ИРАК1

ИРАК1
Идентификаторы
Псевдонимы	IRAK1 , IRAK, pelle, киназа 1, связанная с рецептором интерлейкина 1
Внешние идентификаторы	Опустить : 300283 ; МГИ : 107420 ; Гомологен : 37496 ; GeneCards : IRAK1 ; ОМА : IRAK1 – ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. X chromosome (human) Band Xq28 Start 154,010,506 bp End 154,019,902 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. X chromosome (mouse) Band X A7.3|X 37.61 cM Start 73,057,520 bp End 73,067,524 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in parotid gland pancreatic ductal cell endothelial cell gingival epithelium periodontal fiber duodenum epithelium of esophagus mucosa of ileum stromal cell of endometrium granulocyte Top expressed in lacrimal gland parotid gland submandibular gland lobe of prostate Paneth cell islet of Langerhans seminal vesicula tunica media of zone of aorta tunica adventitia of aorta body of femur More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function transferase activity protein kinase activity nucleotide binding heat shock protein binding protein homodimerization activity kinase activity NF-kappaB-inducing kinase activity protein binding protein heterodimerization activity ATP binding protein serine/threonine kinase activity Cellular component membrane lipid droplet plasma membrane endosome membrane interleukin-1 receptor complex nucleus cytoplasm cytosol Biological process cellular response to heat response to interleukin-1 positive regulation of MAP kinase activity regulation of cytokine-mediated signaling pathway phosphorylation cytokine-mediated signaling pathway immune system process human ageing negative regulation of apoptotic process activation of NF-kappaB-inducing kinase activity MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway toll-like receptor signaling pathway positive regulation of transcription, DNA-templated protein phosphorylation JNK cascade response to lipopolysaccharide transmembrane receptor protein serine/threonine kinase signaling pathway positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity protein complex oligomerization positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling protein autophosphorylation toll-like receptor 9 signaling pathway cellular response to lipopolysaccharide negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity nucleotide-binding oligomerization domain containing signaling pathway positive regulation of type I interferon production cellular response to hypoxia lipopolysaccharide-mediated signaling pathway signal transduction positive regulation of smooth muscle cell proliferation toll-like receptor 4 signaling pathway toll-like receptor 2 signaling pathway innate immune response type I interferon signaling pathway viral process interleukin-1-mediated signaling pathway intracellular signal transduction positive regulation of NIK/NF-kappaB signaling positive regulation of leukocyte adhesion to vascular endothelial cell Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 3654 16179 Вместе ENSG00000184216 ENSMUSG00000031392 ЮниПрот P51617 Q62406 RefSeq (мРНК) НМ_001025242 НМ_001025243 НМ_001569 НМ_001177973 НМ_001177974 НМ_001177975 НМ_001177976 НМ_008363 RefSeq (белок) НП_001020413 НП_001020414 НП_001560 НП_001171444 НП_001171445 НП_001171446 НП_001171447 НП_032389 Местоположение (UCSC) Chr X: 154.01 – 154.02 Мб Chr X: 73.06 – 73.07 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Киназа 1, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 ( IRAK-1), представляет собой фермент человека, кодируемый IRAK1 геном . IRAK-1 играет важную роль в регуляции экспрессии воспалительных генов иммунными клетками, такими как моноциты и макрофаги , которые, в свою очередь, помогают иммунной системе уничтожать бактерии, вирусы и другие патогены . IRAK-1 является частью семейства IRAK, состоящего из IRAK-1, IRAK-2, IRAK-3 и IRAK-4, и активируется воспалительными молекулами, высвобождаемыми сигнальными путями во время патогенной атаки. IRAK-1 классифицируется как киназный фермент, который регулирует механизмы как врожденной , так и адаптивной иммунной системы.

Структура

IRAK-1 содержит N-концевой домен смерти ( DD ), домен ProST, центрально расположенный киназный домен и C-концевой домен . DD на IRAK-1 действует как платформа взаимодействия для других DD-содержащих белков, в первую очередь для адаптерного белка, фактора миелоидной дифференцировки 88, MyD88 .

Домен proST содержит аминокислотные остатки серина, пролина и треонина и используется для облегчения взаимодействия IRAK-1 с другими членами или белками семейства IRAK. Например, аутофосфорилирование может происходить несколько раз в домене ProST, что позволяет IRAK-1 диссоциировать от MyD88, связанного с DD, сохраняя при этом взаимодействие с нижестоящими белками, такими как TNF фактор 6, связанный с рецептором ( TRAF-6 ), для инициации дальнейший путь передачи сигналов.

Более того, IRAK-1 содержит инвариантный лизин внутри центрально расположенного киназного домена. Инвариантный лизин действует как сайт связывания АТФ и медиатор каталитической функции и активности киназы.

IRAK-1 также содержит остаток тирозина (Tyr ²⁶² ), который конформационно изменяет активный сайт IRAK-1 путем ингибирования гидрофильного кармана позади сайта связывания и тем самым позволяет IRAK-1 оставаться в активном состоянии. Например, связывание АТФ с сайтом связывания IRAK-1 может легко происходить в присутствии Tyr. ²⁶⁶ , потому что Тир ²⁶⁶ будет занимать гидрофильный карман, где конкурентные ингибиторы АТФ могут связываться и нарушать каталитическую функцию.

Активация

В присутствии чужеродных патогенов сигнальные пути, индуцированные IRAK-1, могут активироваться Toll-подобными рецепторами ( TLR ) или рецепторами семейства интерлейкина-1 ( IL-1R в ответ ). TLR распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны ( PAMP ), экспрессируемые на бактериях, а IL-1R распознают и связывают провоспалительные цитокины семейства IL-1. И TLR, и IL-1R опосредуют сигнальный каскад, который включает связывание MyD88 с рецептором, олигомеризацию MyD88, рекрутирование IRAK-1 через DD, мультимеризацию IRAK-1 и, в конечном итоге, активацию киназы и дальнейшую последующую передачу сигналов.

IRAK-1 также можно активировать при взаимодействии с другими членами семьи IRAK. IRAK-1 и IRAK-4 могут активировать друг друга, используя DD в качестве платформы для MyD88. IRAK-1 IRAK-4 сначала фосфорилирует IRAK-1, который катализирует каскад автофосфорилирования , происходящий в три этапа. IRAK-1 сначала фосфорилируется по Thr209, вызывая конформационные изменения . Затем IRAK-1 фосфорилируется по Thr387, делая IRAK-1 полностью активным. Наконец, аутофосфорилирование нескольких остатков в области proST стимулирует высвобождение IRAK-1 из рецепторного комплекса.

Функция

IRAK-1 кодирует киназу 1, ассоциированную с рецептором интерлейкина-1, которая представляет собой серин-треониновую протеинкиназу , которая при стимуляции связывается с рецептором интерлейкина-1 (IL1R) . IRAK-1 необходим для продукции провоспалительных цитокинов ниже сигнальных путей TLR и IL-1R. Более того, IRAK-1 отвечает за индуцированную IL1 активацию транскрипционного фактора NF-каппа B. При связывании со своим рецептором IRAK-1 активируется, как описано в разделе «Активация» , а затем диссоциирует от своего рецепторного комплекса. IRAK-1 диссоциирует от рецептора вместе с TRAF6 - лигазой убиквитина E3, которая занимает промежуточное положение между различными типами рецепторов для экзогенных или эндогенных медиаторов и активации транскрипционных ответов через пути NF-каппа B и MAPK . IRAK-1 и TRAF-6 затем связываются с TAK-1-связывающим белком-1 (TAB-1), после чего следует связывание с киназой, активируемой трансформирующим фактором роста β (TAK-1), и TAB-2, образуя новый комплекс. Затем этот комплекс транслоцируется в цитоплазму , где он связывается с убиквитинлигазами, такими как убиквитин-конъюгирующий фермент- 13 UBC-13 и убиквитин-конъюгирующий фермент E2 вариант-1 (UEV-1a), что приводит к убиквитинированию и деградации TRAF-6. Затем активируется ТАК-1 и происходит фосфорилирование комплекса ингибитора киназы κB (IKK), состоящего из IKKα, IKKβ и IKKγ. MAPK также активируются в процессе. Наконец, NF-κB активируется для регулирования транскрипции провоспалительных генов. Альтернативно, активация IRAK-1 пути NF-κB может регулироваться путем убиквитинирования Lys. ¹³⁴ и Лис ¹⁸⁰ .

Альтернативно сплайсированные варианты транскрипта, кодирующие разные изоформы, были обнаружены для гена IRAK1. В настоящее время существует три варианта дифференциального сплайсинга IRAK1 — IRAK1, IRAK1b и IRAK1c. Было обнаружено, что IRAK1 подвергается сумойлированию , способствуя его перемещению в ядро, а не в цитоплазму при патогенной атаке. Примечательно, что IRAK1c остается стабильным при сумойлировании, не подвергается модификации при тех же обстоятельствах и локализуется только в цитоплазме.

Киназная активность IRAK-1 не является единственным белком, участвующим в провоспалительных иммунных реакциях, однако она служит белком-адаптером, который эффективно связывает MyD88, IRAK-4, белки, взаимодействующие с toll ( TOLLIP ). вместе образуют комплекс, который индуцирует IL-1R-опосредованную активацию NF-κB.

Сигнальный путь толл-подобных рецепторов. Пунктирные серые линии обозначают неизвестные ассоциации.

Регулирование

Активность IRAK-1 регулируется во время его активации и функционирования. Аутофосфорилирование играет роль в активации IRAK-1 (см. «Активация опосредованную протеасомами »), а также опосредует деградацию, , что приводит к потере белка IRAK1. Альтернативно, IRAK-1 может регулироваться на уровне транскрипции . Сплайсинговый вариант IRAK-1b лишен киназной активности и устойчив к деградации, опосредованной протеасомами. Более того, сплайсированный вариант IRAK-1c имеет укороченную и, таким образом, мутированную последовательность на С-конце своего киназного домена и действует как негативный регулятор сигнальных путей TLR и IL-1R.

Взаимодействия

Было показано, что IRAK1 взаимодействует со следующими белками:

• ЧУК
• ИКБКГ
• ИКК2 ,
• Myd88
• НЕМО
• СОКС1
• СТАТ3
• ТРАФ6
• ЮБК ,
• ТОЛЛИП
• ТЛР4

Клиническое значение

Передача сигналов IRAK-1 участвует в ревматоидном артрите . Более того, IRAK-1 играет значительную роль в развитии рака.

Дальнейшее чтение

• Аурон ЧП (1999). «Рецептор интерлейкина 1: взаимодействие лигандов и передача сигнала». Обзоры цитокинов и факторов роста . 9 (3–4): 221–237. дои : 10.1016/S1359-6101(98)00018-5 . ПМИД   9918122 .
• Цао З, Сюн Дж, Такеучи М, Курама Т, Гёддел Д.В. (октябрь 1996 г.). «TRAF6 является преобразователем сигнала интерлейкина-1». Природа . 383 (6599): 443–446. Бибкод : 1996Natur.383..443C . дои : 10.1038/383443a0 . ПМИД   8837778 . S2CID   4269027 .
• Бреннер В., Ньякатура Г., Розенталь А., Платцер М. (август 1997 г.). «Геномная организация двух новых генов человека Xq28: компактное расположение гамма-IDH и дельта-TRAP консервативно у крыс и мышей». Геномика . 44 (1): 8–14. дои : 10.1006/geno.1997.4822 . ПМИД   9286695 .
• Хуан Дж, Гао X, Ли С, Цао Z (ноябрь 1997 г.). «Для привлечения IRAK в комплекс рецепторов интерлейкина 1 требуется дополнительный белок рецептора интерлейкина 1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (24): 12829–12832. Бибкод : 1997PNAS...9412829H . дои : 10.1073/pnas.94.24.12829 . ПМЦ   24223 . ПМИД   9371760 .
• Муцио М, Натоли Г, Саккани С, Левреро М, Мантовани А (июнь 1998 г.). «Сигнальный путь человека: расхождение ядерного фактора kappaB и активации JNK/SAPK выше фактора 6, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF6)» . Журнал экспериментальной медицины . 187 (12): 2097–2101. дои : 10.1084/jem.187.12.2097 . ПМК   2212359 . ПМИД   9625770 .
• Маскера Б., Рэй К., Бернс К., Вольпе Ф. (апрель 1999 г.). «Сверхэкспрессия ферментативно неактивной киназы, связанной с рецептором интерлейкина-1, активирует ядерный фактор-каппаВ» . Биохимический журнал . 339 (2): 227–231. дои : 10.1042/0264-6021:3390227 . ПМК   1220149 . ПМИД   10191251 .
• Веше Х., Гао Х, Ли Х, Киршнинг С.Дж., Старк Г.Р., Цао З. (июль 1999 г.). «IRAK-M является новым членом семейства киназ, ассоциированных с рецептором интерлейкина-1 (IRAK)» . Журнал биологической химии . 274 (27): 19403–19410. дои : 10.1074/jbc.274.27.19403 . ПМИД   10383454 .
• Ян Р.Б., Марк М.Р., Герни А.Л., Годовски П.Дж. (июль 1999 г.). «Сигнальные события, индуцированные липополисахарид-активируемым толл-подобным рецептором 2» . Журнал иммунологии . 163 (2): 639–643. дои : 10.4049/jimmunol.163.2.639 . ПМИД   10395652 .
• Томас Дж.А., Аллен Дж.Л., Цен М., Дубникофф Т., Данао Дж., Ляо XC и др. (июль 1999 г.). «Нарушение передачи сигналов цитокинов у мышей, у которых отсутствует киназа, связанная с рецептором IL-1» . Журнал иммунологии . 163 (2): 978–984. дои : 10.4049/jimmunol.163.2.978 . ПМИД   10395695 .
• Райхвальд К., Тизен Дж., Вие Т., Вайцель Дж., Пустка В.А., Розенталь А. и др. (март 2000 г.). «Сравнительный анализ последовательностей локуса MECP2 у человека и мыши выявляет новые транскрибируемые области». Геном млекопитающих . 11 (3): 182–190. дои : 10.1007/s003350010035 . ПМИД   10723722 . S2CID   15901911 .
• Бернс К., Клатворти Дж., Мартин Л., Мартинон Ф., Пламптон С., Маскера Б. и др. (июнь 2000 г.). «Толлип, новый компонент пути IL-1RI, связывает IRAK с рецептором IL-1». Природная клеточная биология . 2 (6): 346–351. дои : 10.1038/35014038 . ПМИД   10854325 . S2CID   32036101 .
• Бёль Г., Кройцер О.Дж., Бригелиус-Флоэ Р. (июль 2000 г.). «Транслокация киназы-1, связанной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK-1), в ядро» . Письма ФЭБС . 477 (1–2): 73–78. дои : 10.1016/S0014-5793(00)01759-2 . ПМИД   10899313 .
• Хартли Дж.Л., Темпл Г.Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Геномные исследования . 10 (11): 1788–1795. дои : 10.1101/гр.143000 . ПМК   310948 . ПМИД   11076863 .
• Виг Э, Грин М, Лю Ю, Ю КЮ, Квон Х.Дж., Тиан Дж. и др. (март 2001 г.). «SIMPL представляет собой специфичный для фактора некроза опухоли регулятор активности ядерного фактора каппаВ» . Журнал биологической химии . 276 (11): 7859–7866. дои : 10.1074/jbc.M010399200 . ПМИД   11096118 .
• Ли X, Комман М, Цзян З, Старк Г.Р. (апрель 2001 г.). «IL-1-индуцированная активация NFkappa B и N-концевой киназы c-Jun (JNK) расходится с киназой, ассоциированной с рецептором IL-1 (IRAK)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (8): 4461–4465. Бибкод : 2001PNAS...98.4461L . дои : 10.1073/pnas.071054198 . ПМК   31857 . ПМИД   11287640 .
• Дженсен Л.Е., Уайтхед А.С. (август 2001 г.). «IRAK1b, новый альтернативный вариант сплайсинга киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), опосредует передачу сигналов интерлейкина-1 и обладает длительной стабильностью» . Журнал биологической химии . 276 (31): 29037–29044. дои : 10.1074/jbc.M103815200 . ПМИД   11397809 .
• Цянь Ю, Коммане М, Ниномия-Цудзи Дж, Мацумото К, Ли Х (ноябрь 2001 г.). «IRAK-опосредованная транслокация TRAF6 и TAB2 при индуцированной интерлейкином-1 активации NFkappa B» . Журнал биологической химии . 276 (45): 41661–41667. дои : 10.1074/jbc.M102262200 . ПМИД   11518704 .