sTNF частично ингибируется. В отличие от TNFR1, TNFR2 не обладает доменом смерти, поэтому он не способен напрямую вызывать гибель клеток. Таким образом, активация TNFR2 чаще всего приводит к выживанию клеток. Выживание клеток может привести либо к воспалительной реакции посредством канонической активации NF-κB, либо к пролиферации клеток посредством неканонической активации NF-κB, в зависимости от внутриклеточных условий и сигнального процесса TNFR1. TNFR2 также может косвенно вызывать гибель клеток, нарушая контрольную точку гибели клеток TNFR1. [ 44 ]

При связывании с mTNF TNFR2 тримеризуется и напрямую рекрутирует TRAF2, а также TRAF1 или TRAF3. TRAF2 занимает центральное место в сигнальном комплексе TNFR2 и рекрутирует cIAP1/2. Если внутри клетки происходит накопление NIK , TRAF2/3 и cIAP1/2 могут образовываться в виде комплекса с неактивным NIK. Когда TRAF2/3 связывается с TNFR2, активируется присоединенный NIK, который, в свою очередь, активирует IKKα . Это позволяет p100 и RelB процессироваться в гетеродимер , который активирует неканонический путь NF-κB, что приводит к пролиферации клеток. Экспрессия p100 и RelB усиливается за счет активации канонического пути NF-κB с помощью TNFR1. Таким образом, неканоническая активация NF-κB TNFR2 зависит от канонической активации NF-κB с помощью TNFR1, а также от накопления NIK внутри клетки. [ 44 ]

TNFR2 также может активировать канонический путь NF-κB, хотя это встречается реже, чем неканоническая активация NF-κB. Детали активации TNFR2 канонического пути NF-κB неизвестны. Предположительно, TAK1 и IKK рекрутируются сигнальным комплексом TRAF2/TRAF1/3/cIAP1/2, который, в свою очередь, активирует канонический путь NF-κB. [ 44 ]

TNFR2 может косвенно вызывать гибель клеток, разрушая cIAP1/2 как часть неканонического пути NF-κB. Деградация cIAP1/2 влияет на убиквитинирование сигнального комплекса TNFR1, что ингибирует функцию IKK. Это отключает контрольную точку гибели клеток IKK в TNFR1, вызывая гибель клеток. [ 43 ]

Обратная сигнализация

[ редактировать ]

mTNF может действовать как рецептор, активируя пути внутри собственной клетки при связывании с TNFR1 или TNFR2. Обратная передача сигналов mTNF может индуцировать апоптоз, устойчивость к апоптозу, воспаление или устойчивость к воспалению в зависимости от лиганда и типа клеток. [ 45 ]

в опухолевых клетках, таких как клетки В-лимфомы , обратная передача сигналов mTNF увеличивает активность NF-κB, повышая выживаемость клеток и устойчивость к апоптозу. Было показано, что [ 45 ]

В NK-клетках обратная передача сигналов mTNF увеличивает цитотоксическую активность за счет увеличения экспрессии перфорина , гранзима B , лиганда Fas и TNF. [ 45 ]

Было показано, что в моноцитах mTNF играет двойную роль в опосредовании воспалительной реакции моноцитов на sTNF. Если обратная передача сигнала mTNF происходит до того, как моноцит активируется sTNF, то воспалительная реакция моноцита на sTNF усиливается. Если обратная передача сигнала mTNF происходит после активации моноцита sTNF, то воспалительная реакция снижается. [ 45 ]

Между тем, обратная передача сигналов mTNF снижает воспалительную реакцию моноцитов на эндотоксин . Этот эффект вызван тем, что mTNF активирует пути JNK и p38, что индуцирует выработку TGF-β , что затем вмешивается в сигнальный путь эндотоксина. [ 45 ]

В Т-клетках активация пути JNK посредством обратной передачи сигналов mTNF может привести к ингибированию клеточного цикла и апоптозу. [ 45 ]

Иммунный ответ

[ редактировать ]

TNF секретируется преимущественно макрофагами в ответ на травму или инфекцию. [ 46 ] TNF запускает иммунный ответ, активируя другие иммунные клетки, в первую очередь через пути MAPK и NF-κB. [ 43 ]

Многие патогены пытаются предотвратить иммунный ответ, подавляя активацию воспалительных путей. Например, иерсиния ингибирует активность TAK1 и IKK, предотвращая активацию путей MAPK и NF-κB. В ответ на это сигнальный путь TNFR1 имеет контрольные точки гибели клеток, которые срабатывают, если пути воспаления отключены. Если воспалительный путь клетки нарушен, TNF запускает апоптоз, предотвращая репликацию патогена внутри клетки и предупреждая иммунную систему. [ 43 ]

В результате некоторые патогены пытаются отключить путь апоптоза клеток, чтобы предотвратить иммунный ответ. В ответ сигнальный путь TNFR1 имеет контрольную точку каспазы-8. Если путь апоптоза отключен, клетка вызовет некроптоз, предупреждая иммунную систему. [ 43 ]

Кроме того, TNF вызывает лихорадку , помогая организму бороться с инфекциями. Это достигается несколькими путями, включая активацию интерлейкина-1 и интерлейкина-6 , активацию вторичных медиаторов и стимуляцию первичных вагусных терминалей в печени. Все эти пути завершаются синтезом простагландинов , что приводит к лихорадке. [ 47 ]

Центральная нервная система

[ редактировать ]

TNF экспрессируется в различных клетках центральной нервной системы , включая глиальные клетки , микроглию , астроциты и нейроны , и играет решающую роль в поддержании гомеостаза. [ 48 ]

Посредством передачи сигналов TNFR1 TNF может увеличивать поверхностную экспрессию рецепторов AMPA и рецепторов NDMA в нейронах, усиливая синаптическую передачу. TNF также снижает поверхностную экспрессию рецепторов ГАМКА , снижая активность тормозных синапсов. TNF также может модулировать высвобождение глутамата , возбуждающего нейротрансмиттера, и S100B астроцитами , цинк-связывающего белка. Модуляция возбуждения и торможения нейронов с помощью TNF указывает на то, что TNF играет роль в синаптическом масштабировании и пластичности. [ 48 ]

Посредством передачи сигналов TNFR2 TNF способствует пролиферации и созреванию олигодендроцитов , которые образуют миелиновые оболочки вокруг нервных клеток. С другой стороны, TNF становится цитотоксичным для клеток-предшественников олигодендроцитов, когда клетки контактируют с астроцитами. [ 48 ]

Регуляция ферментов

[ редактировать ]

Этот белок может использовать морфеиновую модель аллостерической регуляции . [ 49 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Большие количества TNF высвобождаются в ответ на липополисахарид (ЛПС), другие бактериальные продукты и интерлейкин-1 (IL-1). В коже тучные клетки являются основным источником предварительно сформированного TNF, который может высвобождаться при воспалительных раздражителях, таких как ЛПС. [ 50 ]

В то время как высокие концентрации TNF могут вызывать симптомы, подобные шоку , длительное воздействие низких концентраций может привести к кахексии — синдрому истощения, часто наблюдаемому у онкологических больных.

Аутоиммунитет

[ редактировать ]

Избыточное производство TNF играет ключевую роль в патологии аутоиммунных заболеваний , таких как ревматоидный артрит , воспалительные заболевания кишечника , псориатический артрит , псориаз и неинфекционный увеит . [ 51 ] При этих заболеваниях TNF ошибочно секретируется иммунными клетками в ответ на факторы окружающей среды или генетические мутации. Затем TNF вызывает воспалительную реакцию, повреждающую нормальные ткани. Блокаторы TNF используются для лечения этих заболеваний, часто с высокой эффективностью. [ 43 ]

TNF способствует воспалительным заболеваниям как путем активации воспалительных путей в клетках-мишенях, так и путем запуска клеточной гибели. Гибель клеток вызывает воспаление, подвергая внутриклеточные компоненты умирающих клеток воздействию соседних клеток. Кроме того, гибель эпителиальных клеток кожи или кишечника может повлиять на целостность барьера, позволяя микробам проникать в ткани и вызывать воспаление. Считается, что TNF вызывает гибель клеток при воспалительных заболеваниях из-за повышенных уровней интерферирующих цитокинов, повышенных уровней передачи сигналов TNFR2 или генетических мутаций, которые отключают контрольные точки гибели клеток. В моделях на животных одной только активации гибели клеток достаточно, чтобы вызвать аутовоспалительные заболевания. Лекарства, нацеленные конкретно на путь клеточной гибели TNF, оцениваются на предмет их эффективности против аутовоспалительных заболеваний. [ 43 ]

Рак

[ редактировать ]

Первоначально TNF был обнаружен как агент, убивающий опухоли, особенно саркомы . Однако теперь известно, что TNF играет двойную роль при раке: как промотор и как ингибитор, благодаря своей способности индуцировать либо пролиферацию, либо гибель опухолевых клеток. Точные механизмы, определяющие роль TNF в развитии рака, неясны. В целом TNF считается промотором рака. [ 52 ]

Было показано, что при некоторых видах рака TNF играет ингибирующую роль, прежде всего при местном, многократном введении и в высоких концентрациях. Из-за неблагоприятных побочных эффектов TNF потенциальные методы лечения рака TNF стремятся максимизировать цитотоксичность опухолей, одновременно сводя к минимуму воздействие на весь организм. Некоторые методы лечения повышают цитотоксичность за счет ингибирования путей выживания клеток опухолей до лечения TNF. Другие методы лечения локализуют активность TNF с помощью слияний антитело-TNF, также известных как иммуноцитокины . Было показано, что местное лечение TNF вызывает регрессию опухоли, хотя оно редко вызывает полную ремиссию . Введение TNF в организм показало низкую эффективность и высокие побочные эффекты. [ 52 ]

Считается, что при многих видах рака TNF играет вспомогательную роль. Высокие уровни экспрессии TNF связаны с более поздними стадиями рака, а экспрессия TNF обнаруживается в опухолевых клетках на ранних стадиях заболевания. Экспрессия TNF может привести к привлечению лейкоцитов , которые способствуют метастазированию , а также к прямой активации путей, которые способствуют выживанию, инвазии и метастазированию опухоли. Блокаторы ФНО, такие как инфликсимаб и этанерцепт, не вызывали ответа при большинстве распространенных или метастатических видов рака, но некоторые исследования показали стабилизацию заболевания. [ 52 ]

Роль в иммунной регуляции

[ редактировать ]

TNF вызывает IL-10-зависимое ингибирование расширения и функционирования CD4 Т-клеток путем повышения уровня PD-1 в моноцитах. Это приводит к продукции IL-10 моноцитами после связывания PD-1 с помощью PD-L. [ 53 ]

Упражнение

[ редактировать ]

Увеличение TNF в ответ на сепсис ингибируется выработкой миокинов , вызванной физической нагрузкой . Чтобы выяснить, вызывают ли острые физические нагрузки истинную противовоспалительную реакцию, была использована модель «воспаления низкой степени». В этой модели низкие дозы эндотоксина E. coli вводились здоровым добровольцам, которые были рандомизированы для отдыха или физических упражнений перед введением эндотоксина. У покоящихся субъектов эндотоксин вызывал 2-3-кратное увеличение уровня циркулирующего TNF. Однако когда испытуемые выполняли трехчасовую езду на эргометре и получали болюс эндотоксина через 2,5 часа, реакция TNF полностью притуплялась. [ 54 ] Сильные физические нагрузки могут подавлять выработку TNF. [ 55 ]

Неврологическая функция

[ редактировать ]

В мозге TNF может защищать от эксайтотоксичности . [ 56 ] укрепить синапсы, [ 6 ] и способствуют выживанию нейронов. Однако TNF, продуцируемый макрофагами и микроглией, может приводить к выработке нейротоксинов , индуцирующих апоптоз. [ 56 ]

При метаболических нарушениях

[ редактировать ]

Повышенные концентрации TNF-α и IL-6 связаны с ожирением . [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] Использование моноклональных антител против TNF-α парадоксальным образом связано с увеличением, а не снижением ожирения, что позволяет предположить, что воспаление является следствием, а не причиной ожирения. [ 59 ] TNF и IL-6 являются одними из наиболее важных цитокинов, предсказывающих тяжесть и смертность от COVID-19 . [ 5 ]

При фиброзе печени

[ редактировать ]

TNFα опосредует воспаление, которое активирует резидентные звездчатые клетки печени (ЗКП) в фиброгенные миофибробласты , которые в значительной степени ответственны за фиброз печени . Однако, в то время как мыши с нокаутом рецептора TNF 1 демонстрируют снижение фиброза, TNFα может также подавлять экспрессию гена коллагена α1(I) в фибробластах in vitro, что поднимает вопросы относительно сложности его роли в фиброзе печени. [ 60 ]

В то время как лечение TNFα подавляет экспрессию гена коллагена α1, апоптоз и пролиферацию в активированных ЗКП in vitro (действие, которое должно уменьшать фиброз), было также показано, что оно ингибирует апоптоз в активированных ЗКП , действие, которое, в принципе, должно индуцировать фиброз. [ 61 ] В частности, известно, что TNFα, продуцируемый печеночными макрофагами, поддерживает выживание ЗКП, источника печеночных миофибробластов. [ 62 ] Таким образом, считается, что TNFα способствует фиброзу печени благодаря своему эффекту, способствующему выживанию, несмотря на его плейотропное воздействие на ЗКП. [ 63 ]

которым TNFα способствует ухудшению фиброза печени, заключается в стимуляции продукции TGF-β гепатоцитами и TIMP1 гепатоцитами Еще один способ , и ЗКП . [ 64 ]

Кроме того, следует отметить, что макрофаги CCR9+, играющие важную роль в патогенезе фиброза печени, являются TNFα-зависимыми. Когда TNFα ослабляется с помощью антитела против TNFα, ЗКП печени не активируются макрофагами CCR9+ . [ 65 ]

При неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)

[ редактировать ]

Двойная роль в развитии НАЖБП

[ редактировать ]

TNFα играет двойную роль в развитии НАЖБП . Во-первых, он высвобождается среди других провоспалительных цитокинов , таких как IL-6 и IL-1β , в ответ на усиление передачи сигналов от NF-κB во время стеатоза . Затем TNFα участвует в привлечении клеток Купфера , которые усиливают воспаление и приводят к развитию НАСГ . [ 66 ]

Инсулинорезистентность

[ редактировать ]

Во-вторых, связывание TNFα с рецептором TNFα 1 ( TNFR1 ) способствует резистентности к инсулину , известному фактору, способствующему прогрессированию НАЖБП, путём подавления передачи сигналов инсулина . [ 67 ] После связывания TNF-α с TNFR1 активируются внутриклеточные сигналы N-концевой киназы c-JUN (JNK) и киназы IkB (IKK), а фосфорилирование JNK (p-JNK) и IKK1/1KK2 дополнительно ослабляет субстрат 1 инсулинового рецептора. ( ИРС-1 ). Фосфорилирование IRS-1 приводит к подавлению передачи сигналов инсулина и, как следствие, к инсулинорезистентности. [ 68 ] Блокирование TNFR1 защищало крыс Wistar от ожирения, вызванного диетой, и резистентности к инсулину. [ 68 ]

Потенциальные терапевтические подходы

[ редактировать ]

Ингибирование TNFR1 было предложено в качестве возможной терапии НАЖБП . Мышиная модель НАЖБП с диетой с высоким содержанием жиров (HFD) была использована для демонстрации того, что использование антитела против TNFR1 может снизить стеатоз печени и содержание триглицеридов , а также активацию нижестоящих генов-мишеней липогенеза . Устойчивость к инсулину также улучшилась у этих мышей в результате снижения активации MAP-киназы MKK7 и ее нижестоящей мишени JNK . [ 69 ]

Кроме того, считается, что TNFα увеличивает выработку MCP-1 (белка-1, хемоаттрактанта моноцитов). Известно, что MCP-1 сверхэкспрессируется при ожирении и, как полагают, отвечает за рекрутирование макрофагов в жировую ткань и способствует резистентности к инсулину. [ 70 ] Продукция MCP-1 увеличивается в первичных гепатоцитах, подвергшихся воздействию TNFα; TNF-α стимулирует транскрипцию гена Mcp1, активируя путь Akt/PKB. [ 71 ]

Двойной роли TNFα в развитии НАЖБП противодействует противовоспалительное действие адипонектина , продукция которого нарушается при метаболическом синдроме. [ 64 ]

Таким образом, считается, что TNFα играет пагубную роль в прогрессировании НАЖБП в НАСГ и цирроз печени .

Фармакология

[ редактировать ]

Блокаторы ФНО

[ редактировать ]
Основная статья: ингибитор ФНО

Блокаторы TNF действуют путем связывания с одной или обеими формами TNF, чтобы предотвратить его связывание с рецепторами. Кроме того, они могут запускать обратную передачу сигналов tmTNF, вызывая апоптоз, уничтожая клетки, экспрессирующие TNF. [ 72 ] Некоторые из них представляют собой моноклональные антитела , такие как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол и голимумаб , тогда как другие, такие как этанерцепт, представляют собой слитые белки , содержащие внеклеточные области TNFR2. [ 51 ]

Разрабатываются новые блокаторы ФНО, в том числе небольшие соединения , которые могут специфически воздействовать на ФНО, а также моноклональные антитела с более низким потенциалом иммуногенности , такие как озорализумаб . [ 51 ]

Редко подавление ФНО может привести к развитию новой формы «парадоксального» аутоиммунитета. Предполагается, что отсутствие TNF способствует парадоксальному аутоиммунитету, вызывая сверхэкспрессию других цитокинов и увеличивая распространенность Т-клеток. [ 73 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с ENSG00000230108, ENSG00000223952, ENSG00000204490, ENSG00000228321, ENSG00000232810, ENSG00000228849, ENSG00000206439 GRCh38: выпуск ансамбля 89: ENSG00000228978, ENSG00000230108, ENSG00000223952, ENSG00000204490, ENSG00000228321, ENSG00000232810, ENSG00000228849, ENSG00000206439 – Ансамбль , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024401 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д Сетхи Дж. К., Хотамислигил Г. С. (октябрь 2021 г.). «Метаболические мессенджеры: фактор некроза опухоли» . Природный метаболизм . 3 (10): 1302–1312. дои : 10.1038/s42255-021-00470-z . ПМИД   34650277 . S2CID   238991468 .
  6. ^ Перейти обратно: а б Наследник Р, Stellwagen D (2020). «ФНО-опосредованная гомеостатическая синаптическая пластичность: от моделей in vitro к моделям in vivo » . Границы клеточной нейронауки . 14 : 565841. doi : 10.3389/fncel.2020.565841 . ПМЦ   7556297 . ПМИД   33192311 .
  7. ^ Гоф П., Майлз И.А. (2020). «Рецепторы фактора некроза опухоли: плейотропные сигнальные комплексы и их дифференциальные эффекты» . Границы в иммунологии . 11 : 585880. дои : 10.3389/fimmu.2020.585880 . ПМЦ   7723893 . ПМИД   33324405 .
  8. ^ Рольски Ф, Блыщук П (октябрь 2020 г.). «Сложность передачи сигналов TNF-α при заболеваниях сердца» . Журнал клинической медицины . 9 (10): 3267. doi : 10.3390/jcm9103267 . ПМЦ   7601316 . ПМИД   33053859 .
  9. ^ Цюй Ю, Чжао Г, Ли Х (2017). «Прямая и обратная передача сигналов, опосредованная трансмембранным фактором некроза опухоли-альфа и рецептором TNF 2: потенциальная роль в иммуносупрессивном микроокружении опухоли» . Границы в иммунологии . 8 : 1675. дои : 10.3389/fimmu.2017.01675 . ПМЦ   5712345 . ПМИД   29234328 .
  10. ^ Проберт Л. (август 2015 г.). «ФНО и его рецепторы в ЦНС: существенные, желательные и вредные эффекты» . Нейронаука . 302 : 2–22. doi : 10.1016/j.neuroscience.2015.06.038 . ПМИД   26117714 .
  11. ^ Сонди З., Паллай А. (январь 2017 г.). «Трансмембранная обратная передача сигналов TNF-альфа, ведущая к выработке TGF-бета, избирательно активируется молекулами, нацеленными на TNF: терапевтические последствия». Фармакологические исследования . 115 : 124–132. дои : 10.1016/J.phrs.2016.11.025 . ПМИД   27888159 . S2CID   40818956 .
  12. ^ Свардфагер В., Ланкто К., Ротенбург Л., Вонг А., Каппелл Дж., Херрманн Н. (ноябрь 2010 г.). «Метаанализ цитокинов при болезни Альцгеймера». Биологическая психиатрия . 68 (10): 930–941. doi : 10.1016/j.biopsych.2010.06.012 . ПМИД   20692646 . S2CID   6544784 .
  13. ^ Локсли Р.М., Киллин Н., Ленардо М.Дж. (февраль 2001 г.). «Суперсемейства рецепторов TNF и TNF: интеграция биологии млекопитающих» . Клетка . 104 (4): 487–501. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00237-9 . ПМИД   11239407 . S2CID   7657797 .
  14. ^ Доулати Ю., Херрманн Н., Свардфагер В., Лю Х., Шам Л., Рейм Е.К. и др. (март 2010 г.). «Метаанализ цитокинов при большой депрессии». Биологическая психиатрия . 67 (5): 446–457. doi : 10.1016/j.biopsych.2009.09.033 . ПМИД   20015486 . S2CID   230209 .
  15. ^ Виктор ФК, Готлиб АБ (декабрь 2002 г.). «ФНО-альфа и апоптоз: значение для патогенеза и лечения псориаза». Журнал лекарств в дерматологии . 1 (3): 264–275. ПМИД   12851985 .
  16. ^ Брынсков Дж., Фог П., Педерсен Г., Эллервик С., Киркегор Т., Бингхэм А. и др. (июль 2002 г.). «Активность альфа-превращающего фермента фактора некроза опухоли (ТАСЕ) в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника» . Гут . 51 (1): 37–43. дои : 10.1136/gut.51.1.37 . ПМЦ   1773288 . ПМИД   12077089 .
  17. ^ Лундин Дж.И., Чековей Х. (сентябрь 2009 г.). «Эндотоксин и рак» . Перспективы гигиены окружающей среды . 117 (9): 1344–1350. дои : 10.1289/ehp.0800439 . ПМК   225248 . ПМИД   19750096 .
  18. ^ Шир М.Дж., Перро А. (апрель 1944 г.). «Химическое лечение опухолей. IX. Реакции мышей с первичными подкожными опухолями на введение кровоизлиятельного бактериального полисахарида». Журнал Национального института рака . 4 (5): 461–476. дои : 10.1093/jnci/4.5.461 .
  19. ^ Шир М.Дж., Перро А. (август 1943 г.). «Химическое лечение опухолей. VI. Метод определения активности кровоизлиятельных бактериальных препаратов». Журнал Национального института рака . 4 (1): 99–105. дои : 10.1093/jnci/4.1.99 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Карсвелл Э.А., Олд Л.Дж., Кассель Р.Л., Грин С., Фиоре Н., Уильямсон Б. (сентябрь 1975 г.). «Вызванный эндотоксином сывороточный фактор, вызывающий некроз опухолей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (9): 3666–3670. Бибкод : 1975PNAS...72.3666C . дои : 10.1073/pnas.72.9.3666 . ПМК   433057 . ПМИД   1103152 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с д Раддл, Нью-Хэмпшир (апрель 2014 г.). «Лимфотоксин и ФНО: Как все начиналось – дань уважения путешественникам» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 25 (2): 83–89. doi : 10.1016/j.cytogfr.2014.02.001 . ПМК   4027955 . ПМИД   24636534 .
  22. ^ Аггарвал Б.Б., Кор В.Дж., Хасс П.Е., Моффат Б., Спенсер С.А., Хензель В.Дж. и др. (февраль 1985 г.). «Фактор некроза опухолей человека. Производство, очистка и характеристика» . Журнал биологической химии . 260 (4): 2345–2354. дои : 10.1016/S0021-9258(18)89560-6 . ПМИД   3871770 .
  23. ^ Пенника Д., Недвин Дж.Э., Хейфлик Дж.С., Сибург П.Х., Деринк Р., Палладино М.А. и др. (декабрь 1985 г.). «Фактор некроза опухоли человека: структура предшественника, экспрессия и гомология с лимфотоксином». Природа . 312 (5996): 724–729. дои : 10.1038/312724a0 . ПМИД   6392892 .
  24. ^ Кларк И.А., Вирелизье Дж.Л., Карсвелл Э.А., Вуд PR (июнь 1981 г.). «Возможная важность медиаторов макрофагального происхождения при острой малярии» . Инфекция и иммунитет . 32 (3): 1058–1066. дои : 10.1128/iai.32.3.1058-1066.1981 . ПМК   351558 . ПМИД   6166564 .
  25. ^ Бейтлер Б., Милсарк И.В., Черами AC (август 1985 г.). «Пассивная иммунизация против кахектина/фактора некроза опухоли защищает мышей от летального действия эндотоксина». Наука . 229 (4716): 869–871. Бибкод : 1985Sci...229..869B . дои : 10.1126/science.3895437 . ПМИД   3895437 .
  26. ^ Трейси К.Дж., Бейтлер Б., Лоури С.Ф., Мерриуэзер Дж., Вулпе С., Милсарк И.В. и др. (октябрь 1986 г.). «Шок и повреждение тканей, вызванные рекомбинантным человеческим кахектином». Наука . 234 (4775): 470–474. Бибкод : 1986Sci...234..470T . дои : 10.1126/science.3764421 . ПМИД   3764421 .
  27. ^ Гудман М.Н. (май 1991 г.). «Фактор некроза опухоли вызывает распад белка скелетных мышц у крыс». Американский журнал физиологии . 260 (5, ч. 1): 727–730. дои : 10.1152/ajpendo.1991.260.5.E727 . ПМИД   2035628 .
  28. ^ Стефферл А., Хопкинс С.Дж., Ротвелл Нью-Джерси, Лухеши Г.Н. (август 1996 г.). «Роль TNF-альфа при лихорадке: противоположные действия человеческого и мышиного TNF-альфа и взаимодействие с IL-бета у крыс» . Британский журнал фармакологии . 118 (8): 1919–1924. дои : 10.1111/j.1476-5381.1996.tb15625.x . ПМК   1909906 . PMID   8864524 .
  29. ^ Каваками М., Керами А. (сентябрь 1981 г.). «Исследование эндотоксин-индуцированного снижения активности липопротеинлипазы» . Журнал экспериментальной медицины . 154 (3): 631–639. дои : 10.1084/jem.154.3.631 . ПМК   2186462 . PMID   7276825 .
  30. ^ Бейтлер Б., Гринвальд Д., Халмс Дж.Д., Чанг М., Пан Ю.К., Мэтисон Дж. и др. (август 1985 г.). «Идентичность фактора некроза опухоли и фактора кахектина, секретируемого макрофагами». Природа . 316 (6028): 552–554. Бибкод : 1985Natur.316..552B . дои : 10.1038/316552a0 . ПМИД   2993897 .
  31. ^ Браунинг Дж.Л., Нгам-ек А., Лоутон П., ДеМаринис Дж., Тизард Р., Чоу Э.П. и др. (март 1993 г.). «Лимфотоксин бета, новый член семейства TNF, который образует гетеромерный комплекс с лимфотоксином на поверхности клетки». Клетка . 72 (6): 847–856. дои : 10.1016/0092-8674(93)90574-а . ПМИД   7916655 .
  32. ^ Перейти обратно: а б Пападакис К.А., Тарган С.Р. (октябрь 2000 г.). «Фактор некроза опухоли: биология и терапевтические ингибиторы» . Гастроэнтерология . 119 (4): 1148–1157. дои : 10.1053/gast.2000.18160 . ПМИД   11040201 .
  33. ^ Чен Ф (июнь 2004 г.). «TNF (фактор некроза опухоли (суперсемейство TNF, член 2))» . Атлас Генет Цитогенет Онкол Гематол .
  34. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Фальво Ю.В., Цыцыкова А.В., Гольдфельд А.Е. (2010). «Транскрипционный контроль гена TNF». Патофизиология ФНО . Современные направления в области аутоиммунитета. Том. 11. Каргер. стр. 27–60. дои : 10.1159/000289196 . ISBN  978-3-8055-9384-7 . ПМЦ   4785889 . ПМИД   20173386 .
  35. ^ Недвин Дж.Э., Нейлор С.Л., Сакагути А.Ю., Смит Д., Джарретт-Недвин Дж., Пенника Д. и др. (сентябрь 1985 г.). «Гены лимфотоксина человека и фактора некроза опухолей: структура, гомология и хромосомная локализация» . Исследования нуклеиновых кислот . 13 (17): 6361–6373. дои : 10.1093/нар/13.17.6361 . ПМК   321958 . ПМИД   2995927 .
  36. ^ Перейти обратно: а б с Сабио Дж., Дэвис Р.Дж. (июнь 2014 г.). «Сигнальные пути киназы TNF и MAP» . Семин Иммунол . 26 (3): 237–245. дои : 10.1016/j.smim.2014.02.009 . ПМК   4099309 . ПМИД   24647229 . Ошибка цитирования: именованная ссылка «pmid24647229» была определена несколько раз с разным содержимым (см. страницу справки ).
  37. ^ Перейти обратно: а б с Марин I (ноябрь 2020 г.). «Суперсемейство факторов некроза опухоли: наследственные функции и ремоделирование в ранней эволюции позвоночных» . Геном Биол Эвол . 12 (11): 2074–2092. дои : 10.1093/gbe/evaa140 . ПМЦ   7674686 . ПМИД   33210144 .
  38. ^ Перейти обратно: а б Гетц Ф.В., Планас СП, Маккензи С.И. (май 2004 г.). «Факторы некроза опухоли». Развитие и сравнительная иммунология . 28 (5): 487–497. дои : 10.1016/j.dci.2003.09.008 . ПМИД   15062645 .
  39. ^ Перейти обратно: а б с д Хориучи Т., Митома Х., Харашима С., Цукамото Х., Симода Т. (июль 2010 г.). «Трансмембранный ФНО-альфа: структура, функции и взаимодействие с агентами против ФНО» . Ревматология (Оксфорд) . 49 (7): 1215–1228. doi : 10.1093/ревматология/keq031 . ПМК   2886310 . ПМИД   20194223 .
  40. ^ Смит Р.А., Бальони С. (май 1987 г.). «Активной формой фактора некроза опухоли является тример» . Журнал биологической химии . 262 (15): 6951–6954. дои : 10.1016/S0021-9258(18)48183-5 . ПМК   2886310 . ПМИД   20194223 .
  41. ^ Перейти обратно: а б Джонс Э., Стюарт Д., Уокер Н. (март 1989 г.). «Структура фактора некроза опухоли». Природа . 338 : 225–228. дои : 10.1038/338225a0 .
  42. ^ Фэн П., Джиотаки М., Ким А., Чай Дж., Саймон Н., Чжоу М. и др. (октябрь 2015 г.). «Регуляция реакции горького вкуса с помощью фактора некроза опухоли» . Мозг, поведение и иммунитет . 49 : 32–42. дои : 10.1016/j.bbi.2015.04.001 . ПМЦ   4567432 . ПМИД   25911043 .
  43. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м ван Лоо Дж., Бертран М.Дж. (май 2023 г.). «Смерть от TNF: путь к воспалению» . Нат Рев Иммунол . 23 : 289–303. дои : 10.1038/s41577-022-00792-3 .
  44. ^ Перейти обратно: а б с д и Гоф П., Майлз И.А. (ноябрь 2020 г.). «Рецепторы фактора некроза опухоли: плейотропные сигнальные комплексы и их дифференциальные эффекты» . Фронт Иммунол . дои : 10.3389/fimmu.2020.585880 . ПМЦ   7723893 . ПМИД   33324405 .
  45. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Сонди С., Паллай А. (январь 2017 г.). «Трансмембранная обратная передача сигналов TNF-альфа, ведущая к выработке TGF-бета, избирательно активируется молекулами, нацеленными на TNF: терапевтические последствия» . Фармакологические исследования . 115 : 124–132. дои : 10.1016/J.phrs.2016.11.025 .
  46. ^ Парамесваран Н., Патиал С. (2010). «Передача сигналов фактора некроза опухоли-α в макрофагах» . Crit Rev Eukaryot Gene Expr . 20 (2): 87–103. doi : 10.1615/critreveukargeneexpr.v20.i2.10 . ПМК   3066460 . ПМИД   21133840 .
  47. ^ Нетеа М.Г., Куллберг Б.Дж., Ван дер Меер Дж.В. (октябрь 2000 г.). «Циркулирующие цитокины как медиаторы лихорадки» . Клинические инфекционные болезни . 31 : 178–184. дои : 10.1086/317513 .
  48. ^ Перейти обратно: а б с Кальдито Н.Г. (июль 2023 г.). «Роль фактора некроза опухоли-альфа в центральной нервной системе: фокус на аутоиммунные нарушения» . Передний. Иммунол . 14 . дои : 10.3389/fimmu.2023.1213448 .
  49. ^ Селвуд Т., Яффе ЭК (март 2012 г.). «Динамическая диссоциация гомоолигомеров и контроль функции белка» . Архив биохимии и биофизики . 519 (2): 131–143. дои : 10.1016/j.abb.2011.11.020 . ПМЦ   3298769 . ПМИД   22182754 .
  50. ^ Уолш Л.Дж., Тринкьери Дж., Уолдорф Х.А., Уитакер Д., Мерфи Г.Ф. (май 1991 г.). «Тучные клетки кожи человека содержат и высвобождают фактор некроза опухоли альфа, который индуцирует молекулу адгезии эндотелиальных лейкоцитов 1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (10): 4220–4224. Бибкод : 1991PNAS...88.4220W . дои : 10.1073/pnas.88.10.4220 . ПМК   51630 . ПМИД   1709737 .
  51. ^ Перейти обратно: а б с Чан Ди, Ли А.Х., Шин ХИ, Сон Х.Р., Пак Дж.Х., Кан ТБ и др. (март 2021 г.). «Роль фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) в аутоиммунных заболеваниях и современные ингибиторы TNF-α в терапии» . Int J Mol Sci . 22 (5): 2719–2719. дои : 10.3390/ijms22052719 . ПМЦ   7962638 . ПМИД   33800290 .
  52. ^ Перейти обратно: а б с Бен-Барух А (май 2022 г.). «Фактор некроза опухоли α: индивидуальный подход к терапии рака» . Границы в иммунологии . 13 . дои : 10.3389/fimmu.2022.903679 .
  53. ^ Саид Э.А., Дюпюи Ф.П., Траутманн Л., Чжан Ю., Ши Ю., Эль-Фар М. и др. (апрель 2010 г.). «Запрограммированная смерть-1, индуцированная выработкой интерлейкина-10 моноцитами, нарушает активацию CD4+ Т-клеток во время ВИЧ-инфекции» . Природная медицина . 16 (4): 452–459. дои : 10.1038/нм.2106 . ПМК   4229134 . ПМИД   20208540 .
  54. ^ Старки Р., Островски С.Р., Джофред С., Феббрайо М., Педерсен Б.К. (май 2003 г.). «Упражнения и инфузия IL-6 подавляют индуцированную эндотоксином выработку TNF-альфа у людей» . Журнал ФАСЭБ . 17 (8): 884–886. doi : 10.1096/fj.02-0670fje . ПМИД   12626436 . S2CID   30200779 .
  55. ^ Педерсен Б.К. (декабрь 2009 г.). «Болезни, связанные с отсутствием физической активности, и роль миокинов в мышечно-жировом обмене» . Журнал физиологии . 587 (Часть 23): 5559–5568. дои : 10.1113/jphysicalol.2009.179515 . ПМЦ   2805368 . ПМИД   19752112 .
  56. ^ Перейти обратно: а б Чедвик В., Магнус Т., Мартин Б., Кесельман А., Мэттсон член парламента, Модсли С. (октябрь 2008 г.). «Нацеливание на рецепторы TNF-альфа для нейротерапии» . Тенденции в нейронауках . 31 (10): 504–511. дои : 10.1016/j.tins.2008.07.005 . ПМК   2574933 . ПМИД   18774186 .
  57. ^ Coppack SW (август 2001 г.). «Провоспалительные цитокины и жировая ткань» . Труды Общества питания . 60 (3): 349–356. дои : 10.1079/PNS2001110 . ПМИД   11681809 .
  58. ^ Керн Л., Миттенбюлер М.Дж., Вестинг А.Дж., Остерманн А.Л., Вундерлих К.М., Вундерлих Ф.Т. (декабрь 2018 г.). «Вызванная ожирением передача сигналов TNFα и IL-6: недостающее звено между ожирением и вызванным воспалением раком печени и колоректальным раком» . Раки . 11 (1): 24. doi : 10.3390/cancers11010024 . ПМК   6356226 . ПМИД   30591653 .
  59. ^ Перейти обратно: а б Вирдис А., Колуччи Р., Бернардини Н., Бландиззи С., Таддеи С., Маси С. (февраль 2019 г.). «Микрососудистая эндотелиальная дисфункция при ожирении человека: роль TNF-α» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 104 (2): 341–348. дои : 10.1210/jc.2018-00512 . ПМИД   30165404 .
  60. ^ Эрнандес-Муньос I, де ла Торре П., Санчес-Алькасар Х.А., Гарсия И., Сантьяго Э., Муньос-Ягуэ М.Т. и др. (август 1997 г.). «Фактор некроза опухоли альфа ингибирует экспрессию гена коллагена альфа 1 (I) в звездчатых клетках печени крысы посредством G-белка». Гастроэнтерология . 113 (2): 625–640. дои : 10.1053/gast.1997.v113.pm9247485 . ПМИД   9247485 .
  61. ^ Саиле Б., Маттес Н., Книттель Т., Рамадори Г. (июль 1999 г.). «Трансформирующий фактор роста бета и фактор некроза опухоли альфа ингибируют как апоптоз, так и пролиферацию активированных звездчатых клеток печени крыс». Гепатология . 30 (1): 196–202. дои : 10.1002/hep.510300144 . ПМИД   10385656 . S2CID   85343893 .
  62. ^ Прадере Дж.П., Клюве Дж., Де Минисис С., Цзяо Дж.Дж., Гвак Г.И., Дапито Д.Х. и др. (октябрь 2013 г.). «Макрофаги печени, но не дендритные клетки, способствуют фиброзу печени, способствуя выживанию активированных звездчатых клеток печени у мышей» . Гепатология . 58 (4): 1461–1473. дои : 10.1002/hep.26429 . ПМЦ   3848418 . ПМИД   23553591 .
  63. ^ Ян Ю.М., Секи Э (декабрь 2015 г.). «TNFα при фиброзе печени» . Текущие отчеты по патобиологии . 3 (4): 253–261. дои : 10.1007/s40139-015-0093-z . ПМК   4693602 . ПМИД   26726307 .
  64. ^ Перейти обратно: а б Какино С., Оки Т., Накаяма Х., Юань Х., Отабэ С., Хашинага Т. и др. (январь 2018 г.). «Основная роль TNF-α в развитии и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени на мышиной модели». Гормональные и метаболические исследования = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et Métabolisme . 50 (1): 80–87. дои : 10.1055/s-0043-118666 . ПМИД   28922680 . S2CID   25137248 .
  65. ^ Чу П.С., Накамото Н., Эбинума Х., Усуи С., Саэки К., Мацумото А. и др. (июль 2013 г.). «Положительные макрофаги хемокинового рецептора 9 мотива CC активируют звездчатые клетки печени и способствуют фиброзу печени у мышей». Гепатология . 58 (1): 337–350. дои : 10.1002/hep.26351 . ПМИД   23460364 .
  66. ^ Рамадори Дж., Армбруст Т. (июль 2001 г.). «Цитокины в печени». Европейский журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 13 (7): 777–784. дои : 10.1097/00042737-200107000-00004 . ПМИД   11474306 .
  67. ^ Дхармалингам М., Ямасандхи П.Г. (2018). «Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа» . Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 22 (3): 421–428. дои : 10.4103/ijem.IJEM_585_17 . ПМК   6063173 . ПМИД   30090738 .
  68. ^ Перейти обратно: а б Лян Х., Инь Б., Чжан Х., Чжан С., Цзэн К., Ван Дж. и др. (июнь 2008 г.). «Блокада рецептора фактора некроза опухоли (TNF) типа 1, опосредованная передача сигналов TNF-альфа, защищала крыс Wistar от ожирения, вызванного диетой, и резистентности к инсулину». Эндокринология . 149 (6): 2943–2951. дои : 10.1210/en.2007-0978 . ПМИД   18339717 .
  69. ^ Вандрер Ф., Либих С., Мархенке С., Фогель А., Джон К., Маннс М.П. и др. (март 2020 г.). «Ингибирование рецептора TNF-1 снижает стеатоз печени, гепатоцеллюлярное повреждение и фиброз у мышей с НАЖБП» . Смерть клеток и болезни . 11 (3): 212. doi : 10.1038/s41419-020-2411-6 . ПМК   7109108 . ПМИД   32235829 .
  70. ^ Канда Х., Татея С., Тамори Ю., Котани К., Хиаса К., Китазава Р. и др. (июнь 2006 г.). «MCP-1 способствует инфильтрации макрофагов в жировую ткань, резистентности к инсулину и стеатозу печени при ожирении» . Журнал клинических исследований . 116 (6): 1494–1505. дои : 10.1172/JCI26498 . ПМК   1459069 . ПМИД   16691291 .
  71. ^ Мурао К., Охяма Т., Имати Х., Исида Т., Цао В.М., Намихира Х. и др. (сентябрь 2000 г.). «Стимуляция TNF-альфа экспрессии MCP-1 опосредована путем передачи сигнала Akt/PKB в эндотелиальных клетках сосудов». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 276 (2): 791–796. дои : 10.1006/bbrc.2000.3497 . ПМИД   11027549 .
  72. ^ Ошибка цитирования: именованная ссылка RoleOfTNFInCNS был вызван, но так и не был определен (см. страницу справки ).
  73. ^ Лопетузо Л.Р., Куомо С., Миньини I, Гасбаррини А., Папа А. (май 2023 г.). «В центре внимания аутоиммунные заболевания, связанные с фактором некроза опухоли (TNF)-α» . Int J Mol Sci 24 (9): 8187–8187. дои : 10.3390/ijms24098187 . ПМЦ   10179362 . ПМИД   37175894 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tumor_necrosis_factor&oldid=1242694012"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 57fc0d82445d71e654119c9514ae88ad__1724815320
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/57/ad/57fc0d82445d71e654119c9514ae88ad.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Tumor necrosis factor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)