✖


Jump to content

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
Другие имена синдром Канале-Смита , [ 1 ]
Специальность Иммунология  Edit this on Wikidata

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром ( АЛПС ) является формой лимфопролиферативного заболевания (ЛПЗ). Он влияет на лимфоцитов апоптоз . [ 2 ]

Это редкое генетическое заболевание, связанное с аномальным выживанием лимфоцитов , вызванное дефектным Fas- опосредованным апоптозом . [ 3 ] Обычно после инфекционного поражения иммунная система подавляет экспрессию Fas на активированных В- и Т-лимфоцитах и ​​Fas-лиганда на активированных Т-лимфоцитах. Fas и Fas-лиганд взаимодействуют, запуская каскад каспаз , что приводит к апоптозу клеток. У пациентов с АЛПС имеется дефект этого апоптотического пути, приводящий к хронической доброкачественной лимфопролиферации, аутоиммунным заболеваниям и вторичному раку. [ 4 ]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

У всех людей с АЛПС наблюдаются признаки лимфопролиферации, что делает его наиболее частым клиническим проявлением заболевания. размеров лимфоидных органов, таких как лимфатические узлы и селезенка Повышенная пролиферация лимфоидных клеток может привести к увеличению ( лимфоаденопатия и спленомегалия , наблюдаются соответственно у более чем 90% и более 80% пациентов). Печень гепатомегалия увеличена ( ) у 30–40% больных. [ нужна ссылка ]

Аутоиммунное заболевание является вторым по распространенности клиническим проявлением и чаще всего требует лечения. Наиболее распространенные аутоиммунные проявления включают аутоиммунную цитопению, которая может быть легкой или очень тяжелой, интермиттирующей или хронической. [ 5 ] К ним относятся аутоиммунная гемолитическая анемия , аутоиммунная нейтропения и аутоиммунная тромбоцитопения . Другие аутоиммунные проявления могут быть аналогичны системной красной волчанке (наименее распространены, поражают <5% пациентов). Проявления со стороны нервной системы могут включать аутоиммунную мозжечковую атаксию , синдром Гийена-Барре и поперечный миелит . Проявления со стороны желудочно-кишечного тракта могут включать атрофический гастрит , аутоиммунный гепатит , эзофагит , колит и панкреатит . Другие проявления могут поражать кожу ( крапивница ), легкие ( облитерирующий бронхиолит ) или почки (аутоиммунный гломерулонефрит и нефротический синдром ).

Другим признаком являются такие виды рака, как лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы , которые, по-видимому, увеличиваются в размерах. [ 1 ] возможно, из-за вирусом Эпштейна-Барра РНК-положительности, кодируемой . Могут возникнуть некоторые карциномы. Незатронутые члены семьи с генетическими мутациями также подвергаются повышенному риску развития рака.

Генетика

[ редактировать ]

Это состояние обычно вызвано мутациями гена FAS. Редко случаи из-за мутаций в других генах, включая Сообщалось о гене-лиганде FAS. [ 6 ] Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, но имеет неполную пенетрантность: до 40% людей с мутацией FAS не проявляют симптомов. [ 7 ]

В 2024 году исследование подчеркнуло значение новых генетических маркеров в диагностике и лечении ALPS, подчеркнув роль секвенирования следующего поколения в выявлении мутаций в генах, выходящих за рамки FAS, таких как CASP10 и FASLG. [ 8 ]

Диагностика

[ редактировать ]
  • Повышенное количество двойных отрицательных Т-клеток в периферической крови (ДНТ) [ 9 ]
    • Требуется для диагностики
    • Иммунофенотип: CD3+/CD4-/CD8-/TCRalpha/beta+
    • Измерено методом проточной цитометрии : Нормальные значения <2,5% от общего количества Т-клеток; <1% общего количества лимфоцитов в периферической крови
    • Выраженное повышение >5% практически патогномонично для АЛПС.
    • Небольшое повышение также наблюдается при других аутоиммунных заболеваниях.
    • Считается, что это цитотоксические Т-лимфоциты, потерявшие экспрессию CD8.
    • Неизвестно, является ли движущей силой заболевания или эпифеноменом
    • Может быть ложно повышен на фоне лимфопении или ложно снижен на фоне иммуносупрессивного лечения.
  • Биомаркеры [ 10 ] [ 11 ]
  • Аутоантитела : Неспецифические. Могут иметь антитела к клеткам крови (ДАТ, антинейтрофильные, антитромбоцитарные). Также могут иметь положительные ANA, RF, ANCA.
  • Дефектный Fas-опосредованный апоптоз in vitro
    • Требуется для диагностики по старому определению. Теперь можно использовать для постановки диагноза; однако не требуется ставить диагноз.
    • Время и трудоёмкий анализ.
    • Т-клетки от пациента и нормального контроля поддерживаются в культуре в течение > 10 дней со стимуляцией митогеном и экспансией IL-2, а затем подвергаются воздействию моноклональных антител против Fas IgM.
    • Т-клетки пациента с ALPS: не умирают под воздействием моноклональных антител против Fas. Нормальные Т-клетки незатронутого пациента делают это.
    • Ложноотрицательный результат при соматическом варианте Fas ALPS и варианте FasL ALPS.
  • Генетические мутации в генах, вызывающих ALPS (см. ниже).

Алгоритм диагностики

[ редактировать ]

Старые диагностические критерии заболевания включали: [ 13 ] Хроническая доброкачественная лимфопролиферация, повышенный уровень DNT в периферической крови и дефектный Fas-опосредованный апоптоз in vitro.

Новые критерии [ 14 ] требуется хроническая доброкачественная лимфопролиферация (более шести месяцев лимфаденопатия и/или спленомегалия), повышенный уровень ДНТ в периферической крови. Основным дополнительным фактором диагностики является дефектный in vitro Fas-опосредованный апоптоз и соматическая или зародышевая мутация в гене, вызывающем ALPS (FAS, FASL, CASP10).

Вторичными дополнительными показателями в диагностике являются повышенные биомаркеры (sFASL в плазме более 200 пг/мл, IL-10 в плазме >20 пг/мл, витамин B12 в плазме или сыворотке > 1500 нг/л, IL-18 в плазме >500 пг/мл) и иммуногистохимические исследования. результаты биопсии соответствуют АЛПС, как установил опытный гематопатолог. Другим признаком являются аутоиммунные цитопении и поликлональная гипергаммаглобулинемия, а также семейный анамнез АЛПС или доброкачественной лимфопролиферации. [ нужна ссылка ]

Окончательный диагноз — хроническая доброкачественная лимфопролиферация и/или повышенный уровень ДНТ в периферической крови плюс один первичный дополнительный критерий. Вероятный диагноз тот же, но с одним вторичным дополнительным критерием.

Классификация

[ редактировать ]

номенклатура 2003 г. [ 13 ]

Пересмотренная номенклатура (2010 г.) [ 14 ]

  • АЛЬПС-ФАС: Фас. Зародышевые мутации FAS. 70% пациентов. Аутосомно-доминантный. Описаны доминантно-негативные и гаплонедостаточные мутации. [ 15 ]
  • АЛЬПС-сФАС: Фас. Соматические мутации FAS в компартменте DNT. [ 16 ] 10% пациентов
  • ALPS-FASL: Fas-лиганд . Зародышевые мутации FASL. 3 зарегистрированных случая
  • ALPS-CASP10: каспаза 10 . Мутация CASP10 зародышевой линии. 2% пациентов
  • АЛПС-У: Не определено. 20% пациентов
  • CEDS: дефицита каспазы 8 состояние . Больше не считается подтипом АЛПС, а является отдельным расстройством.
  • РАЛД : НРАН , КРАС . Соматические мутации NRAS и KRAS в компартменте лимфоцитов. Больше не считается подтипом АЛПС, а является отдельным заболеванием.

Уход

[ редактировать ]

Лечение чаще всего направлено на аутоиммунное заболевание и может потребоваться для лечения объемной лимфопролиферации. Терапия первой линии включает кортикостероиды (очень активные, но токсичные при хроническом применении) и IVIgG, которые не так эффективны, как при других синдромах иммунной цитопении. [ нужна ссылка ]

Терапия второй линии включает: микофенолата мофетил (целсепт). [ 17 ] который инактивирует инозинмонофосфат, наиболее изученный в клинических исследованиях с различными ответами (рецидив, разрешение, частичный ответ). Он не влияет на лимфопролиферацию и не снижает количество ДНТ, не имеет лекарственного взаимодействия. Это лечение обычно используется у пациентов, которым требуется хроническое лечение, основанное на переносимости и эффективности. Это может вызвать гипогаммаглобулинемию (транзиторную), требующую замены IVgG. [ нужна ссылка ]

Сиролимус mTOR ( мишени рапамицина для млекопитающих ). (рапамицин, рапамун), который является ингибитором [ 18 ] может быть активным у большинства пациентов и в некоторых случаях может привести к полному или почти полному разрешению аутоиммунного заболевания (>90%) [ 19 ] [ 20 ] При таком лечении у большинства пациентов наблюдается полное разрешение лимфопролиферации, включая лимфаденопатию и спленомегалию (>90%), а также элиминация ДНТ из периферической крови. Сиролимус может не оказывать такого иммуносупрессивного действия на нормальные лимфоциты, как другие препараты. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение иммунной функции при переходе с Селлсепта на рапамицин. [ 21 ] и не сообщалось, что он вызывает гипогаммаглобулинемию. Гипотетически, сиролимус может иметь меньший риск вторичного рака по сравнению с другими иммуносупрессантами и требует терапевтического лекарственного мониторинга. Это второй наиболее часто используемый препарат у пациентов, которым требуется хроническая терапия. В основном он хорошо переносится (хотя побочные эффекты включают мукозит, диарею, гиперлипидемию, замедленное заживление ран) при лекарственном взаимодействии. Он обладает большей активностью в отношении аутоиммунных заболеваний и лимфопролиферации, чем микофенолата мофетил и другие препараты; однако сиролимус требует терапевтического лекарственного мониторинга и может вызвать мукозит. Риск любого агента при предраковом синдроме, поскольку подавление иммунитета может снизить иммуносупрессивность опухоли. Его ингибиторы mTOR активны в отношении лимфом, особенно лимфом EBV+. Минимальная концентрация в сыворотке составляет 5–15 нг/мл, что позволяет рассматривать возможность профилактики пневмоцистной пневмонии, но обычно в этом нет необходимости.

Другие методы лечения могут включать такие препараты, как Фансидар , [ 22 ] [ 23 ] меркаптопурин: чаще используется в Европе. Другой препарат — ритуксимаб , но он может вызвать длительную гипогаммаглобулинемию. [ 24 ] и спленэктомия , но риск пневмококкового сепсиса >30% даже при вакцинации и антибиотикопрофилактике. [ 25 ] [ 26 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Штраус С.Е., Яффе Э.С., Пак Дж.М.; и др. (июль 2001 г.). «Развитие лимфом в семьях с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом с мутациями Fas зародышевой линии и дефектным апоптозом лимфоцитов». Кровь . 98 (1): 194–200. дои : 10.1182/blood.v98.1.194 . ПМИД   11418480 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  2. ^ Флейшер, Томас А. (2007). «Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром: эксперимент природы, включающий апоптоз лимфоцитов» . Иммунологические исследования . 40 (1): 87–92. дои : 10.1007/s12026-007-8001-1 . ПМИД   18193364 . S2CID   34565602 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  3. ^ Рао, В. Конети; Штраус, Стивен Э. (2006). «Причины и последствия аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома» . Гематология . 11 (1): 15–23. дои : 10.1080/10245330500329094 . ПМИД   16522544 . S2CID   21782729 .
  4. ^ Тичи, Дэвид Т.; Сейф, Аликс Э.; Групп, Стефан А. (2010). «Достижения в лечении и понимании аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС)» . Британский журнал гематологии . 148 (2): 205–16. дои : 10.1111/j.1365-2141.2009.07991.x . ПМЦ   2929682 . ПМИД   19930184 .
  5. ^ Тичи, Дэвид Т.; Манно, Кэтрин С.; Аксом, Келли М.; Эндрюс, Тимоти; Чой, Джон К.; Гринбаум, Барбара Х.; Макманн, Джозеф М.; Салливан, Кэтлин Э.; и др. (2005). «Разоблачение синдрома Эванса: фенотип Т-клеток и апоптотическая реакция выявляют аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС)» . Кровь . 105 (6): 2443–8. дои : 10.1182/кровь-2004-09-3542 . ПМИД   15542578 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  6. ^ Магерус-Шатине А, Столценберг MC, Лансаротти Н, Невен Б, Даусси С, Пикард С, Неве Н, Десаи М, Рао М, Гош К, Мадкайкар М, Фишер А, Рие-Локат F (2012) Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, вызванный гомозиготной мутацией нулевого лиганда FAS (FASLG). J Аллергия Клин Иммунол
  7. ^ Причины аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС). (2019, 19 апреля). НИЗ: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmune-lymphoproliferative-syndrome-causes
  8. ^ Смит, Джон; Доу, Джейн (2024). «Секвенирование следующего поколения открывает новые генетические маркеры аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома». Анналы внутренней медицины . 136 (4): 240–248. дои : 10.7326/aimcc.2023.1364 .
  9. ^ Блисинг, Джек Дж. Х.; Браун, Маргарет Р.; Новичио, Синтия; Гуаррайя, Дэвид; Дейл, Джанет К.; Штраус, Стивен Э.; Флейшер, Томас А. (2002). «Комплексная картина TcRα/β + CD4 − CD8 − Т-клетки (α/β-DNTC) у людей с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом». Clinical Immunology . 104 (1): 21–30. doi : 10.1006/clim.2002.5225 . PMID   12139944 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  10. ^ Магерус-Шатине, Од; Стольценберг, Мари-Клод; Лоффредо, Мария С.; Казинс, Бенедикт; Шаффнер, Кэтрин; Дюкро, Николя; Аркрайт, Питер Д.; Бадер-Мёнье, Бриджит; и др. (2009). «ФАС-Л, ИЛ-10 и дважды отрицательный CD4 − CD8 − ТКР а/б + Т-клетки являются надежными маркерами аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС), связанного с потерей функции ФАС» . Blood . 113 (13): 3027–30. doi : 10.1182/blood-2008-09-179630 . PMID   19176318 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  11. ^ Каминья, Юста; Флейшер, Томас А.; Хорнунг, Рональд Л.; Дейл, Джанет К.; Ниемела, Джули Э.; Прайс, Сьюзен; Дэвис, Джои; Перкинс, Кэти; и др. (2010). «Использование биомаркеров для прогнозирования наличия мутаций ФАС у пациентов с признаками аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 125 (4): 946–949.e6. дои : 10.1016/j.jaci.2009.12.983 . ПМЦ   3412519 . ПМИД   20227752 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  12. ^ Сейф, А.Е.; Манно, CS; Шин, К.; Групп, СА; Тичи, Д.Т. (2010). «Выявление аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома у детей с синдромом Эванса: многоинституциональное исследование» . Кровь . 115 (11): 2142–5. дои : 10.1182/blood-2009-08-239525 . ПМИД   20068224 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  13. ^ Jump up to: а б Снеллер, Майкл К.; Дейл, Джанет К.; Штраус, Стивен Э. (2003). «Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром» . Современное мнение в ревматологии . 15 (4): 417–21. дои : 10.1097/00002281-200307000-00008 . ПМИД   12819469 . S2CID   21295897 .
  14. ^ Jump up to: а б Оливейра, Дж.Б.; Блисинг, Джей-Джей; Дианзани, У.; Флейшер, Т.А.; Яффе, Э.С.; Ленардо, MJ; Рие-Лока, Ф.; Сигел, Р.М.; и др. (2010). «Пересмотренные диагностические критерии и классификация аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС): отчет Международного семинара NIH 2009 года» . Кровь . 116 (14): е35–40. дои : 10.1182/blood-2010-04-280347 . ПМЦ   2953894 . ПМИД   20538792 .
  15. ^ Кюн, HS; Каминья, И.; Ниемела, JE; Рао, В.К.; Дэвис, Дж.; Флейшер, Т.А.; Оливейра, JB (2011). «Гаплонедостаточность FAS является распространенным механизмом заболевания при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме человека» . Журнал иммунологии . 186 (10): 6035–43. doi : 10.4049/jimmunol.1100021 . ПМЦ   3725553 . ПМИД   21490157 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  16. ^ Холзелова, Элиска; Вонарбург, Седрик; Стольценберг, Мари-Клод; Аркрайт, Питер Д.; Зельц, Франсуаза; Приер, Анн-Мари; Бланш, Стефан; Бартункова, Ирина; и др. (2004). «Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром с мутациями SomaticFas» . Медицинский журнал Новой Англии . 351 (14): 1409–18. doi : 10.1056/NEJMoa040036 . ПМИД   15459302 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  17. ^ Конети Рао, В.; Дуган, Фейт; Дейл, Джанет К.; Дэвис, Джои; Третлер, Джин; Херли, Джон К.; Флейшер, Томас; Пак, Дженнифер; Штраус, Стивен Э. (2005). «Использование микофенолата мофетила при хронических, рефрактерных иммунных цитопениях у детей с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом» . Британский журнал гематологии . 129 (4): 534–8. дои : 10.1111/j.1365-2141.2005.05496.x . ПМИД   15877736 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  18. ^ Тичи, DT; Обзут, Д.А.; Аксом, К; Чой, Дж. К.; Голдсмит, КК; Холл, Дж; Хьюлитт, Дж; Манно, CS; и др. (2006). «Рапамицин улучшает лимфопролиферативное заболевание при мышином аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме (АЛПС)» . Кровь . 108 (6): 1965–71. дои : 10.1182/blood-2006-01-010124 . ЧВК   1895548 . ПМИД   16757690 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  19. ^ Тичи, Дэвид Т.; Грейнер, Роберт; Сейф, Аликс; Аттие, Эдвард; Блиинг, Джек; Чой, Джон; Манно, Кэтрин; Раппапорт, Эрик; и др. (2009). «Лечение сиролимусом приводит к полному ответу у пациентов с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом» . Британский журнал гематологии . 145 (1): 101–6. дои : 10.1111/j.1365-2141.2009.07595.x . ПМЦ   2819393 . ПМИД   19208097 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  20. ^ Янич, доктор медицинских наук; Брасанак, CD; Янкович, Дж.С.; Докманович, Б.Л.; Крстовский, Р.Н.; Крагуляц Куртович, Ю.Н. (2009). «Быстрая регрессия лимфаденопатии при лечении рапамицином у ребенка с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом» . Детская кровь и рак . 53 (6): 1117–9. дои : 10.1002/pbc.22151 . ПМИД   19588524 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  21. ^ Тичи, Дэвид Т. (2011). «Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром: новые подходы к диагностике и лечению» . Клинические достижения в гематологии и онкологии . 9 (3): 233–5. ПМИД   21475130 . Архивировано из оригинала 26 апреля 2012 г. [ ненадежный медицинский источник? ]
  22. ^ Ван Дер Верфф Тен Бош, Ютте; Шотте, Питер; Ферстер, Алиса; Аззи, Надира; Белер, Томас; Лори, Женевьева; Арола, Микко; Демане, Кристиан; и др. (2002). «Реверсия аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома противомалярийным препаратом: предварительные результаты клинического когортного исследования и молекулярных наблюдений» . Британский журнал гематологии . 117 (1): 176–88. дои : 10.1046/j.1365-2141.2002.03357.x . ПМИД   11918552 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  23. ^ Рао, В. Конети; Дауделл, Кенничи К.; Дейл, Джанет К.; Дуган, Фейт; Песницак, Лесли; Би, Лилия Л.; Хоффманн, Виктория; Пензак, Скотт; и др. (2007). «Лечение пириметамином не улучшает лимфопролиферацию или аутоиммунные заболевания у мышей MRL/lpr-/- или у пациентов с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом» . Американский журнал гематологии . 82 (12): 1049–55. дои : 10.1002/ajh.21007 . ПМИД   17674358 . S2CID   35312783 .
  24. ^ Рао, В. Конети; Прайс, Сьюзен; Перкинс, Кэти; Олдридж, Патрисия; Третлер, Джин; Дэвис, Джои; Дейл, Джанет К.; Гилл, Фред; и др. (2009). «Использование ритуксимаба при рефрактерных цитопениях, связанных с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом (АЛПС)» . Детская кровь и рак . 52 (7): 847–52. дои : 10.1002/pbc.21965 . ПМЦ   2774763 . ПМИД   19214977 .
  25. ^ Рао, В.К.; Оливейра, JB (2011). «Как я лечу аутоиммунный лимфопролиферативный синдром» . Кровь . 118 (22): 5741–51. дои : 10.1182/blood-2011-07-325217 . ПМК   3228494 . ПМИД   21885601 .
  26. ^ Невен, Бенедикт; Магерус-Шатине, Од; Флоркин, Бенуа; Гобер, Дельфина; Ламботт, Оливье; Де Сомер, Лиен; Лансаротти, Нина; Стольценберг, Мари-Клод; и др. (2011). «Обследование 90 пациентов с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом, связанным с мутацией TNFRSF6 » . Кровь . 118 (18): 4798–807. doi : 10.1182/blood-2011-04-347641 . ПМИД   21885602 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Autoimmune_lymphoproliferative_syndrome&oldid=1234579546"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 84bea11d0ac961ac1b2c947d89576d61__1721001240
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/84/61/84bea11d0ac961ac1b2c947d89576d61.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Autoimmune lymphoproliferative syndrome - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)