✖


Jump to content

Семейство интерлейкинов-1

Интерлейкин-1/18
Кристаллическая структура IL-1a ( PDB : 2ILA ).
Идентификаторы
Символ ИЛ1
Пфам PF00340
ИнтерПро IPR000975
PROSITE PDOC00226
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 1и1б / СКОПе / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary

Семейство интерлейкинов-1 ( семейство IL-1 ) представляет собой группу из 11 цитокинов , которые играют центральную роль в регуляции иммунных и воспалительных реакций на инфекции или стерильные инсульты.

Открытие

[ редактировать ]

Открытие этих цитокинов началось с исследований патогенеза лихорадки . кролика, провели Эли Менкин и Пол Бисон Исследования лихорадочных свойств белков, выделяемых из перитонеального экссудата клеток в 1943–1948 гг. За этими исследованиями последовали вклады нескольких исследователей, которые в первую очередь интересовались связью между лихорадкой и инфекцией/воспалением. [1] В основе термина «интерлейкин» лежит растущее число биологических свойств, приписываемых растворимым факторам макрофагов и лимфоцитов . IL-1 — это название продукта макрофагов, тогда как IL-2 использовался для определения продукта лимфоцитов. На момент присвоения этих названий анализ аминокислотной последовательности не был известен, и эти термины использовались для определения биологических свойств.

В 1985 году сообщалось, что из библиотеки кДНК макрофагов были выделены две отдельные, но отдаленно родственные комплементарные ДНК, кодирующие белки, обладающие активностью человеческого IL-1, что определило, таким образом, двух отдельных членов семейства IL-1 - IL-1α и IL-1β . [2] [3] [4]

Суперсемейство интерлейкинов-1.

[ редактировать ]

Семейство IL-1 представляет собой группу из 11 цитокинов, которые индуцируют сложную сеть провоспалительных цитокинов и посредством экспрессии интегринов на лейкоцитах и ​​эндотелиальных клетках регулируют и инициируют воспалительные реакции. [5] [6]

IL-1α и IL-1β являются наиболее изученными представителями, поскольку они были открыты первыми и обладают сильным провоспалительным действием. У них есть природный антагонист IL-1Ra (антагонист рецептора IL-1). Все три из них включают складку бета-трилистника , связываются с рецептором IL-1 (IL-1R) и активируют передачу сигналов через адаптер MyD88, который описан в разделе «Передача сигналов» на этой странице. IL-1Ra регулирует провоспалительную активность IL-1α и IL-1β, конкурируя с ними за участки связывания рецептора. [5] [7] [8]

Девять членов суперсемейства IL-1 встречаются в одном кластере на второй хромосоме человека; данные последовательности и хромосомной анатомии позволяют предположить, что они образовались в результате серии дупликаций гена лиганда прото-IL-1β. [9] Таким образом, IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 и IL-1RA, скорее всего, являются членами предкового семейства, имеющими общую линию происхождения. . [9] Однако IL-18 и IL-33 находятся на разных хромосомах, и недостаточно данных о последовательностях или хромосомной анатомии, чтобы предположить, что они имеют общее происхождение с другими членами суперсемейства IL-1. IL-33 и IL-18 были включены в суперсемейство IL-1 из-за структурного сходства, перекрытия функций и рецепторов, участвующих в передаче сигналов. [9] [10] [11]

Синтез

[ редактировать ]

Все члены семейства IL-1, за исключением IL-1Ra , сначала синтезируются как белок-предшественник , что означает, что он синтезируется как длинная форма белка , которая должна быть протеолитически расщеплена до более короткой активной молекулы, которая обычно называемый зрелым белком . Предшественники семейства IL-1 не имеют четкого сигнального пептида для процессинга и секреции , и ни один из них не обнаружен в аппарате Гольджи ; они принадлежат к так называемой группе секреторных белков без лидера. Сходная особенность IL-1α и IL-33 заключается в том, что их формы-предшественники могут связываться с соответствующим рецептором и активировать передачу сигнала. Но это не является общей особенностью для всех членов семейства IL-1, поскольку формы-предшественники IL-1β и IL-18 не связываются со своими рецепторами и требуют протеолитического расщепления либо внутриклеточной каспазой-1 , либо внеклеточными нейтрофильными протеазами . [5]

Номенклатура

[ редактировать ]

Суперсемейство интерлейкина-1 насчитывает 11 членов, которые имеют сходную структуру генов , хотя первоначально оно содержало только четыре члена IL-1α , IL-1β , IL-1Ra и IL-18 . После открытия еще пяти членов обновленная номенклатура была общепринятой, в которую вошли все члены семейства цитокинов IL-1 . Старые члены Ил-1 были переименованы в Ил-1Ф1, Ил-1Ф2, Ил-1Ф3 и Ил-1Ф4. [12]

Но согласно новым тенденциям в номенклатуре к семейству Ил-1 вернулись старые названия. В 2010 году лаборатории всего мира согласились, что IL-1α, IL-1β, IL-1Ra и IL-18 более известны общенаучным знаниям. В соответствии с этим они предположили, что IL-1F6, IL-1F8 и IL-1F9 должны получить новые названия IL-36α , IL-36β и IL-36γ , хотя они кодируются разными генами , они используют один и тот же рецепторный комплекс IL. -1Rrp2 и корецептор IL-1RAcP и передают почти идентичные сигналы. Номенклатура также предлагает переименовать IL-1F5 в IL-36Ra , поскольку он действует как антагонист IL-36α, IL-36β и IL-36γ аналогично тому, как IL-1Ra действует в отношении IL-1α и IL-1β. Еще одним пересмотром стало переименование IL-1F7 в IL-37, поскольку этот подавляющий цитокин имеет множество вариантов сплайсинга , их следует называть IL-37a, IL-37b и так далее. Для Ил-1Ф10 есть зарезервированное название Ил-38. [13]

Имя Фамилия Рецептор Корецептор Свойство Хромосомное расположение
ИЛ-1α Ил-1Ф1 Ил-1РИ Ил-1РАкП Провоспалительный 2q14.1
ИЛ-1β 1F2 Ил-1РИ Ил-1РАкП Провоспалительный 2q14.1
Ил-1Ра 1F3 Ил-1РИ ЧТО Антагонист IL-1α, IL-1β 2q14.1
Ил-18 Ил-1Ф4 ИЛ-18Рα 18Rβ Провоспалительный 11q23.1
Ил-36Ра 1F5 Ил-1Ррп2 ЧТО Антагонист IL-36α, IL-36β, IL-36γ 2q14.1
36α 1F6 Ил-1Ррп2 Ил-1РАкП Провоспалительный 2q14.1
Ил-37 1F7 Неизвестный Неизвестный Противовоспалительное средство 2q14.1
ИЛ-36β 1F8 Ил-1Ррп2 Ил-1РАкП Провоспалительный 2q14.1
ИЛ-36γ 1F9 Ил-1Ррп2 Ил-1РАкП Провоспалительный 2q14.1
Ил-38 1F10 Ил-1Ррп2 Неизвестный Противовоспалительное средство 2q14.1
Ил-33 Ил-1Ф11 СТ2 Ил-1РАкП Th2- ответы, провоспалительные 9p24.1

[5] [14] [15]

Сигнализация

[ редактировать ]

IL-1α и IL-1β связываются с одной и той же молекулой рецептора, которая называется рецептором IL-1 типа I ( IL-1R I). Существует третий лиганд этого рецептора – антагонист рецептора интерлейкина 1 (IL-1Ra), который не активирует нижестоящую передачу сигналов, поэтому он действует как ингибитор передачи сигналов IL-1α и IL-1β, конкурируя с ними за сайты связывания IL-1α и IL-1β . рецептор ​ . [5] [16]

IL-1α или IL-1β сначала связываются с первой внеклеточной цепью IL-1RI, которая рекрутирует дополнительный белок рецептора IL-1 (IL-1RAcP), который служит корецептором и необходим для передачи сигнала, а также необходим для активации IL-1RI IL-18 и IL-33 . [16]

После образования гетеродимерного комплекса рецептора, который собирается IL-1α или IL-1β, IL-1RI и IL-1RAcP, два внутриклеточных адаптерных белка собираются консервативными цитозольными областями, называемыми Toll- и IL-1R-подобными (TIR) ​​доменами. . Они называются геном первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 ( MYD88 ) и протеинкиназой, активируемой рецептором интерлейкина-1 (IRAK) 4. За фосфорилированием IRAK4 следует фосфорилирование IRAK1 , IRAK2 и фактора, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF) 6. (убиквитин E2-лигазы) присоединяет K63-связанные полиубиквитиновые цепи к некоторым сигнальным промежуточным соединениям IL - TRAF6 представляет собой убиквитин E3-лигазу , которая в сочетании с комплексом убиквитин-конъюгирующего фермента 1, например, TGF-β-активируемой протеинкиназы ( TAK-1 ). . Это облегчает ассоциацию TAK-1 с TRAF6 и MEKK3 . [16] Эти сигнальные пути приводят к активации многих факторов транскрипции, таких как NF-κB , AP-1 , N-концевая киназа c-Jun (JNK) и p38 MAPK . [16] [17]

У предшественника IL-1α и зрелого IL-1β отсутствует сигнальный пептид, который должен направлять их в эндоплазматический / Гольджи -зависимый путь секреции, и они секретируются нетрадиционным путем секреции белка , механизм и регуляция которого неизвестны. [18]

Биологическая активность

[ редактировать ]

IL-1 интенсивно продуцируется тканевыми макрофагами , моноцитами , фибробластами и дендритными клетками , но также экспрессируется B-лимфоцитами , NK-клетками , микроглией и эпителиальными клетками . Они составляют важную часть воспалительной реакции организма на инфекцию . Эти цитокины увеличивают экспрессию факторов адгезии на эндотелиальных клетках, обеспечивая трансмиграцию (также называемую диапедезом ) иммунокомпетентных клеток, таких как фагоциты , лимфоциты и другие, к местам инфекции. Они также влияют на деятельность гипоталамуса — центра терморегуляции, что приводит к повышению температуры тела ( лихорадке ). Именно поэтому IL-1 называют эндогенным пирогеном . Помимо лихорадки, IL-1 также вызывает гипералгезию (повышенную болевую чувствительность), расширение сосудов и гипотонию . [18]

ИЛ-1α

[ редактировать ]

IL-1α представляет собой «цитокин с двойной функцией», что означает, что он играет роль в ядре , влияя на транскрипцию , а также на его эффекты, опосредованные внеклеточными рецепторами , как классический цитокин . Ил-33 также принадлежит к этой группе. [19]

синтезируется как белок-предшественник и конститутивно хранится в цитоплазме клеток IL- 1α мезенхимального происхождения и в эпителиальных клетках . Напротив, моноциты и макрофаги не содержат предварительно сформированных предшественников IL-1α, а вместо этого полагаются на синтез de novo. Предшественник IL-1α процессируется до его зрелой формы массой 17 кДа с помощью Ca2+-активируемой протеазы , кальпаина . Процессинг высвобождает N-концевой продукт расщепления предшественника массой 16 кДа (ppIL-1α), который содержит последовательность ядерной локализации (NLS), и перемещается в ядро , действуя как фактор транскрипции . Форма-предшественник IL-1α, которая имеет как N-концевой, так и C-концевой домен, взаимодействующий с рецептором, действует как молекула молекулярного паттерна, связанного с повреждением (DAMP). DAMP , также известные как алармины , распознаются клетками врожденного иммунитета с помощью рецепторов распознавания образов (PRR) и действуют как сигналы опасности для иммунной системы . Короче говоря, DAMP высвобождаются из стрессированных клеток, которые подвергаются некрозу или пироптозу , а их внутриклеточные компоненты высвобождаются во внеклеточное пространство. Из-за неправильного сворачивания и других окислительных изменений этих молекул в условиях измененного рН , они распознаются врожденной иммунной системой как молекулы, которым не следует находиться во внеклеточном пространстве. Клеточный стресс может быть вызван инфекцией , травмой , ишемией , гипоксией , ацидозом и лизисом комплемента . Молекула -предшественник IL-33 действует аналогично молекуле DAMP. [19]

Воспалительные реакции в отсутствие инфекции (например, ишемии) зависят только от передачи сигналов IL-1α через рецептор интерлейкина-1 (IL-1R), а не от передачи сигналов TLR. IL-1α также стимулирует транскрипцию и секрецию IL-1β из моноцитов , поэтому инициатором иммунных ответов, вероятно, является предшественник IL-1α за счет индукции нейтрофильной инфильтрации. IL-1β, по-видимому, усиливает воспаление за счет привлечения макрофагов в контексте стерильного воспаления. [19] [20] [21]

ИЛ-1β

[ редактировать ]

IL-1β синтезируется в виде белка-предшественника только после стимуляции, в отличие от IL-1α. Его экспрессия индуцируется транскрипционным фактором NF-κB на клетки врожденного иммунитета после воздействия аларминов . Это происходит, например, после воздействия на макрофаги и дендритные клетки липополисахарида , который представляет собой еще одну (ЛПС), который связывается с TLR4 и действует как патоген-ассоциированный молекулярный паттерн группу аларминов. [18] [21]

Синтез предшественника IL-1β (и IL-18 ) индуцируется стимуляцией клеток врожденного иммунитета Toll-подобными рецепторами (TLR) или RIG-подобными рецепторами (RLR), но для приобретения способности связываться с рецептором IL-1. Предшественник IL-1β должен расщепляться цистеиновой протеазой, называемой каспазой-1 . Каспаза-1 должна быть активирована образованием, называемым инфламмасомой , которое опосредовано передачей сигналов цитоплазматического рецептора распознавания образов. Таким образом, для активации секреции IL-1β необходимы эти два этапа и активация различных рецепторов. В особых обстоятельствах IL-1β может процессироваться и другими протеазами, например, при сильном нейтрофильном воспалении. [18] [22]

IL-18 также синтезируется в качестве предшественника, который расщепляется каспазой-1. [18]

Есть признаки того, что IL-1, и не в последнюю очередь IL-1бета, важен для регуляции энергетического обмена. Например, Ротвелл и его коллеги сообщили о доказательствах того, что действие лептина на прием пищи и температуру тела опосредовано IL-1 на уровне ЦНС (Лухеши Г.Н., Гарднер Дж.Д., Рашфорт Д.А., Лаудон А.С., Ротвелл Н.Дж.: Влияние лептина на прием пищи и температура тела опосредованы IL-1, Proc Natl Acad Sci USA 96:7047–7052, 1999). Более того, отсутствие биологической активности, опосредованной IL-1RI, у мышей с нокаутом рецептора IL-1 вызывает ожирение в зрелом возрасте (Garcia M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S , Ohlsson C, Wallenius V, Jansson JO. 2006. Ожирение в зрелом возрасте у мышей с нокаутом рецептора интерлейкина-1 (IL-1RI), 55:1205-1213). Подобное ожирение в зрелом возрасте также наблюдалось у мышей с нокаутом IL-6 (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. 2002 У мышей с дефицитом интерлейкина-6 развивается ожирение в зрелом возрасте. Природа Медицина 8:75-79). Сообщений о влиянии на ожирение TNF-альфа, третьего классического провоспалительного цитокина, хотя Шпигельман и его коллеги обнаружили, что он оказывает глубокое влияние на метаболизм глюкозы. Гохан С. Хотамислигил, Нариндер С. Шаргилл, Брюс М. Шпигельман . Экспрессия фактора некроза опухоли-альфа в жировой ткани: прямая роль в резистентности к инсулину, связанной с ожирением. Наука, 1 января 1993 г.: Том. 259, выпуск 5091, стр. 87–91DOI: 10.1126/science.7678183).

Ил-1ра

[ редактировать ]

IL-1ra продуцируется моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, эпителиальными клетками, клетками Сертоли, микроглией. IL-1ra синтезируется в виде пребелка, содержащего классическую сигнальную последовательность длиной 25 аминокислот, которая обеспечивает секрецию через эндоплазматический ретикулум/аппарат Гольджи. Мышиный, крысиный и кроличий IL-1ra демонстрирует 77, 75 и 78% гомологию последовательностей с человеческим IL-1ra. [23] L-1ra демонстрирует примерно 30% гомологию с IL-1β на уровне белка. Было идентифицировано несколько форм IL-1ra: форма массой 17 кДа, называемая sIL-1ra (s = растворимый), или также IL-1ra1. Он содержит классическую сигнальную последовательность и представляет собой секретируемую форму IL-1ra. [24] Две другие формы, обычно называемые icIL-1ra или IL-1ra2 и IL-1ra3, не имеют сигнальной последовательности, не секретируются и остаются строго межклеточными. [25] Растворимая форма вырабатывается гепатоцитами и регулируется провоспалительными цитокинами (IL1-β и комбинацией IL1-β и IL-6) и другими белками острой фазы. Внутриклеточная форма обнаружена в фибробластах, моноцитах, нейтрофилах, кератиноцитах и ​​эпителиальных клетках бронхов. IL-1ra является важным регулятором IL-1-индуцированной экспрессии и физиологических реакций, вызываемых IL-1. IL-1ra действует как конкурентный ингибитор рецептора IL-1 in vivo и in vitro. Он противодействует эффектам как IL-1α, так и IL-1β. При связывании IL-1ra рецептор IL-1 не передает сигнал клетке. IL-1ra ингибирует высвобождение как IL-1α, так и IL-1β, секрецию IL-2, экспрессию рецептора IL-2 на клеточной поверхности. Блокирует стимуляцию синтеза простагландина Е2 в синовиальных клетках и пролиферацию тимоцитов. Он также ингибирует высвобождение лейкотриена B4 из моноцитов после стимуляции бактериальными липополисахаридами. Он блокирует высвобождение инсулина из изолированных клеток поджелудочной железы.

Полиморфизм этого гена связан с повышенным риском остеопоротических переломов. [26] Дефицит антагониста IL-1ra (DIRA) — редкое врожденное заболевание. У больных детей наблюдается тяжелое воспаление кожи и костей, могут поражаться и другие органы, например легкие. [27] IL-1ra используется при лечении ревматоидного артрита. Он коммерчески производится как рекомбинантная форма IL-1ra и называется анакинра .

Ил-18

[ редактировать ]

IL-18 известен как фактор, индуцирующий выработку гамма-интерферона (IFN-γ). [28] Это провоспалительный цитокин, который имеет сходные биологические эффекты с IL-12 и структурными формами с семейством IL-1. Вместе с IL-12 он опосредует клеточный иммунитет. Он связывается с рецептором IL-18Rα. Его продуцируют моноциты, макрофаги, остеобласты, кератиноциты. Он синтезируется в виде неактивного предшественника, который протеолитически расщепляется до активной формы массой 18 кДа. [29] IL-18 стимулирует выработку IFN-γ Т-клетками и NK-клетками. Он действует либо независимо, либо синергизирует с IL-12, что может привести к быстрой активации системы моноцитов/макрофагов. [30] Комбинация этого цитокина и IL-12 ингибирует IL-4-зависимую продукцию IgE и IgG1 и, в свою очередь, способствует выработке IgG2 В-клетками. [31] Помимо этих физиологических функций, IL-18 участвует в ряде серьезных воспалительных реакций. Количество мРНК рецептора IL-18 в эндометрии, а также соотношение количества связывающего белка и интерлейкина заметно увеличены у больных эндомиозом по сравнению с лицами без эндомиоза. [32] IL-18 также усиливается при тиреоидите Хашимото. [33] Было показано, что этот интерлейкин увеличивает выработку β-амилоида в нейронах при болезни Альцгеймера. [34]

Ил-33

[ редактировать ]

IL-33 синтезируется в форме предшественника массой 31 кДа и связывается с рецептором ST2 и корецептором IL-1RAcP, который стимулирует передачу сигналов, активирующих факторы транскрипции , такие как NF-κB и ERK , p38 и JNK MAPK. Передача сигнала может быть запущена формой-предшественником IL-33 таким же образом, как предшественник IL-1α активирует передачу сигнала через рецептор IL-1. С другой стороны, зрелые формы IL-3395-270, IL-3399-270 и IL-33109-270, которые процессируются из предшественника сериновыми протеазами катепсином G и эластазой , являются еще более мощными активаторами воспалительных реакций. В отличие от IL-1, обработка каспазами , такими как каспаза-1, приводит к инактивации IL-33. [35] [36] [37]

IL-33 представляет собой цитокин с двойной функцией . Помимо своей функции, связанной с хроматином , он конститутивно экспрессируется в здоровых эндотелиальных клетках , поскольку действует как DAMP после высвобождения во внеклеточное пространство клеток в контексте иммунологической не-тихой гибели клеток ( некроза или пироптоза ) и стимулирует выработку цитокинов в клетках. естественные клетки-хелперы, нуоциты , Th2 лимфоциты , тучные клетки , базофилы , эозинофилы , инвариантные естественные киллеры и Т-клетки естественные киллеры . Он участвует в аллергических и паразитарных воспалительных реакциях. [35] [36]

36α

[ редактировать ]

IL-36α экспрессируется в селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, костном мозге, В-клетках. Этот член уникален тем, что дополнительно синтезируется Т-лимфоцитами. Он наиболее связан с IL-37 и IL-36β. [38]

ИЛ-36β

[ редактировать ]

IL-36β экспрессируется в миндалинах, костном мозге, сердце, плаценте, легких, семенниках, кишечнике, моноцитах и ​​В-лимфоцитах. Он наиболее похож на IL-36α (IL-1F6). Описаны два альтернативных транскрипта, кодирующие один и тот же белок. [39]

ИЛ-36γ

[ редактировать ]

IL-36γ больше всего продуцируется кератиноцитами. Он активирует NF-κB посредством рецептора интерлейкина 1, подобного 2 (IL-1Rrp2), и специфически ингибируется IL-36ra. [40] Его продукция увеличивается после стимуляции IL-1β и TNF-α, но не после стимуляции IL-18 или IFN-γ. IL-36γ играет важную роль в кожи иммунитете и воспалении . Экспрессия увеличивается при хронической контактной гиперчувствительности, инфекции вируса простого герпеса. [41] и псориаз. [38]

Ил-36ра

[ редактировать ]

IL-36ra в высокой степени экспрессируется кератиноцитами, псориатической кожей, плацентой, маткой, мозгом, почками, моноцитами, B-лимфоцитами и дендритными клетками. IL-36ra имеет длину 155 аминокислот и не имеет сигнальной последовательности. IL-36ra имеет 52% гомологию с IL-1ra по аминокислотной последовательности. IL-36ra действует как неспецифический ингибитор воспаления и врожденного иммунитета. Он ингибирует активацию NF-κB, индуцированную IL-36α. [42]

Ил-37

[ редактировать ]

IL-37 экспрессируется в большинстве тканей. Это первый член семейства IL-1, образующий гомодимеры. [43] IL-37 неспецифически ингибирует воспалительную реакцию и врожденный иммунитет. IL-1F7 также был обнаружен в ядре, где он может действовать как ядерный фактор. Этот цитокин может связываться или сам быть лигандом рецептора IL-18 (IL18R1/IL-1Rrp). Он связывается с белком, связывающим интерлейкин 18 (IL18BP), образуя комплекс с бета-субъединицей рецептора IL-18 (IL-1F4), тем самым ингибируя его активность. Описано 5 альтернативных транскриптов, кодирующих разные изоформы IL-37. [44]

Ил-38

[ редактировать ]

IL-38 экспрессируется как в коже, так и в миндалинах. Он регулирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Он связывается с растворимым рецептором IL-1RI. Описаны два альтернативных транскрипта, кодирующие один и тот же белок. [45]

Цитокин-индуцированная продукция эффекторных цитокинов

[ редактировать ]

IL-33 играет роль в так называемой цитокин-индуцированной продукции эффекторных цитокинов, что означает, что продукция эффекторных цитокинов дифференцированными Т-хелперными лимфоцитами является цитокин-зависимой и может происходить без антигеном стимуляции Т-клеточного рецептора этих клеток. IL-33 в сочетании с некоторыми активаторами STAT5 , такими как IL-2 , IL-7 или TSLP , усиливает экспрессию собственного рецептора на уже дифференцированных лимфоцитах Th2, поскольку наивные Т-хелперные клетки, ни популяции Th1, ни Th17 не имеют ST2. рецепторы. Эта активация работает как положительная обратная связь, которая вызывает еще более сильную активацию IL-33-зависимых сигнальных путей в лимфоцитах. Эта активация напрямую контролируется GATA3 фактором транскрипции . IL-33 в сочетании с IL-2, IL-7 или TSLP также стимулирует пролиферацию клеток. Эффекторный цитокин, который секретируется из стимулированных активатором IL-33 и STAT5 клеток Th2, представляет собой IL-13 , который зависит от NF-κB . IL-13 очень похож на IL-4 по аминокислотной последовательности и структуре. Они также использовали тот же рецептор IL-4 типа II для активации СТАТ6 . [37]

Аналогичные функции имеют IL-1 для Th17-клеток и IL-18 для Th1-лимфоцитов . IL-1 в сочетании с некоторыми активаторами STAT3 , такими как IL-6 , IL-21 или IL-23 , которые важны для дифференцировки лимфоцитов Th17, имеют аналогичную положительную обратную связь в клетках Th17, точно так же, как активаторы IL-33 и STAT5 имеют в клетках Th2. . Они значительно повышают экспрессию рецептора IL-1 и RORγt на поверхности стимулированных лимфоцитов Th17. Эффекторными цитокинами, опосредованными этой передачей сигналов, являются IL-17A , IL-4 и IL-6 . IL-18 и IL-12 , который является активатором STAT4 , оказывают сходное воздействие на клетки Th1 за счет повышения экспрессии рецептора IL-18R1 и T-bet . [37] [46]

IL-1 при заболевании и его клиническое значение

[ редактировать ]

IL-1 играет важную роль в нейровоспалении. [47] повышаются уровни TNF и IL-1. Во время воспаления в головном мозге [48] [49] и их присутствие может вызвать разрушение гематоэнцефалического барьера. [48] полиморфизмы генов IL-1 способствуют генетической предрасположенности к некоторым видам рака. Было обнаружено, что [50] анкилозирующий спондилоартрит , [51] и болезнь Грейвса . [52]

Что касается клинического использования, из-за его характеристики как гемопоэтического фактора IL-1 назначался пациентам после трансплантации костного мозга для улучшения приживления трансплантата. Но вскоре [ когда? ] Было обнаружено, что у пациентов наблюдались симптомы системного воспаления . Затем была предпринята попытка фармакологической блокады этих рецепторов для облегчения симптомов. Эндогенный антагонист рецептора IL-1 (IL-1Ra), также известный как анакинра , был опробован в клинических испытаниях для уменьшения системного воспаления, но не продемонстрировал статистически значимой разницы с плацебо . [5]

В настоящее время блокада активности IL-1 (особенно IL-1β ) является стандартной терапией для пациентов с аутоиммунными заболеваниями или лимфомами . Анакинра (IL-1Ra) одобрена FDA в качестве терапии для пациентов с ревматоидным артритом . [53] потому что он уменьшает симптомы и замедляет разрушение суставов при этом воспалительном заболевании. Его также назначали пациентам с вялотекущей или тлеющей миеломой с высоким риском прогрессирования в множественную миелому . В сочетании с другими лекарствами IL-1Ra обеспечивает значительное увеличение количества лет без прогрессирования заболевания у его реципиентов. Преимуществами этого лечения являются естественная структура и отсутствие токсичности или желудочно-кишечных расстройств . [5]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Динарелло, Калифорния (2015). «История лихорадки, лейкоцитарного пирогена и интерлейкина-1» . Температура . 2 (1): 8–16. дои : 10.1080/23328940.2015.1017086 . ПМЦ   4843879 . ПМИД   27226996 .
  2. ^ Марч С.Дж., Мосли Б., Ларсен А., Серретти Д.П., Бредт Г., Прайс В. и др. (август 1985 г.). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух различных комплементарных ДНК человеческого интерлейкина-1». Природа . 315 (6021): 641–7. Бибкод : 1985Natur.315..641M . дои : 10.1038/315641a0 . ПМИД   2989698 . S2CID   4240002 .
  3. ^ Аурон П.Е., Уэбб А.С., Розенвассер Л.Дж., Муччи С.Ф., Рич А., Вольф С.М., Динарелло, Калифорния (декабрь 1984 г.). «Нуклеотидная последовательность кДНК предшественника интерлейкина 1 моноцитов человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (24): 7907–11. Бибкод : 1984PNAS...81.7907A . дои : 10.1073/pnas.81.24.7907 . ПМЦ   392262 . ПМИД   6083565 .
  4. ^ Динарелло, Калифорния (декабрь 1994 г.). «Семейство интерлейкина-1: 10 лет открытия» . Журнал ФАСЭБ . 8 (15): 1314–25. дои : 10.1096/fasebj.8.15.8001745 . ПМИД   8001745 . S2CID   10404996 .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Динарелло, Калифорния (апрель 2011 г.). «Интерлейкин-1 в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний» . Кровь . 117 (14): 3720–32. дои : 10.1182/blood-2010-07-273417 . ПМК   3083294 . ПМИД   21304099 .
  6. ^ Маклауд, Т; Берекмери, А; Бриджвуд, К; Стейси, М; МакГонагл, Д; Виттманн, М (2021). «Иммунологическое воздействие цитокинов семейства IL-1 на эпидермальный барьер» . Границы в иммунологии . 12 : 808012. дои : 10.3389/fimmu.2021.808012 . ПМЦ   8733307 . ПМИД   35003136 .
  7. ^ Мурзин А.Г., Леск А.М., Чотия С. (январь 1992 г.). «Бета-трилистник. Закономерности структуры и последовательности ингибиторов Кунитца, интерлейкинов-1 бета и 1 альфа и факторов роста фибробластов». Журнал молекулярной биологии . 223 (2): 531–43. дои : 10.1016/0022-2836(92)90668-А . ПМИД   1738162 .
  8. ^ Госави С., Уитфорд ПК, Дженнингс П.А., Онучич Дж.Н. (июль 2008 г.). «Извлечение функции из складного мотива бета-трилистника» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (30): 10384–9. Бибкод : 2008PNAS..10510384G . дои : 10.1073/pnas.0801343105 . ПМЦ   2492465 . ПМИД   18650393 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с Риверс-Оти Дж., Дэниелс М.Дж., Колливер И., Робертсон Д.Л., Бро Д. (март 2018 г.). «Переопределение происхождения суперсемейства интерлейкина-1» . Природные коммуникации . 9 (1): 1156. Бибкод : 2018NatCo...9.1156R . дои : 10.1038/s41467-018-03362-1 . ПМК   5861070 . ПМИД   29559685 .
  10. ^ Шмитц Дж., Оуян А., Олдхэм Э., Сонг Ю., Мерфи Э., МакКланахан Т.К. и др. (ноябрь 2005 г.). «IL-33, интерлейкин-1-подобный цитокин, который сигнализирует через белок ST2, родственный рецептору IL-1, и индуцирует цитокины, связанные с Т-хелперами 2-го типа» . Иммунитет . 23 (5): 479–90. doi : 10.1016/j.immuni.2005.09.015 . ПМИД   16286016 .
  11. ^ Дао Т., Охаси К., Каяно Т., Куримото М., Окамура Х. (ноябрь 1996 г.). «Фактор, индуцирующий интерферон-гамма, новый цитокин, усиливает опосредованную лигандом Fas цитотоксичность мышиных Т-хелперов 1». Клеточная иммунология . 173 (2): 230–5. дои : 10.1006/cimm.1996.0272 . ПМИД   8912881 .
  12. ^ Симс Дж.Э., Никлин М.Дж., Базан Дж.Ф., Бартон Дж.Л., Басфилд С.Дж., Форд Дж.Э. и др. (октябрь 2001 г.). «Новая номенклатура генов семейства IL-1». Тенденции в иммунологии . 22 (10): 536–7. дои : 10.1016/S1471-4906(01)02040-3 . ПМИД   11574262 .
  13. ^ Динарелло С., Аренд В., Симс Дж., Смит Д., Блумберг Х., О'Нил Л. и др. (ноябрь 2010 г.). «Номенклатура семейства Ил-1» . Природная иммунология . 11 (11): 973. дои : 10.1038/ni1110-973 . ПМК   4174560 . ПМИД   20959797 .
  14. ^ ван де Веердонк Ф.Л., Стокман А.К., Ву Г., Бекерманн А.Н., Азам Т., Нетеа М.Г. и др. (февраль 2012 г.). «IL-38 связывается с рецептором IL-36 и оказывает биологическое воздействие на иммунные клетки, подобное антагонисту рецептора IL-36» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (8): 3001–5. Бибкод : 2012ПНАС..109.3001В . дои : 10.1073/pnas.1121534109 . ПМК   3286950 . ПМИД   22315422 .
  15. ^ «Интерлейкины и рецепторы интерлейкинов - Комитет по генной номенклатуре HUGO» . www.gennamemes.org . Архивировано из оригинала 15 июля 2017 года . Проверено 3 мая 2018 г.
  16. ^ Перейти обратно: а б с д Вебер А., Васильев П., Крахт М. (январь 2010 г.). «Путь интерлейкина-1 (IL-1)». Научная сигнализация . 3 (105): см1. doi : 10.1126/scisignal.3105cm1 . ПМИД   20086235 . S2CID   10388683 .
  17. ^ 1. Сими А, Цакири Н, Ван П, Ротвелл, Нью-Джерси. Интерлейкин-1 и воспалительная нейродегенерация. Труды биохимического общества. 1 октября 2007 г.; 35 (5): 1122–6.
  18. ^ Перейти обратно: а б с д и Contassot E, Beer HD, French LE (май 2012 г.). «Интерлейкин-1, воспалительные процессы, аутовоспаление и кожа» . Швейцарский медицинский еженедельник . 142 : w13590. дои : 10.4414/smw.2012.13590 . ПМИД   22653747 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с Коэн И., Райдер П., Карми Ю., Брейман А., Дотан С., Уайт М.Р. и др. (февраль 2010 г.). «Дифференциальное высвобождение связанного с хроматином IL-1альфа различает некротическую и апоптотическую гибель клеток по способности вызывать стерильное воспаление» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (6): 2574–9. Бибкод : 2010PNAS..107.2574C . дои : 10.1073/pnas.0915018107 . ПМЦ   2823886 . ПМИД   20133797 .
  20. ^ Райдер П., Карми Ю., Гуттман О., Брейман А., Коэн И., Воронов Е. и др. (ноябрь 2011 г.). «IL-1α и IL-1β привлекают разные миелоидные клетки и способствуют разным стадиям стерильного воспаления» . Журнал иммунологии . 187 (9): 4835–43. doi : 10.4049/jimmunol.1102048 . ПМИД   21930960 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Матцингер П. (май 2012 г.). «Эволюция теории опасности. Интервью Лорен Констебль, редактора» . Экспертное обозрение клинической иммунологии . 8 (4): 311–7. дои : 10.1586/eci.12.21 . ПМК   4803042 . ПМИД   22607177 .
  22. ^ Саху М., Себальос-Ольвера И., дель Баррио Л., Ре Ф. (2011). «Роль воспалительных процессов, IL-1β и IL-18 в бактериальных инфекциях» . Научный мировой журнал . 11 : 2037–50. дои : 10.1100/2011/212680 . ПМЦ   3217589 . ПМИД   22125454 .
  23. ^ Коминелли Ф., Бортолами М., Писарро Т.Т., Монсакки Л., Ферретти М., Брюэр М.Т. и др. (март 1994 г.). «Антагонист рецептора интерлейкина-1 кролика. Клонирование, экспрессия, функциональная характеристика и регуляция во время воспаления кишечника» . Журнал биологической химии . 269 ​​(9): 6962–71. дои : 10.1016/S0021-9258(17)37468-9 . ПМИД   7509813 .
  24. ^ Муцио М., Полентарутти Н., Сирони М., Поли Дж., Де Джоя Л., Интрона М. и др. (август 1995 г.). «Клонирование и характеристика новой изоформы антагониста рецептора интерлейкина 1» . Журнал экспериментальной медицины . 182 (2): 623–8. дои : 10.1084/jem.182.2.623 . ПМК   2192137 . ПМИД   7629520 .
  25. ^ Муцио М., Полентарутти Н., Факкетти Ф., Пери Г., Дони А., Сирони М. и др. (март 1999 г.). «Характеристика внутриклеточного антагониста рецептора IL-1 типа II (IL-1ra3): депо IL-1ra» . Европейский журнал иммунологии . 29 (3): 781–8. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199903)29:03<781::AID-IMMU781>3.0.CO;2-0 . ПМИД   10092080 .
  26. ^ Лангдаль Б.Л., Лёкке Э., Карстенс М., Стенкьяер Л.Л., Эриксен Э.Ф. (март 2000 г.). «Остеопоротические переломы связаны с полиморфизмом повторов из 86 пар оснований в гене антагониста рецептора интерлейкина-1, но не с полиморфизмом в гене интерлейкина-1бета» . Журнал исследований костей и минералов . 15 (3): 402–14. дои : 10.1359/jbmr.2000.15.3.402 . ПМИД   10750554 .
  27. ^ Аксентьевич И., Мастерс С.Л., Фергюсон П.Дж., Дэнси П., Френкель Дж., ван Ройен-Керхофф А. и др. (июнь 2009 г.). «Аутовоспалительное заболевание с дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-1» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (23): 2426–37. doi : 10.1056/NEJMoa0807865 . ПМЦ   2876877 . ПМИД   19494218 .
  28. ^ Окамура Х., Цутси Х., Комацу Т., Юцудо М., Хакура А., Танимото Т. и др. (ноябрь 1995 г.). «Клонирование нового цитокина, который индуцирует выработку ИФН-гамма Т-клетками». Природа . 378 (6552): 88–91. Бибкод : 1995Natur.378...88O . дои : 10.1038/378088a0 . ПМИД   7477296 . S2CID   4323405 .
  29. ^ Ушио С., Намба М., Окура Т., Хаттори К., Нукада Ю., Акита К. и др. (июнь 1996 г.). «Клонирование кДНК человеческого фактора, индуцирующего IFN-гамма, экспрессия в Escherichia coli и исследования биологической активности белка». Журнал иммунологии . 156 (11): 4274–9. дои : 10.4049/jimmunol.156.11.4274 . PMID   8666798 . S2CID   30629282 .
  30. ^ Биллиау А (1996). «Интерферон-γ: биология и роль в патогенезе». Интерферон-гамма: биология и роль в патогенезе . Достижения иммунологии. Том. 62. стр. 61–130. дои : 10.1016/s0065-2776(08)60428-9 . ISBN  9780120224623 . ПМИД   8781267 .
  31. ^ Ёсимото Т., Окамура Х., Тагава Й.И., Ивакура Й., Наканиси К. (апрель 1997 г.). «Интерлейкин 18 вместе с интерлейкином 12 ингибирует выработку IgE путем индукции продукции гамма-интерферона активированными В-клетками» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (8): 3948–53. Бибкод : 1997PNAS...94.3948Y . дои : 10.1073/pnas.94.8.3948 . ПМК   20548 . ПМИД   9108085 .
  32. ^ Хуан ХИ, Ю Х.Т., Чан Ш., Ли С.Л., Ван Х.С., Сун Ю.К. (июнь 2010 г.). «Эутопическая эндометриальная система интерлейкина-18, экспрессия мРНК и белка на уровне границы эндометрия и миометрия у пациентов с аденомиозом» . Фертильность и бесплодие . 94 (1): 33–9. doi : 10.1016/j.fertnstert.2009.01.132 . ПМИД   19394601 .
  33. ^ Лю З, Ван Х, Сяо В, Ван С, Лю Г, Хун Т (октябрь 2010 г.). «Экспрессия интерлейкина-18 в тиреоцитах регулируется интерфероном-γ и может способствовать разрушению щитовидной железы при тиреоидите Хашимото» . Международный журнал экспериментальной патологии . 91 (5): 420–5. дои : 10.1111/j.1365-2613.2010.00715.x . ПМЦ   3003839 . ПМИД   20586818 .
  34. ^ Сутинен Э.М., Пирттиля Т., Андерсон Г., Салминен А., Оьяла Д.О. (август 2012 г.). «Провоспалительный интерлейкин-18 увеличивает выработку β-амилоида, связанного с болезнью Альцгеймера, в нейроноподобных клетках человека» . Журнал нейровоспаления . 9 (1): 199. дои : 10.1186/1742-2094-9-199 . ПМЦ   3458954 . ПМИД   22898493 .
  35. ^ Перейти обратно: а б Лефрансэ Э., Рога С., Готье В., Гонсалес-де-Передо А., Монсаррат Б., Жирар Ж.П., Кэрол С. (январь 2012 г.). «IL-33 перерабатывается в зрелые биологически активные формы под действием нейтрофильной эластазы и катепсина G» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): 1673–8. Бибкод : 2012PNAS..109.1673L . дои : 10.1073/pnas.1115884109 . ПМЦ   3277172 . ПМИД   22307629 .
  36. ^ Перейти обратно: а б Кэйрол С., Жирар Дж. П. (июнь 2009 г.). «IL-1-подобный цитокин IL-33 инактивируется после созревания каспазой-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (22): 9021–6. Бибкод : 2009PNAS..106.9021C . дои : 10.1073/pnas.0812690106 . ПМК   2690027 . ПМИД   19439663 .
  37. ^ Перейти обратно: а б с Го Л., Вэй Г., Чжу Дж., Ляо В., Леонард В.Дж., Чжао К., Пол В. (август 2009 г.). «Члены семейства IL-1 и активаторы STAT индуцируют выработку цитокинов клетками Th2, Th17 и Th1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (32): 13463–8. Бибкод : 2009PNAS..10613463G . дои : 10.1073/pnas.0906988106 . ПМЦ   2726336 . ПМИД   19666510 .
  38. ^ Перейти обратно: а б Смит Д.Е., Реншоу Б.Р., Кетчем Р.Р., Кубин М., Гарка К.Е., Симс Дж.Е. (январь 2000 г.). «Четыре новых члена расширяют суперсемейство интерлейкина-1» . Журнал биологической химии . 275 (2): 1169–75. дои : 10.1074/jbc.275.2.1169 . ПМИД   10625660 .
  39. ^ «Интерлейкин 36 бета IL36B [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 31 августа 2019 г.
  40. ^ Дебец Р., Тиманс Дж.К., Хоми Б., Журавски С., Сана Т.Р., Ло С. и др. (август 2001 г.). «Два новых члена семейства IL-1, IL-1 дельта и IL-1 эпсилон, действуют как антагонист и агонист активации NF-каппа B через сиротский белок 2, родственный рецептору IL-1» . Журнал иммунологии . 167 (3): 1440–6. дои : 10.4049/jimmunol.167.3.1440 . ПМИД   11466363 .
  41. ^ Кумар С., Макдоннелл П.С., Лер Р., Тирни Л., Цимас М.Н., Грисволд Д.Э. и др. (апрель 2000 г.). «Идентификация и первоначальная характеристика четырех новых членов семейства интерлейкина-1» . Журнал биологической химии . 275 (14): 10308–14. дои : 10.1074/jbc.275.14.10308 . ПМИД   10744718 .
  42. ^ «Семейство интерлейкинов-1: лиганды и рецепторы» . www.rndsystems.com . Проверено 31 августа 2019 г.
  43. ^ Кумар С., Ханнинг Ч.Р., Бригам-Берк М.Р., Риман Д.Д., Лер Р., Хандекар С. и др. (апрель 2002 г.). «Интерлейкин-1F7B (IL-1H4/IL-1F7) процессируется каспазой-1, и зрелый IL-1F7B связывается с рецептором IL-18, но не индуцирует выработку IFN-гамма». Цитокин . 18 (2): 61–71. дои : 10.1006/cyto.2002.0873 . ПМИД   12096920 .
  44. ^ «Интерлейкин 37 IL37 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 31 августа 2019 г.
  45. ^ «Член семейства интерлейкина 1 IL1F10 10 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 31 августа 2019 г.
  46. ^ Бен-Сассон С.З., Ху-Ли Дж., Квил Дж., Кошето С., Ратнер М., Шапира И. и др. (апрель 2009 г.). «IL-1 действует непосредственно на Т-клетки CD4, усиливая их антиген-зависимую экспансию и дифференцировку» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (17): 7119–24. Бибкод : 2009PNAS..106.7119B . дои : 10.1073/pnas.0902745106 . ПМК   2678417 . ПМИД   19359475 .
  47. ^ Мойна П.Н. (сентябрь 2005 г.). «Сигнальный путь интерлейкина-1 в астроцитах: ключевой фактор воспаления в головном мозге» . Журнал анатомии . 207 (3): 265–9. дои : 10.1111/j.1469-7580.2005.00445.x . ПМЦ   1571539 . ПМИД   16185251 .
  48. ^ Перейти обратно: а б Хофман Ф.М., фон Ханвер Р.И., Динарелло К.А., Мизель С.Б., Хинтон Д., Меррилл Дж.Э. (май 1986 г.). «Иммунорегуляторные молекулы и рецепторы IL-2, идентифицированные при рассеянном склерозе головного мозга» . Журнал иммунологии . 136 (9): 3239–45. дои : 10.4049/jimmunol.136.9.3239 . ПМИД   3082983 . S2CID   39751767 .
  49. ^ Чжу Х, Ван З, Ю Дж, Ян Х, Хэ Ф, Лю З, Че Ф, Чэнь Х, Жэнь Х, Хун М, Ван Дж (март 2019 г.). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Нейробиол . 178 : 101610. doi : 10.1016/j.pneurobio.2019.03.003 . ПМИД   30923023 . S2CID   85495400 .
  50. ^ Дураес С., Муньос Х., Бонет С., Гарсиа Н., Венсесла А., Карнейро Ф. и др. (сентябрь 2014 г.). «Генетические варианты в области гена IL1A способствуют предрасположенности к раку желудка кишечного типа в европейском населении». Международный журнал рака . 135 (6): 1343–55. дои : 10.1002/ijc.28776 . ПМИД   24615437 . S2CID   667280 .
  51. ^ Тиммс А.Е., Крейн А.М., Симс А.М., Корделл Х.Дж., Брэдбери Л.А., Эбботт А. и др. (октябрь 2004 г.). «Кластер генов интерлейкина 1 содержит основной локус предрасположенности к анкилозирующему спондилоартриту» . Американский журнал генетики человека . 75 (4): 587–95. дои : 10.1086/424695 . ПМК   1182046 . ПМИД   15309690 .
  52. ^ Лю Н, Ли Х, Лю С, Чжао Ю, Цуй Б, Нин Г (апрель 2010 г.). «Связь полиморфизмов интерлейкина-1альфа и интерлейкина-1бета с риском болезни Грейвса в исследовании случай-контроль и метаанализе». Иммунология человека . 71 (4): 397–401. дои : 10.1016/j.humimm.2010.01.023 . ПМИД   20116409 .
  53. ^ «Анакинра» . ДругБанк Версия 4.1 . Архивировано из оригинала 29 января 2014 г. Проверено 29 января 2014 г.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Interleukin-1_family&oldid=1228323724"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 34930d30bb8742e52009467bfafcc10c__1718026200
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/34/0c/34930d30bb8742e52009467bfafcc10c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Interleukin-1 family - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)