Домен смерти
| Домен смерти | |||
|---|---|---|---|
 Структура домена гибели Fas (APO-1/CD95). [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Смерть | ||
| Пфам | PF00531 | ||
| ИнтерПро | IPR000488 | ||
| УМНЫЙ | СМЕРТЬ | ||
| PROSITE | PDOC50017 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1ddf / SCOPe / СУПФАМ | ||
| CDD | cd01670 | ||
| |||
Домен смерти ( DD ) представляет собой модуль взаимодействия белков , состоящий из пучка шести альфа-спиралей . DD представляет собой подкласс белкового мотива, известного как складка смерти , и по последовательности и структуре связан с доменом эффектора смерти ( DED ) и доменом рекрутирования каспазы ( CARD ), которые работают по сходным путям и демонстрируют сходные свойства взаимодействия. [ 2 ] DD связываются друг с другом, образуя олигомеры. Млекопитающие имеют многочисленные и разнообразные DD-содержащие белки. [ 3 ] В этих белках домены DD можно обнаружить в сочетании с другими доменами, включая: CARD, DED, анкириновые повторы , каспазоподобные складки, киназные домены, лейциновые молнии , богатые лейцином повторы (LRR), домены TIR и домены ZU5. . [ 4 ]
Некоторые DD-содержащие белки участвуют в регуляции апоптоза и воспаления посредством активации каспаз и NF-κB , что обычно включает взаимодействие с TNF (фактора некроза опухоли) цитокиновыми рецепторами . [ 5 ] [ 6 ] У человека восемь из более чем 30 известных рецепторов TNF содержат DD в своих цитоплазматических хвостах; некоторые из этих рецепторов TNF используют активацию каспаз в качестве сигнального механизма. DD опосредует самоассоциацию этих рецепторов, тем самым давая сигнал последующим событиям, которые приводят к апоптозу. Другие DD-содержащие белки, такие как ankyrin , MyD88 и pelle , вероятно, не участвуют напрямую в передаче сигналов гибели клеток. DD-содержащие белки также связаны с врожденным иммунитетом , связываясь с Toll-подобными рецепторами через двудольные адаптерные белки, такие как MyD88. [ 7 ]
Суперсемейство DD — одно из крупнейших и наиболее изученных доменных суперсемейств. В настоящее время он включает четыре подсемейства: подсемейство доменов смерти (DD), подсемейство эффекторных доменов смерти (DED), подсемейство доменов рекрутирования каспаз (CARD) и подсемейство пириновых доменов (PYD). Эти белки эволюционно консервативны у многих многоклеточных организмов, таких как млекопитающие, дрозофилы и C. elegans . [ 8 ] На основании анализа генома в геноме человека насчитывается 32 DD, 7 DED, 28 CARD и 19 PYD. [ 9 ]
Из-за большого размера суперсемейства белков семейства доменов смерти некоторые белки домена смерти могут играть роль в развитии рака и многих других инфекций через несколько семейств DD-белков и специфические изменения генов, которые имеют последующую функцию, индуцирующую апоптоз клеток. Многие из этих изменений происходят в генах, кодирующих медиаторы апоптоза или некроптоза , что потенциально способствует развитию устойчивости к гибели клеток, что является важным признаком рака. Многие виды рака содержат онкоген, который препятствует главным комплексом гистосовместимости представлению антигенов иммунным клеткам (MHC) на поверхности клетки. Многие из этих злокачественных новообразований имеют подмножество случаев, в которых наблюдаются геномные изменения в компонентах внутренних или внешних путей гибели клеток, включая амплификацию и сверхэкспрессию Fas-ассоциированного домена смерти (FADD) и белков-ингибиторов апоптоза (IAP), а также мутации. в генах, кодирующих каспазу. Один из примеров этого можно увидеть при плоскоклеточном раке головы и шеи. . Плоскоклеточный рак головы и шеи относится к числу видов рака с самой высокой частотой нарушения регуляции генов, кодирующих компоненты пути клеточной гибели, причем почти в половине всех случаев наблюдаются такие геномные изменения. [ 10 ]
Помимо рака, дерегуляция передачи сигналов белка рецептора смерти и рекрутирование домена смерти, как видно, влияют на многие другие заболевания человека. Примечательно, что домен смерти Fas может иметь мутации, которые приводят к аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому (АЛПС), раку легких и плоскоклеточному раку . [ 11 ] Нарушение передачи сигналов Fas может привести к нарушению функции сигнального комплекса, индуцирующего смерть (DISC).
В частности, при ALPS апоптоз клеток, происходящий по пути CD95, имеет жизненно важное значение для контроля пролиферации активированных лимфоцитов и регулирования гомеостаза лимфоцитов. Примечательно, что двухточечная мутация, возникающая в сайтах A1009G и E256G, может вызывать дефект путей апоптоза у людей с ALPS (Peters, 1999). У большинства пациентов с ALPS имеются мутации в гене Fas, и более 70 мутаций картированы в его внутриклеточном DD. [ 9 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хуанг Б., Эберштадт М., Олейничак Э.Т., Медоуз Р.П., Фесик С.В. (1996). «Структура ЯМР и мутагенез домена смерти Fas (APO-1/CD95)». Природа . 384 (6610): 638–41. Бибкод : 1996Natur.384..638H . дои : 10.1038/384638a0 . ПМИД 8967952 . S2CID 2492303 .
- ^ Вебер Ч., Винченц К. (август 2001 г.). «Суперсемейство доменов смерти: история о двух интерфейсах?». Тенденции биохимии. Наука . 26 (8): 475–81. дои : 10.1016/S0968-0004(01)01905-3 . ПМИД 11504623 .
- ^ Файнштейн Э., Кимчи А., Уоллах Д., Болдин М., Варфоломеев Е. (сентябрь 1995 г.). «Домен смерти: модуль, общий для белков с разнообразными клеточными функциями». Тенденции биохимии. Наука . 20 (9): 342–4. дои : 10.1016/S0968-0004(00)89070-2 . ПМИД 7482697 .
- ^ Рид Дж.К., Доктор К.С., Годзик А. (июнь 2004 г.). «Домены апоптоза: взгляд на геномику». наук. СТКЕ . 2004 (239): re9. дои : 10.1126/stke.2392004re9 . ПМИД 15226512 . S2CID 40047696 .
- ^ Ваджант Х (2003). «рецепторы смерти». Очерки биохимии . 39 : 53–71. дои : 10.1042/bse0390053 . ПМИД 14585074 .
- ^ Бхардвадж А., Аггарвал Б.Б. (сентябрь 2003 г.). «Рецепторно-опосредованная хореография жизни и смерти». Дж. Клин. Иммунол . 23 (5): 317–32. дои : 10.1023/А:1025319031417 . ПМИД 14601641 . S2CID 9856850 .
- ^ О'Нил Л.А., Данн А., Эджебак М., Грей П., Джеффрис С., Витек С. (2003). «Mal и MyD88: адаптерные белки, участвующие в передаче сигнала Toll-подобными рецепторами». J. Эндотоксин Рез . 9 (1): 55–9. дои : 10.1179/096805103125001351 . ПМИД 12691620 .
- ^ Джорджель П., Найца С., Капплер С., Феррандон Д. и др. (2001). «Иммунный дефицит дрозофилы (IMD) представляет собой белок домена смерти, который активирует антибактериальную защиту и может способствовать апоптозу» . Развивающая клетка . 1 (4): 503–514. дои : 10.1016/S1534-5807(01)00059-4 . ISSN 1534-5807 . ПМИД 11703941 .
- ^ Перейти обратно: а б Пак Х.Х., Ло Ю.К., Линь С.К., Ван Л., Ян Дж.К., Ву Х (2007). «Суперсемейство доменов смерти во внутриклеточной передаче сигналов апоптоза и воспаления» . Ежегодный обзор иммунологии . 25 : 561–86. doi : 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141656 . ПМК 2904440 . ПМИД 17201679 .
- ^ Дерахшан А., Чен З., Ван Вэс С. (2017). «Терапевтические малые молекулы нацелены на ингибитор белков апоптоза при раке с нарушением регуляции внешних и внутренних путей гибели клеток» . Клинические исследования рака . 23 (6): 1379–1387. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-16-2172 . ПМК 5354945 . ПМИД 28039268 .
- ^ «Краткая информация о болезни» . Домен смерти.org . Проверено 30 мая 2017 г.