IL1RL1
| IL1RL1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | IL1RL1 , DER4, FIT-1, IL33R, ST2, ST2L, ST2V, T1, рецептор интерлейкина 1, подобный 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 601203 ; МГИ : 98427 ; Гомологен : 2862 ; Генные карты : IL1RL1 ; ОМА : IL1RL1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рецептор-подобный 1 интерлейкину-1 , также известный как IL1RL1 и ST2 , представляет собой белок , который у человека кодируется IL1RL1 геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]IL1RL1 является членом суперсемейства Toll-подобных рецепторов на основании функции его внутриклеточного домена TIR, но его внеклеточная область состоит из доменов иммуноглобулина. В отличие от других членов семейства IL1RL1 не вызывает воспалительную реакцию посредством активации NF-κB , хотя он активирует MAP-киназы . [ 8 ]
ST2 является членом семейства рецепторов интерлейкина-1. Белок ST2 имеет две изоформы и напрямую участвует в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний: растворимая форма (называемая растворимым ST2 или sST2) и форма мембраносвязанного рецептора (называемая рецептором ST2 или ST2L). Когда миокард растягивается, ген ST2 активируется, увеличивая концентрацию циркулирующего растворимого ST2. [ 9 ] Лигандом ST2 является цитокин интерлейкин-33 (IL-33). Связывание IL-33 с рецептором ST2 в ответ на сердечное заболевание или повреждение, такое как ишемическое событие, вызывает кардиопротекторный эффект, приводящий к сохранению сердечной функции. Этот кардиопротекторный сигнал IL-33 уравновешивается уровнем растворимого ST2, который связывает IL-33 и делает его недоступным для рецептора ST2 для передачи кардиопротекторного сигнала. В результате сердце подвергается большему стрессу при наличии высоких уровней растворимого ST2.
Молекулярная биология
[ редактировать ]Ген находится на длинном плече хромосомы 2 (2q12). Его длина составляет 40 536 оснований, и он расположен на Ватсоновой (плюсовой) цепи. Он кодирует белок из 556 аминокислот (молекулярная масса 63358 Да). Известны как мембраносвязанные, так и растворимые формы. Известно, что белок взаимодействует с MyD88 , IRAK1 , IRAK4 и TRAF6 . По-видимому, он необходим для нормального функционирования Т-хелперных клеток 2 типа (клеток Th2).
Регуляторные Т-клетки
[ редактировать ]Алармин IL-33 конститутивно экспрессируется в виде ядерного белка во всех эпителиальных и эндотелиальных клетках, а также во вторичных лимфоидных органах. Биологическая и иммунологическая функция этого цитокина в основном реализуется в эпителиальных тканях кишечника, кожи или легких. [ 10 ] человека Кератиноциты экспрессируют этот белок сразу после стимуляции IFNg . [ 11 ] Высвобождение этого цитокина связано с некрозом или механическим повреждением эпителиальных или эндотелиальных тканей, вызванным травмой или воспалением. В отличие от родственных цитокинов IL-1 , IL-33 не нуждается в каком-либо ферментативном расщеплении для активации и выполнения своей функции.
две изоформы У млекопитающих описаны ST2. Мембраносвязанный ST2, который обеспечивает путь активации, и растворимый ST2, который происходит из другой промоторной области гена il1rl1 и не имеет трансмембранного и цитоплазматического доменов. [ 12 ] Интересно, что все члены семейства IL-1, такие как рецепторы, имеют общий внутриклеточный домен рецептора Toll/IL-1 (TIR). IL-33 специфически связывается с ST2, который в сочетании с IL1RAcP образует гетеродимерный рецептор, а димеризация домена TIR вместе с MyD88 приводит к активации TRAF6 . Эта передача сигнала не имеет решающего значения. Активация клеточных эффекторных механизмов посредством IL-33/ST2 присутствует также у мышей с дефицитом TRAF6. [ 13 ]
Несмотря на то, что алармины IL-33 и IL-1 связаны друг с другом, они имеют различное назначение эффекторной функции Т-регуляторных клеток . Было показано, что регуляторные Т-клетки, дефицитные по рецептору IL-1 ( IL-1R ), обладают более эффективной супрессивной способностью и стабильностью фенотипа. Это показывает, что алармины IL-1 оказывают ингибирующее действие на Treg. [ 14 ]
Существует четкая корреляция между экспрессией ST2 Т-регуляторных клеток и Th2- специфического транскрипционного фактора GATA3 . Обе молекулы вместе присутствуют в Т-регуляторных клетках. Было показано, что фактор транскрипции GATA3 способствует экспрессии гена ST2 путем связывания с энхансерным элементом гена foxp3 . Транскрипционный фактор Foxp3 необходим для стабильности фенотипа Т-регуляторных клеток и функции подавления, главным образом, основанной на эффекте молчания генов. Также было показано, что после различными цитокинами IL-23 стимуляции , которая приводит к активации STAT3 , подавляющий эффект Tregs снижается вместе с экспрессией ST2 и Foxp3. Похоже, что GATA3 при наличии STAT3 имеет разные предпочтения в регуляции экспрессии генов. [ 15 ] Это наблюдение предполагает долгосрочную теорию о решающей роли IL-33 и IL-23 в антагонистическом воздействии на иммунитет слизистой оболочки и в их продукции, способной вызывать ВЗК. [ 15 ]
В ST2+ Т-регуляторной клетке присутствует растворимая форма ST2 без трансмембранного и цитозольного домена. После передачи сигнала IL-33 через мембрану ST2 в Treg указывает на экспрессию как мембранной, так и растворимой изоформ. Высвобождение растворимого ST2 во внеклеточное пространство вызывает нейтрализацию IL-33 и регуляцию воспаления. [ 16 ]
Хорошо известно, что высокое присутствие Т-регуляторных клеток в иммунной реакции рака не означает хорошего прогноза для онкологических больных. Было замечено, что истощение ST2 или IL-33 при раке толстой кишки или кишечника приводит к более сильному развитию иммунной реакции Th1 при наличии CD8+ цитотоксических Т-клеток, которые наиболее эффективны при лечении рака. [ 17 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в этом гене связаны с атопическим дерматитом и астмой .
Белок, кодируемый этим геном, служит сердечным биомаркером .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000115602 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026069 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтреза: рецептор интерлейкина 1 IL1RL1, подобный 1» .
- ^ Томинага С., Ёкота Т., Янагисава К., Цукамото Т., Такаги Т., Тецука Т. (декабрь 1992 г.). «Нуклеотидная последовательность комплементарной ДНК человеческого ST2». Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Структура и экспрессия генов . 1171 (2): 215–8. дои : 10.1016/0167-4781(92)90125-j . ПМИД 1482686 .
- ^ Дейл М., Никлин MJ (апрель 1999 г.). «Кластер рецепторов интерлейкина-1: организация генов IL1R2, IL1R1, IL1RL2 (IL-1Rrp2), IL1RL1 (T1/ST2) и IL18R1 (IL-1Rrp) на хромосоме 2q человека». Геномика . 57 (1): 177–9. дои : 10.1006/geno.1999.5767 . ПМИД 10191101 .
- ^ Бринт Э.К., Сюй Д., Лю Х., Данн А., Маккензи А.Н. , О'Нил Л.А. , Лью Ф.Ю. (апрель 2004 г.). «ST2 является ингибитором передачи сигналов рецептора интерлейкина 1 и Toll-подобного рецептора 4 и поддерживает толерантность к эндотоксинам». Природная иммунология . 5 (4): 373–9. дои : 10.1038/ni1050 . ПМИД 15004556 . S2CID 29364769 .
- ^ Браунвальд Э. (февраль 2013 г.). "Сердечная недостаточность" . JACC. Сердечная недостаточность . 1 (1): 1–20. дои : 10.1016/j.jchf.2012.10.002 . ПМИД 24621794 .
- ^ Пичери М., Мирей Э., Мерсье П., Лефрансэ Э., Дюжарден А., Ортега Н., Жирар Ж.П. (апрель 2012 г.). «Эндогенный IL-33 высоко экспрессируется в эпителиальных барьерных тканях мышей, лимфоидных органах, мозге, эмбрионах и воспаленных тканях: анализ in situ с использованием нового репортерного штамма-ловушки гена Il-33-LacZ» . Журнал иммунологии . 188 (7): 3488–95. doi : 10.4049/jimmunol.1101977 . ПМИД 22371395 .
- ^ Сунднес О., Питка В., Лоос Т., Спонхейм Дж., Ранкин А.Л., Пфланц С., Бертельсен В., Ситек Дж.К., Хол Дж., Харальдсен Г., Хныкин Д. (июль 2015 г.). «Эпидермальная экспрессия и регуляция интерлейкина-33 во время гомеостаза и воспаления: сильные видовые различия» . Журнал исследовательской дерматологии . 135 (7): 1771–1780. дои : 10.1038/jid.2015.85 . ПМИД 25739051 .
- ^ Рехман С.Ю., Мюллер Т., Джануцци Дж.Л. (октябрь 2008 г.). «Характеристика нового биомаркера семейства интерлейкинов ST2 у пациентов с острой сердечной недостаточностью» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 52 (18): 1458–65. дои : 10.1016/j.jacc.2008.07.042 . ПМИД 19017513 .
- ^ Шмитц Дж., Оуян А., Олдхэм Э., Сонг Ю., Мерфи Э., МакКланахан Т.К., Зуравски Г., Мошрефи М., Цинь Дж., Ли Икс, Горман Д.М., Базан Дж.Ф., Кастелеин Р.А. (ноябрь 2005 г.). «IL-33, интерлейкин-1-подобный цитокин, который передает сигнал через белок ST2, родственный рецептору IL-1, и индуцирует цитокины, связанные с Т-хелперами 2-го типа» . Иммунитет . 23 (5): 479–490. doi : 10.1016/j.immuni.2005.09.015 . ПМИД 16286016 .
- ^ Альварес Ф., Истомин Р., Шуриан М., Пейви Н., Аль-Аубода Т.А., Куреши С., Фриц Дж.Х., Пиччирилло К.А. (май 2019 г.). «Алармины IL-1 и IL-33 по-разному регулируют функциональную специализацию регуляторных Т-клеток Foxp3+ во время воспаления слизистой оболочки» . Иммунология слизистой оболочки . 12 (3): 746–760. дои : 10.1038/s41385-019-0153-5 . ПМИД 30872761 .
- ^ Jump up to: а б Ширинг С, Краусгрубер Т, Хомка А, Фрелих А, Адельманн К, Вольферт Э.А., Потт Дж, Гризери Т, Боллрат Дж, Хегази А.Н., Харрисон О.Дж., Оуэнс Б.М., Лёнинг М., Белкейд Ю., Фэллон П.Г., Паури Ф (сентябрь 2014 г.) ). «Алармин IL-33 способствует регуляторной функции Т-клеток в кишечнике» . Природа . 513 (7519): 564–568. Бибкод : 2014Natur.513..564S . дои : 10.1038/nature13577 . ПМК 4339042 . ПМИД 25043027 .
- ^ Гризенауэр Б, Пачесны С (24 апреля 2017 г.). «Ось ST2/IL-33 в иммунных клетках при воспалительных заболеваниях» . Границы в иммунологии . 8 : 475. дои : 10.3389/fimmu.2017.00475 . ПМК 5402045 . ПМИД 28484466 .
- ^ Пастилле Е, Васмер М.Х., Адамчик А., Ву В.П., Магер Л.Ф., Фуонг Н.Н., Палмери В., Симиллион С., Хансен В., Каспер С., Шулер М., Мугли Б., Маккой К.Д., Буер Дж., Злобек I, Вестендорф А.М., Кребс П. (июль 2019 г.). «Путь IL-33/ST2 формирует фенотип регуляторных Т-клеток, способствующий развитию рака кишечника» . Иммунология слизистой оболочки . 12 (4): 990–1003. дои : 10.1038/s41385-019-0176-y . ПМЦ 7746527 . ПМИД 31165767 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Томинага С., Ёкота Т., Янагисава К., Цукамото Т., Такаги Т., Тецука Т. (декабрь 1992 г.). «Нуклеотидная последовательность комплементарной ДНК человеческого ST2». Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Структура и экспрессия генов . 1171 (2): 215–8. дои : 10.1016/0167-4781(92)90125-j . ПМИД 1482686 .
- Гейл М.А., Слэк Дж.Л., Боннерт Т.П., Реншоу Б.Р., Сонода Г., Тагучи Т. и др. (март 1996 г.). «Клонирование предполагаемого лиганда рецептора T1/ST2» . Журнал биологической химии . 271 (10): 5784–9. дои : 10.1074/jbc.271.10.5784 . ПМИД 8621446 .
- Янагисава К., Наито Ю., Куроива К., Араи Т., Фурукава Ю., Томизука Х. и др. (январь 1997 г.). «Экспрессия гена ST2 в Т-хелперах и связывание белка ST2 с клетками RPMI8226, полученными из миеломы». Журнал биохимии . 121 (1): 95–103. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021577 . ПМИД 9058198 .
- Кумар С., Цимас М.Н., Грисволд Д.Э., Young PR (июнь 1997 г.). «Экспрессия ST2, гомолога рецептора интерлейкина-1, индуцируется провоспалительными стимулами». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 235 (3): 474–8. дои : 10.1006/bbrc.1997.6810 . ПМИД 9207179 .
- Лёнинг М., Строманн А., Койл А.Дж., Гроган Дж.Л., Лин С., Гутьеррес-Рамос Дж.К. и др. (июнь 1998 г.). «T1/ST2 преимущественно экспрессируется на мышиных клетках Th2 независимо от интерлейкина 4, интерлейкина 5 и интерлейкина 10 и важен для эффекторной функции Th2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (12): 6930–5. Бибкод : 1998PNAS...95.6930L . дои : 10.1073/pnas.95.12.6930 . ПМК 22690 . ПМИД 9618516 .
- Мориц Д.Р., Родевальд Х.Р., Гейзелинк Дж., Клеменц Р. (ноябрь 1998 г.). «Антиген Т1, связанный с рецептором IL-1, экспрессируется на незрелых и зрелых тучных клетках, а также на предшественниках тучных клеток крови плода» . Журнал иммунологии . 161 (9): 4866–74. дои : 10.4049/jimmunol.161.9.4866 . ПМИД 9794420 . S2CID 38887041 .
- Саккани С., Полентарутти Н., Пентон-Рол Дж., Симс Дж. Э., Мантовани А. (октябрь 1998 г.). «Различные эффекты ЛПС на экспрессию членов семейства рецепторов IL-1 в мононуклеарных фагоцитах in vitro и in vivo». Цитокин . 10 (10): 773–80. дои : 10.1006/cyto.1998.0359 . ПМИД 9811530 .
- Дейл М., Никлин MJ (апрель 1999 г.). «Кластер рецепторов интерлейкина-1: организация генов IL1R2, IL1R1, IL1RL2 (IL-1Rrp2), IL1RL1 (T1/ST2) и IL18R1 (IL-1Rrp) на хромосоме 2q человека». Геномика . 57 (1): 177–9. дои : 10.1006/geno.1999.5767 . ПМИД 10191101 .
- Ивахана Х., Янагисава К., Ито-Косака А., Куроива К., Таго К., Комацу Н. и др. (сентябрь 1999 г.). «Различное использование промотора и множественные сайты инициации транскрипции гена ST2 человека, связанного с рецептором интерлейкина-1, в клетках UT-7 и TM12». Европейский журнал биохимии . 264 (2): 397–406. дои : 10.1046/j.1432-1327.1999.00615.x . ПМИД 10491084 .
- Томинага С., Куроива К., Таго К., Ивахана Х., Янагисава К., Комацу Н. (октябрь 1999 г.). «Наличие и экспрессия нового варианта формы продукта гена ST2 в линии лейкозных клеток человека UT-7 / GM». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 264 (1): 14–8. дои : 10.1006/bbrc.1999.1469 . ПМИД 10527832 .
- Ли Х., Таго К., Ио К., Куроива К., Араи Т., Ивахана Х. и др. (август 2000 г.). «Клонирование и нуклеотидная последовательность кДНК ST2L человека». Геномика . 67 (3): 284–90. дои : 10.1006/geno.2000.6269 . ПМИД 10936050 .
- Хартли Дж.Л., Темпл Г.Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Геномные исследования . 10 (11): 1788–95. дои : 10.1101/гр.143000 . ПМК 310948 . ПМИД 11076863 .
- Свит М.Дж., Люнг Б.П., Кан Д., Согаард М., Шульц К., Трайкович В. и др. (июнь 2001 г.). «Новый путь регуляции шока, вызванного липополисахаридами, посредством ST2/T1 посредством ингибирования экспрессии Toll-подобного рецептора 4» . Журнал иммунологии . 166 (11): 6633–9. дои : 10.4049/jimmunol.166.11.6633 . ПМИД 11359817 .
- Таго К., Нода Т., Хаякава М., Ивахана Х., Янагисава К., Яширо Т., Томинага С. (август 2001 г.). «Распределение в тканях и субклеточная локализация варианта формы продукта гена ST2 человека, ST2V». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 285 (5): 1377–83. дои : 10.1006/bbrc.2001.5306 . ПМИД 11478810 .
- Лекар С., Лекуант Н., Субраманиам А., Алкан С., Ни Д., Чен Р. и др. (октябрь 2002 г.). «Активированные, но не покоящиеся клетки Th2 человека, в отличие от регуляторных клеток Th1 и T, продуцируют растворимый ST2 и экспрессируют низкие уровни ST2L на поверхности клетки» . Европейский журнал иммунологии . 32 (10): 2979–87. doi : 10.1002/1521-4141(2002010)32:10<2979::AID-IMMU2979>3.0.CO;2-5 . ПМИД 12355452 .
- Бринт Э.К., Фицджеральд К.А., Смит П., Койл А.Дж., Гутьеррес-Рамос Дж.К., Фэллон П.Г., О'Нил Л.А. (декабрь 2002 г.). «Характеристика сигнальных путей, активируемых гомологом рецептора интерлейкина 1 (IL-1) T1/ST2. Роль N-концевой киназы Jun в индукции IL-4» . Журнал биологической химии . 277 (51): 49205–11. дои : 10.1074/jbc.M209685200 . hdl : 2262/32919 . ПМИД 12368275 .
- Хага И., Янагисава К., Ото-Одзаки Х., Томинага С., Масудзава Т., Ивахана Х. (январь 2003 г.). «Влияние продукта гена ST2 на независимый от закрепления рост клеточной линии глиобластомы T98G» . Европейский журнал биохимии . 270 (1): 163–70. дои : 10.1046/j.1432-1033.2003.03377.x . ПМИД 12492487 .
- Вайнберг Э.О., Шимпо М., Гурвиц С., Томинага С., Руло Дж.Л., Ли Р.Т. (февраль 2003 г.). «Идентификация сывороточного растворимого рецептора ST2 как нового биомаркера сердечной недостаточности» . Тираж . 107 (5): 721–6. doi : 10.1161/01.CIR.0000047274.66749.FE . ПМИД 12578875 .
- Геверт К., Готалс М., Мартенс Л., Ван Дамм Дж., Стас А., Томас Г.Р., Вандекеркхове Дж. (май 2003 г.). «Изучение протеомов и анализ обработки белков путем масс-спектрометрической идентификации отсортированных N-концевых пептидов». Природная биотехнология . 21 (5): 566–9. дои : 10.1038/nbt810 . ПМИД 12665801 . S2CID 23783563 .