Опрелвекин

Опрелвекин
Клинические данные
AHFS / Drugs.com	Монография
Маршруты ; администрация	подкожная (п/к) инъекция
код АТС	L03AC02 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	В целом: ℞ (только по рецепту). ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	>80% (ск.)
Метаболизм	преимущественно почечный
Период полувыведения	6,9 ± 1,7 часа
Идентификаторы
Номер CAS	145941-26-0 ;
ИЮФАР/БПС	6971 ;
Лекарственный Банк	ДБ00038 ;
ХимическийПаук	никто ;
НЕКОТОРЫЙ	ХМ5641GA6F ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ1201573 ;
Химические и физические данные
Формула	С 854 Ч 1411 Н 253 О 235 С 2
Молярная масса	19 047 .34 g·mol −1
	(что это?) (проверять)

Опрелвекин – рекомбинантный интерлейкин одиннадцать (IL-11), ^{[ 1 ]} тромбопоэтический фактор роста , который непосредственно стимулирует пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников мегакариоцитов и индуцирует созревание мегакариоцитов, что приводит к увеличению продукции тромбоцитов. Он продается под торговым названием Neumega .

Химические, фармакологические и маркетинговые данные

IL-11 является членом семейства факторов роста человека и вырабатывается в костном мозге здоровых взрослых. Синонимы:

АГИФ
Фактор ингибирования адипогенеза
Предшественник интерлейкина-11.

Опрелвекин производится в кишечной палочке (E.coli) по технологии рекомбинантной ДНК. Белок имеет молекулярную массу примерно 19 000 г/моль и негликозилирован. Полипептид имеет длину 177 аминокислот (у природного IL-11 их 178). Это изменение не привело к измеримым различиям в биологической активности ни in vitro , ни in vivo .

Основной гемопоэтической активностью Неймеги является стимуляция мегакариоцитопоэза и тромбопоэза. ^{[ 2 ]} В исследованиях на мышах и приматах Neumega продемонстрировала мощную тромбопоэтическую активность при нарушенном гемопоэзе, включая животных с умеренной и тяжелой миелосупрессией. В этих исследованиях Neumega улучшала надир тромбоцитов и ускоряла их восстановление по сравнению с контрольной группой.

В исследованиях на животных опрелвекин также проявлял негематопоэтическую активность. Это включает регуляцию роста кишечного эпителия (ускоренное заживление желудочно-кишечных поражений), ингибирование адипогенеза, индукцию синтеза белков острой фазы (например, фибриногена) и ингибирование высвобождения макрофагами провоспалительных цитокинов. Однако были замечены патологические изменения, некоторые из которых наблюдаются и у людей:

отек диска зрительного нерва
фиброз сухожилий и капсул суставов
утолщение периоста и
эмбриотоксичность (см. раздел «Беременность»).

В доклинических исследованиях на людях зрелые мегакариоциты, которые развиваются во время in vivo, лечения Neumega были ультраструктурно, морфологически и функционально нормальными. Они также показали нормальную продолжительность жизни.

В исследовании, в котором однократная доза 50 мкг/кг подкожно вводилась восемнадцати здоровым мужчинам, пиковая концентрация в сыворотке (Cmax ₎ 17,4 ± 5,4 нг/мл была достигнута через 3,2 ± 2,4 часа (T _max ) после введения дозы. Конечный период полувыведения составил 6,9 ± 1,7 часа. Во втором исследовании, в котором однократные дозы 75 мкг/кг подкожно и внутривенно вводились двадцати четырем здоровым субъектам, фармакокинетические профили были схожими у мужчин и женщин. Абсолютная биодоступность Neumega составила >80%. В исследовании, в котором больным раком, получавшим химиотерапию, вводились многократные подкожные дозы 25 и 50 мкг/кг, Неймега не накапливалась, и клиренс Неймеги не изменялся после многократного приема. У детей, больных раком, получавших агрессивную химиотерапию, наблюдались сходные фармакинетические характеристики.

У людей, получавших опрелвекин ежедневно, наблюдалось двукратное увеличение уровня фибриногена. У здоровых добровольцев наблюдалось увеличение активности фактора фон Виллебранда (vWf). Было обнаружено, что изолированные молекулы, образующиеся под действием опрелвекина, имеют точно такую же мультимерную структуру, что и «нормальный» фактор, и поэтому полностью функционируют. Такое увеличение факторов свертывания крови может способствовать развитию инсульта (см. § Побочные эффекты ), но на данном этапе невозможно установить точную связь.

В различных клинических исследованиях, на которых основано одобрение FDA, Neumega продемонстрировала эффективность в снижении тромбоцитопении у онкологических пациентов, получающих миелосупрессивные химиотерапевтические препараты, о чем свидетельствует значительное снижение потребности в переливании тромбоцитов .

Neumega производится и продается компанией Wyeth . Препарат выпускают во флаконах одноразового применения, содержащих по 5 мг опрелвекина (удельная активность примерно 8×10 ⁶ ед./мг) в виде стерильного лиофилизированного порошка. FDA одобрило препарат в 1997 году.

Показания

Неумега показана для профилактики тяжелой тромбоцитопении и снижения необходимости переливания тромбоцитов после миелосупрессивной химиотерапии у взрослых пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, которые входят в группу высокого риска тяжелой тромбоцитопении. Эффективность была продемонстрирована у пациентов, у которых наблюдалась тяжелая тромбоцитопения после предыдущего цикла химиотерапии.

Противопоказания и меры предосторожности

Пациенты с известной гиперчувствительностью к самому Опрелевекину или любому другому ингредиенту.
Пациентов с тяжелой или декомпенсированной сердечной недостаточностью не следует лечить, поскольку Опрелевекин может вызвать чрезмерную задержку жидкости с отеками и сердечной декомпенсацией. Пациентов с компенсированным заболеванием сердца следует лечить с осторожностью и под постоянным клиническим наблюдением .
Неумега не показана после миелоаблативной химиотерапии (повышенная вероятность развития тяжелых побочных эффектов) и у детей.
Почечная недостаточность: Neumega выводится почками. Никаких различий в фармакинетических параметрах и клинических различиях при легких и умеренных нарушениях не наблюдалось. Тяжелые нарушения привели к увеличению числа пациентов со сниженным гемоглобином из-за дилюционной анемии . Пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует тщательно наблюдать.
Эффективность Опрелвекина систематически не изучалась у пациентов, получающих химиотерапию продолжительностью более 5 дней в каждом цикле или при схемах, содержащих агенты, вызывающие отсроченную тромбоцитопению (например, нитрозомочевины , митомицин С) . В этих случаях Неумегу не следует назначать.

Беременность

В исследованиях на крысах и кроликах, получавших хроническое лечение, Опрелвекин проявлял эмбрио- и фетотоксичность (ранняя гибель эмбрионов и уменьшение количества плодов , пороки развития плода и т. д.). Нет достаточных данных о людях. Беременных женщин следует лечить только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для будущего ребенка.

Лактация

Данные о попадании препарата в грудное молоко у человека отсутствуют. Кормящим женщинам следует либо прекратить грудное вскармливание, либо применить Неумегу, при этом решение должно учитывать важность препарата для матери.

Побочные эффекты

Neumega вызывает аллергическую реакцию, которая иногда бывает очень серьезной. Симптомами были отек лица и языка или гортани ; одышка; хрипы ; боль в груди; гипотония (включая шок ); дизартрия ; потеря сознания, сыпь , крапивница , приливы и лихорадка . Эти реакции могут возникнуть после первой дозы или после любого последующего применения. Прием Неумеги следует прекратить навсегда у пациентов с любыми признаками аллергии. Лечение в основном симптоматическое.

Опрелвекин также довольно часто вызывал задержку жидкости, начиная от периферических отеков (приблизительно у 40% пациентов) до одышки и полностью развившегося отека легких с сердечной декомпенсацией или без нее (см. «Противопоказания и меры предосторожности»). Эти симптомы привели к некоторым смертельным случаям. Задержка жидкости также может привести к дилюционной анемии (у 10–15% пациентов). Также может возникнуть гипокалиемия. Симптомы задержки жидкости чаще наблюдались у пациентов после миелоаблативной химиотерапии (см. «Противопоказания»). тяжелые аритмии ( трепетание предсердий и фибрилляция предсердий ), а также фатальная остановка сердца Также наблюдались единичные случаи инсульта , что может быть связано или не связано с задержкой жидкости/увеличением объема. Отмечены , в группе особого риска могут находиться пациенты, перенесшие в анамнезе транзиторные ишемические атаки или частичные/малые инсульты.

отек сосочков Наблюдался глаз (2%), который может привести к нарушению остроты зрения и даже к временной или постоянной слепоте . Пациенты с ранее существовавшим отеком диска зрительного нерва или с поражением центральной нервной системы могут подвергаться более высокому риску.

единичные случаи тяжелых желудочковых аритмий и почечной недостаточности В постмаркетинговых исследованиях наблюдались .

реакции в месте инъекции (дерматит, боль и изменение цвета), но они обычно легкие. Также наблюдались подобные ^{[ нужна медицинская ссылка ]}

Взаимодействия

Одновременное применение ГМ-КСФ, таких как филграстим или сарграмостим, не выявило потенциальных взаимодействий. Кроме того, другие взаимодействия неизвестны. Взаимодействие с лекарственными средствами, подвергающимися метаболизму ферментом P450, маловероятно.

Необходимые обследования во время лечения

Полный анализ крови следует провести до начала химиотерапии и через короткие промежутки времени после нее. Подсчет тромбоцитов следует проводить во время ожидаемого надира (наименьшее количество тромбоцитов) и, по крайней мере, до наступления ремиссии (количество тромбоцитов более 50 000). Пациентов следует наблюдать на предмет появления признаков аллергии, задержки жидкости и анемии во время и после терапии Неумегой. Существующие ранее асциты и перикардиальные выпоты следует тщательно контролировать на предмет признаков ухудшения.

Режим дозирования

Дозировка у пациентов без тяжелой почечной недостаточности составляет 50 мкг/кг подкожно один раз в день в брюшную полость , в бедро или тазобедренный сустав . Большинство пациентов смогут самостоятельно вводить препарат после соответствующего обучения.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью должны получать только 25 мкг/кг ежедневно.

Первую дозу следует ввести через 6–24 часа после завершения химиотерапии. Дозирование следует продолжать до тех пор, пока количество тромбоцитов не достигнет по меньшей мере 50 000 клеток. Обычно один курс Неумеги занимает от 10 до 21 дня.

Прием препарата следует отменить как минимум за 2 дня до начала следующего цикла химиотерапии.

Дополнительная информация

Флаконы Neumega следует хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C (36–46 °F). Защищать от света. Не замерзайте.

Ссылки

^ Кантор С.Б., Элтинг Л.С., Хадсон Д.В., Рубинштейн Е.Б. (июнь 2003 г.). «Фармакоэкономический анализ опрелевекина (рекомбинантного человеческого интерлейкина-11) для вторичной профилактики тромбоцитопении у больных солидными опухолями, получающих химиотерапию». Рак . 97 (12): 3099–106. дои : 10.1002/cncr.11447 . ПМИД 12784347 . S2CID 20370819 .
^ Уайльд М.И., Фолдс Д. (август 1998 г.). «Опрелвекин: обзор его фармакологии и терапевтического потенциала при тромбоцитопении, вызванной химиотерапией». Биопрепараты . 10 (2): 159–71. дои : 10.2165/00063030-199810020-00006 . ПМИД 18020592 . S2CID 242364280 .

http://www.rxlist.com/cgi/generic3/oprelvek.htm. Архивировано 30 августа 2008 г. в Wayback Machine.
http://www.wyeth.com/products_hcp?product=/wyeth_html/home/products/prescription/Neumega®%20(oprelvekin)/Neumega®%20(oprelvekin)_overview.html Архивировано 18 января 2008 г. в Wayback. Аппарат (информация о препарате предоставлена Wyeth)

[pmid12784347-1] Кантор С.Б., Элтинг Л.С., Хадсон Д.В., Рубинштейн Е.Б. (июнь 2003 г.). «Фармакоэкономический анализ опрелевекина (рекомбинантного человеческого интерлейкина-11) для вторичной профилактики тромбоцитопении у больных солидными опухолями, получающих химиотерапию». Рак . 97 (12): 3099–106. дои : 10.1002/cncr.11447 . ПМИД 12784347 . S2CID 20370819 .

[pmid18020592-2] Уайльд М.И., Фолдс Д. (август 1998 г.). «Опрелвекин: обзор его фармакологии и терапевтического потенциала при тромбоцитопении, вызванной химиотерапией». Биопрепараты . 10 (2): 159–71. дои : 10.2165/00063030-199810020-00006 . ПМИД 18020592 . S2CID 242364280 .

[ 1 ]

[ 2 ]