✖


Jump to content

КРАС

Чтобы узнать о других значениях, см. Крас .
КРАС
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы KRAS , CK-RAS, CFC2, K-RAS2A, K-RAS2B, K-RAS4A, K-RAS4B, KI-RAS, KRAS1, KRAS2, NS, NS3, RALD, RASK2, K-ras, протоонкоген KRAS, ГТФаза , c-Ki-ras2, OES, c-Ki-ras, K-Ras 2, 'CK-RAS, K-Ras, вирус саркомы Кирстен Рэт, вирус саркомы Кирстен Рэт
Внешние идентификаторы Опустить : 190070 ; МГИ : 96680 ; Гомологен : 37990 ; GeneCards : КРАС ; ОМА : КРАС - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

3845

16653

Вместе

ENSG00000133703

ENSMUSG00000030265

ЮниПрот

P01116

P32883

RefSeq (мРНК)

НМ_004985
НМ_033360
НМ_001369786
НМ_001369787

НМ_021284

RefSeq (белок)

НП_004976
НП_203524
НП_001356715
НП_001356716
НП_004976.2

Местоположение (UCSC) Чр 12: 25.21 – 25.25 Мб Chr 6: 145,16 – 145,2 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

KRAS ( Кирстен крыс вирус саркомы ) — это ген, который обеспечивает инструкции по созданию белка под названием K-Ras , который является частью пути RAS/MAPK . Белок передает сигналы извне клетки в ядро ​​клетки. Эти сигналы инструктируют клетку расти и делиться ( пролиферировать ) или созревать и брать на себя специализированные функции ( дифференцироваться ). получил название KRAS , поскольку впервые был идентифицирован как вирусный онкоген в Kirsten RA Он t S. вирусе аркомы [5] Идентифицированный онкоген произошел из клеточного генома, поэтому KRAS , обнаруженный в клеточном геноме, называется протоонкогеном .

Белок K-Ras представляет собой ГТФазу , класс ферментов , которые превращают нуклеотид гуанозинтрифосфат (ГТФ) в гуанозиндифосфат (ГДП) . Таким образом, белок K-Ras действует как переключатель , который включается и выключается молекулами GTP и GDP. Для передачи сигналов его необходимо включить путем присоединения (связывания) к молекуле ГТФ. Белок K-Ras отключается (инактивируется), когда он преобразует GTP в GDP. Когда белок связан с GDP, он не передает сигналы ядру.

Генный продукт KRAS , белок K -Ras, был впервые обнаружен как ГТФаза p21. [6] [7] Как и другие члены подсемейства GTPases ras , белок K-Ras является одним из первых участников многих путей передачи сигнала . K-Ras обычно связан с клеточными мембранами из-за присутствия изопреновой группы на его С-конце . В клетках млекопитающих есть два белковых продукта гена KRAS , возникающие в результате использования альтернативного экзона 4 (экзоны 4А и 4В соответственно): K-Ras4A и K-Ras4B. Эти белки имеют разную структуру в С-концевой области и используют разные механизмы локализации на клеточных мембранах, включая плазматическую мембрану . [8]

Функция

[ редактировать ]

KRAS действует как молекулярный переключатель включения/выключения, используя динамику белка . После аллостерической активации он рекрутирует и активирует белки, необходимые для распространения факторов роста , а также другие клеточные сигнальные рецепторы, такие как c-Raf и PI 3-киназа . KRAS активирует транспортер глюкозы GLUT1 , тем самым способствуя эффекту Варбурга в раковых клетках. [9] KRAS связывается с GTP в активном состоянии. Он также обладает внутренней ферментативной активностью, которая расщепляет концевой фосфат нуклеотида, превращая его в GDP . При конвертации ГТП в ВВП KRAS деактивируется. Скорость конверсии обычно низкая, но ее можно резко увеличить с помощью дополнительного белка класса белков, активирующих ГТФазу (GAP), например RasGAP . [ нужна ссылка ] В свою очередь, KRAS может связываться с белками класса фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) (такими как SOS1 ), что вызывает высвобождение связанного нуклеотида (GDP). Впоследствии KRAS связывает GTP, присутствующий в цитозоле , и GEF высвобождается из ras-GTP.

Другие члены семейства Ras включают: HRAS и NRAS . Все эти белки регулируются одинаковым образом и, по-видимому, различаются местами своего действия внутри клетки. [ нужна ссылка ]

Клиническое значение при мутации

[ редактировать ]

Этот протоонкоген Kirsten ras является гомологом онкогена из семейства генов Ras млекопитающих. Одна замена аминокислоты и, в частности, одна замена нуклеотида ответственна за активирующую мутацию. Образующийся в результате трансформирующий белок участвует в различных злокачественных новообразованиях, включая аденокарциному легких , [10] муцинозная аденома, протоковая карцинома поджелудочной железы и колоректальный рак . [11] [12]

Было обнаружено, что несколько мутаций KRAS зародышевой линии связаны с синдромом Нунан. [13] и кардио-фациально-кожный синдром . [14]

Соматические мутации KRAS часто обнаруживаются при лейкозах , колоректальном раке, [15] рак поджелудочной железы [16] и рак легких . [17]

Колоректальный рак

[ редактировать ]

Влияние мутаций KRAS во многом зависит от порядка мутаций. Первичные мутации KRAS обычно приводят к самоограничивающемуся гиперпластическому или пограничному поражению, но если они возникают после предыдущей мутации APC, они часто перерастают в рак. [18] Мутации KRAS чаще наблюдаются при раке слепой кишки, чем при колоректальном раке, локализованном в любых других местах от восходящей ободочной кишки до прямой кишки. [19] [20]

По состоянию на 2006 год мутация KRAS предсказывала очень плохой ответ на терапию панитумумабом (Вектибикс) и цетуксимабом (Эрбитукс) при колоректальном раке. [21]

По состоянию на 2008 год наиболее надежным способом предсказать, будет ли больной колоректальным раком реагировать на один из препаратов, ингибирующих EGFR, было тестирование на наличие определенных «активирующих» мутаций в гене, кодирующем KRAS, что встречается у 30–50% пациентов. колоректальный рак. Исследования показывают, что пациенты, чьи опухоли экспрессируют мутированную версию гена KRAS , не реагируют на цетуксимаб или панитумумаб. [22]

дикого типа (или нормального) По состоянию на 2009 год, хотя наличие гена KRAS не гарантирует, что эти препараты будут работать, ряд крупных исследований [23] [24] показали, что цетуксимаб эффективен у пациентов с mCRC с опухолями дикого типа KRAS. дикого типа, В исследовании CRYSTAL фазы III, опубликованном в 2009 году, у пациентов с геном KRAS получавших Эрбитукс в сочетании с химиотерапией, частота ответа составила до 59% по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. У пациентов с геном KRAS дикого типа также наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания на 32% по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. [24]

По состоянию на 2012 год было известно, что появление мутаций KRAS является частой причиной приобретенной устойчивости к терапии цетуксимабом против EGFR при колоректальном раке. Появление мутантных клонов KRAS можно обнаружить неинвазивно. [ как? ] месяцев до рентгенологического прогрессирования. Это предполагает раннее начало применения ингибитора МЕК в качестве рациональной стратегии задержки или обращения вспять лекарственной устойчивости. [25]

КРАС Усиление

[ редактировать ]

Ген KRAS также может быть амплифицирован при колоректальном раке, а опухоли, содержащие это генетическое поражение, не реагируют на ингибиторы EGFR . Хотя амплификация KRAS при колоректальном раке встречается нечасто, по состоянию на 2013 год предполагалось, что она ответственна за предотвращение ответа на лечение анти- EGFR у некоторых пациентов. [26] По состоянию на 2015 год амплификация Краса дикого типа также наблюдалась в яичниках, [27] рак желудка, матки и легких. [28]

Рак легких

[ редактировать ]

Положительная или отрицательная реакция пациента на мутацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) позволит предсказать, как пациенты будут реагировать на определенные антагонисты EGFR, такие как эрлотиниб (Тарцева) или гефитиниб (Иресса). У пациентов с мутацией EGFR частота ответа на эрлотиниб составляет 60%. Однако мутации KRAS и EGFR, как правило, являются взаимоисключающими. [29] [30] [31] Пациенты с раком легких, у которых есть мутация KRAS (и статус EGFR соответствует дикому типу), имеют низкий уровень ответа на эрлотиниб или гефитиниб, оцениваемый в 5% или менее. [29]

Различные типы данных, включая статус мутации и экспрессию генов, не имели значительной прогностической силы. [32] Никакой корреляции с выживаемостью не наблюдалось в 72% всех исследований с секвенированием KRAS, выполненных при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). [32] Однако мутации KRAS могут не только влиять на сам ген и экспрессию соответствующего белка, но также могут влиять на экспрессию других нижестоящих генов, участвующих в важнейших путях, регулирующих рост, дифференцировку и апоптоз клеток. Различная экспрессия этих генов в опухолях с мутацией KRAS может иметь более заметную роль в влиянии на клинические исходы пациентов. [32]

В статье 2008 года, опубликованной в журнале Cancer Research, был сделан вывод, что введение соединения онкразин-1 in vivo «подавляло рост ксенотрансплантатов опухоли легких человека с мутацией K-ras на >70% и продлевало выживаемость голых мышей, несущих эти опухоли, не вызывая заметного токсичность», и что «результаты указывают на то, что онкрасин-1 или его активные аналоги могут быть новым классом противораковых агентов, которые эффективно убивают мутантные раковые клетки K-Ras». [33]

Рак поджелудочной железы

[ редактировать ]

Более 90% аденокарцином протоков поджелудочной железы (PDAC) имеют мутацию KRAS. [34] [35] [36] Существует один одобренный препарат, соторасиб , нацеленный на мутацию KRAS G12C, но только ~1% PDAC имеют эту мутацию. [34] Другой ингибитор KRAS, MRTX1133, нацелен на мутацию G12D, которая присутствует более чем в 40% PDAC. [37] [38] в настоящее время проходит клинические испытания по лечению солидных опухолей, включая аденокарциному поджелудочной железы. [39]

КРАС тестирование

[ редактировать ]

В июле 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обновило этикетки двух против EGFR препаратов моноклональных антител , показанных для лечения метастатического колоректального рака, панитумумаба (Вектибикс) и цетуксимаба (Эрбитукс), включив в них информацию о мутациях KRAS . [40]

В 2012 году FDA одобрило генетический тест QIAGEN под названием Therascreen KRAS test, предназначенный для выявления наличия семи мутаций в гене KRAS в клетках колоректального рака. Этот тест помогает врачам выявлять пациентов с метастатическим колоректальным раком, нуждающихся в лечении эрбитуксом. Наличие мутаций KRAS в ткани колоректального рака указывает на то, что лечение эрбитуксом может оказаться неэффективным для пациента. Если результат теста показывает, что мутации KRAS в клетках колоректального рака отсутствуют, пациенту может быть предложено лечение Эрбитуксом. [41]

В качестве терапевтической цели

[ редактировать ]

По состоянию на 2014 год было известно, что драйверные мутации KRAS лежат в основе патогенеза до 20% случаев рака у человека. [42] Следовательно, KRAS является привлекательной мишенью для лекарств, но по состоянию на 2018 год отсутствие очевидных сайтов связывания препятствовало фармацевтическому развитию. [43] Одним из потенциальных мест взаимодействия лекарств является место связывания GTP/GDP, но из-за чрезвычайно высокого сродства GTP/GDP к этому участку по состоянию на 2018 год казалось маловероятным, что лекарственные низкомолекулярные ингибиторы могут конкурировать со связыванием GTP/GDP. За исключением мест связывания GTP/GDP, не существует очевидных сайтов связывания с высоким сродством для малых молекул. [44]

Мутация G12C

[ редактировать ]
Надводная модель КРАС G12C белок, показывающий молекулу GDP (оранжевый) в его высокоаффинном сайте связывания и ковалентный ингибитор соторасиб (аква), занимающий соседний «загадочный» карман связывания. Соторасиб образует необратимую связь с остатком цистеина и нарушает функцию мутировавшего белка. Из PDB : 6OIM . [45] [46]

Одной из довольно частых мутаций драйверов является KRAS. G12C который примыкает к неглубокому месту связывания. По состоянию на 2019 год это позволило разработать электрофильные ингибиторы KRAS, которые могут образовывать необратимые ковалентные связи с нуклеофильным атомом серы Cys-12 и, следовательно, избирательно нацеливаться на KRAS. G12C и оставить KRAS дикого типа нетронутым. [47]

В 2021 году FDA США одобрило один KRAS. G12C мутантный ковалентный ингибитор соторасиб . (AMG 510, Amgen ) для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), первый ингибитор KRAS, вышедший на рынок и начавший клиническое применение [48] [49]

Второй — адаграсиб (MRTX-849, Mirati Therapeutics ). [50] [51] в то время как JNJ-74699157 (также известный как ARS-3248, Wellspring Biosciences / Janssen ) получил одобрение на новый исследуемый препарат (IND) для начала клинических испытаний. [52] Антисмысловой олигонуклеотид (ASO), нацеленный на KRAS, AZD4785 ( AstraZeneca / Ionis Therapeutics ), завершил исследование фазы I. [53] но в 2019 году была снята с дальнейшей разработки из-за недостаточного поражения цели. [54]

В 2023 году было опубликовано исследование фазы Ia/Ib с увеличением дозы перорального селективного ингибитора KRAS G12C диварасиба , в ходе которого препарат тестировался при немелкоклеточном раке легких, колоректальном раке и других солидных опухолях с KRAS G12C. мутациями [55] По состоянию на август 2023 года продолжаются исследования фазы I и II для нескольких типов рака. [56] [57] [58] [59]

Мутация G12D

[ редактировать ]

Наиболее распространенной мутацией KRAS является G12D, которая, по оценкам, присутствует в 37% случаев рака поджелудочной железы и более чем в 12% случаев колоректального рака. Обычно 12-е аминокислотное положение белка KRAS занято глицином, но в G12D оно занято аспарагиновой кислотой. [60]

По состоянию на 2023 год не существует коммерческих кандидатов на лекарственные средства, нацеленных на мутацию KRAS G12D, находящихся на клинической фазе разработки.

Новая стратегия поиска ингибиторов для мутированных молекул G12D KRAS описана в статье. [61] Мутации KRAS в 12-м положении остатка ингибируют связывание регуляторной молекулы GAP с мутированным KRAS, вызывая неконтролируемый рост клеток. Новая стратегия предлагает найти небольшие молекулы клея, которые прикрепляют мутировавший KRAS к GAP, запрещая неконтролируемый рост клеток и восстанавливая нормальную функцию. Для этой цели была разработана теоретическая конформация KRAS-GAP с зазором между молекулами в несколько Å и проведен высокопроизводительный стыковочный процесс in silico для поиска клеящих агентов. В качестве доказательства концепции были описаны две новые молекулы с удовлетворительной биологической активностью.

находился ряд кандидатов на лекарства, По состоянию на 2021 год на доклинической стадии разработки нацеленные на мутацию KRAS G12D. Компания Mirati Therapeutics заявила, что добивается одобрения нового исследуемого препарата (IND) в первом полугодии 2021 года, чтобы начать клинические испытания. [62] По состоянию на 2022 год компания Revolution Medicines изучала низкомолекулярную терапию и сообщила о противоопухолевой активности на моделях опухолей с мутацией KRAS-G12D. [63]

В 2021 году первое клиническое исследование генной терапии, нацеленной на KRAS G12D, проводилось с набором пациентов и спонсировалось Национальным институтом рака . [64]

В июне 2022 года был опубликован отчет о случае 71-летней женщины с метастатическим раком поджелудочной железы после обширного лечения ( хирургия Уиппла , лучевая и множественная химиотерапия), которая получила однократное вливание своей крови с сконструированными Т-клетками с 2 генами, кодирующими Рецепторы Т-клеток, направленные как на мутацию G12D, так и на аллель HLA ( HLA-C *08:02). Ее опухоль упорно регрессировала. Но другой пациент, которого лечили аналогичным образом, умер от рака. [65]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что KRAS взаимодействует с:

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000133703 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030265 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Цучида Н., Райдер Т., Оцубо Э. (сентябрь 1982 г.). «Нуклеотидная последовательность онкогена, кодирующего белок, трансформирующий р21 вируса мышиной саркомы Кирстен». Наука . 217 (4563): 937–939. Бибкод : 1982Sci...217..937T . дои : 10.1126/science.6287573 . ПМИД   6287573 .
  6. ^ Марков К (1979). «[Современное состояние наших знаний о простагландинах]» . Патологическая физиология и Экспериментальная терапия . 76 (5): 3–15. дои : 10.1073/pnas.76.10.5355 . ПМК   413141 . ПМИД   228228 .
  7. ^ Краненбург О. (ноябрь 2005 г.). «Онкоген KRAS: прошлое, настоящее и будущее». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1756 (2): 81–82. дои : 10.1016/j.bbcan.2005.10.001 . ПМИД   16269215 .
  8. ^ Велман А., Бургер М.М., Хагманн Дж. (сентябрь 2000 г.). «Структура и функция С-концевой гипервариабельной области K-Ras4B в нацеливании и трансформации плазматической мембраны». Онкоген . 19 (40): 4582–4591. дои : 10.1038/sj.onc.1203818 . ПМИД   11030147 . S2CID   20878317 .
  9. ^ Юн Дж., Раго С., Чеонг И., Пальярини Р., Ангенендт П., Раджагопалан Х. и др. (сентябрь 2009 г.). «Депривация глюкозы способствует развитию мутаций пути KRAS в опухолевых клетках» . Наука . 325 (5947): 1555–1559. Бибкод : 2009Sci...325.1555Y . дои : 10.1126/science.1174229 . ПМК   2820374 . ПМИД   19661383 .
  10. ^ Чиосеа С.И., Шерер К.К., Джелич Т., Дачич С. (декабрь 2011 г.). «KRAS-мутантный аллель-специфический дисбаланс при аденокарциноме легких» . Современная патология . 24 (12): 1571–1577. дои : 10.1038/modpathol.2011.109 . ПМИД   21743433 .
  11. ^ Хартман Д.Д., Дэвисон Дж.М., Фоксвелл Т.Дж., Никифорова М.Н., Чиосеа С.И. (октябрь 2012 г.). «Мутантный аллель-специфический дисбаланс модулирует прогностическое влияние мутаций KRAS при колоректальной аденокарциноме и связан с худшей общей выживаемостью» . Международный журнал рака . 131 (8): 1810–1817. дои : 10.1002/ijc.27461 . ПМИД   22290300 . S2CID   27328214 .
  12. ^ Красинскас А.М., Мозер А.Дж., Сака Б., Адсай Н.В., Чиосеа С.И. (октябрь 2013 г.). «Дисбаланс специфичных аллелей мутантного KRAS связан с худшим прогнозом при раке поджелудочной железы и прогрессированием в недифференцированную карциному поджелудочной железы» . Современная патология . 26 (10): 1346–1354. дои : 10.1038/modpathol.2013.71 . ПМК   4128625 . ПМИД   23599154 ​​.
  13. ^ Шубберт С., Ценкер М., Роу С.Л., Бёлль С., Кляйн С., Боллаг Г. и др. (март 2006 г.). «Зародышевые мутации KRAS вызывают синдром Нунан». Природная генетика . 38 (3): 331–336. дои : 10.1038/ng1748 . ПМИД   16474405 . S2CID   8193354 .
  14. ^ Ниихори Т., Аоки Ю., Наруми Ю., Нери Г., Каве Х., Верлоэс А. и др. (март 2006 г.). «Зародышевые мутации KRAS и BRAF при сердечно-фациально-кожном синдроме». Природная генетика . 38 (3): 294–296. дои : 10.1038/ng1749 . ПМИД   16474404 . S2CID   28915489 .
  15. ^ Бурмер Г.К., Леб Л.А. (апрель 1989 г.). «Мутации в онкогене KRAS2 на прогрессирующих стадиях рака толстой кишки человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (7): 2403–2407. Бибкод : 1989PNAS...86.2403B . дои : 10.1073/pnas.86.7.2403 . ПМК   286921 . ПМИД   2648401 .
  16. ^ Альмогуера С., Шибата Д., Форрестер К., Мартин Дж., Арнхейм Н., Перучо М. (май 1988 г.). «Большинство карцином экзокринной части поджелудочной железы человека содержат мутантные гены cK-ras». Клетка . 53 (4): 549–554. дои : 10.1016/0092-8674(88)90571-5 . ПМИД   2453289 . S2CID   22457575 .
  17. ^ Там И.Ю., Чунг Л.П., Суен В.С., Ван Е., Вонг М.К., Хо К.К. и др. (март 2006 г.). «Отличительные рецепторы эпидермального фактора роста и закономерности мутаций KRAS у пациентов с немелкоклеточным раком легких с различным воздействием табака и клинико-патологическими особенностями». Клинические исследования рака . 12 (5): 1647–1653. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1981 . ПМИД   16533793 . S2CID   14795296 .
  18. ^ Фогельштейн Б., Кинцлер К.В. (август 2004 г.). «Гены рака и пути, которыми они управляют». Природная медицина . 10 (8): 789–799. дои : 10.1038/nm1087 . PMID   15286780 . S2CID   205383514 .
  19. ^ Ямаути М., Морикава Т., Кучиба А., Имамура Ю., Цянь З.Р., Нисихара Р. и др. (июнь 2012 г.). «Оценка молекулярных особенностей колоректального рака вдоль участков кишечника бросает вызов концепции четкой дихотомии проксимального и дистального колоректального отдела кишечника» . Гут . 61 (6): 847–854. doi : 10.1136/gutjnl-2011-300865 . ПМК   3345105 . ПМИД   22427238 .
  20. ^ Рости С., Янг Дж.П., Уолш М.Д., Кленденнинг М., Уолтерс Р.Дж., Пирсон С. и др. (июнь 2013 г.). «Колоректальный рак с мутацией KRAS связан с отличительными морфологическими и молекулярными особенностями» . Современная патология . 26 (6): 825–834. дои : 10.1038/modpathol.2012.240 . ПМИД   23348904 .
  21. ^ Льевр А., Баше Ж.Б., Ле Корр Д., Бойж В., Ланди Б., Эмиль Ж.Ф. и др. (апрель 2006 г.). «Статус мутации KRAS является прогностическим фактором ответа на терапию цетуксимабом при колоректальном раке». Исследования рака . 66 (8): 3992–3995. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0191 . ПМИД   16618717 .
  22. ^ ван Эппс Х.Л. (зима 2008 г.). «Горько-сладкий ген» . CURE (Новости рака, исследования и образование). Архивировано из оригинала 7 февраля 2009 г.
  23. ^ Бокемейер С., Бондаренко И., Махсон А., Хартманн Дж.Т., Апарисио Дж., де Брауд Ф. и др. (февраль 2009 г.). «Фторурацил, лейковорин и оксалиплатин с цетуксимабом и без него в терапии первой линии метастатического колоректального рака». Журнал клинической онкологии . 27 (5): 663–671. дои : 10.1200/JCO.2008.20.8397 . hdl : 2434/652169 . ПМИД   19114683 .
  24. ^ Jump up to: а б Ван Катсем Э., Кёне С.Х., Хитре Е., Залуски Дж., Чанг Чиен С.Р., Махсон А. и др. (апрель 2009 г.). «Цетуксимаб и химиотерапия как начальное лечение метастатического колоректального рака» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (14): 1408–1417. doi : 10.1056/NEJMoa0805019 . ПМИД   19339720 .
  25. ^ Мисале С., Йегер Р., Хобор С., Скала Е., Джанакираман М., Лиска Д. и др. (июнь 2012 г.). «Появление мутаций KRAS и приобретенной устойчивости к терапии анти-EGFR при колоректальном раке» . Природа . 486 (7404): 532–536. Бибкод : 2012Natur.486..532M . дои : 10.1038/nature11156 . ПМЦ   3927413 . ПМИД   22722830 .
  26. ^ Валторта Э., Мисале С., Сарторе-Бьянки А., Нагтегаал И.Д., Параф Ф., Лауриселла С. и др. (сентябрь 2013 г.). «Амплификация гена KRAS при колоректальном раке и влияние на ответ на терапию, нацеленную на EGFR». Международный журнал рака . 133 (5): 1259–1265. дои : 10.1002/ijc.28106 . hdl : 2318/132493 . ПМИД   23404247 . S2CID   1791682 .
  27. ^ Шанкаранараянан П., Шомай Т.Е., Айелло К.А., Альтер О (апрель 2015 г.). «Тензорная БСВД профилей числа копий опухоли, совпадающей с пациентом и платформой, и нормальной ДНК выявляет паттерны эксклюзивных для опухоли, совместимых с платформой изменений на всей хромосоме, кодирующих трансформацию клеток и прогнозирующих выживаемость при раке яичников» . ПЛОС ОДИН . 10 (4): e0121396. Бибкод : 2015PLoSO..1021396S . дои : 10.1371/journal.pone.0121396 . ПМЦ   4398562 . ПМИД   25875127 . АААС EurekAlert! Пресс-релиз и подкаст NAE .
  28. ^ Чен Ю, МакГи Дж, Чен Х, Доман Т.Н., Гонг Х, Чжан Ю и др. (2014). «Идентификация генов, вызывающих рак, амплифицированных в наборах данных TCGA» . ПЛОС ОДИН . 9 (5): e98293. Бибкод : 2014PLoSO...998293C . дои : 10.1371/journal.pone.0098293 . ПМК   4038530 . ПМИД   24874471 .
  29. ^ Jump up to: а б Суда К., Томизава К., Мицудоми Т. (март 2010 г.). «Биологическое и клиническое значение мутаций KRAS при раке легких: онкогенный фактор, контрастирующий с мутацией EGFR». Обзоры рака и метастазов . 29 (1): 49–60. дои : 10.1007/s10555-010-9209-4 . ПМИД   20108024 . S2CID   19626219 .
  30. ^ Рили Дж.Дж., Маркс Дж., Пао В. (апрель 2009 г.). «Мутации KRAS при немелкоклеточном раке легкого». Труды Американского торакального общества . 6 (2): 201–205. дои : 10.1513/pats.200809-107LC . ПМИД   19349489 .
  31. ^ Пао В., Ван Т.Ю., Рили Г.Дж., Миллер В.А., Пан К., Ладани М. и др. (январь 2005 г.). «Мутации KRAS и первичная резистентность аденокарцином легких к гефитинибу или эрлотинибу» . ПЛОС Медицина . 2 (1): е17. doi : 10.1371/journal.pmed.0020017 . ПМК   545207 . ПМИД   15696205 .
  32. ^ Jump up to: а б с Надь А, Понгор Л.С., Сабо А, Сантарпиа М, Дьерфи Б (февраль 2017 г.). «Сигнатура экспрессии, управляемая KRAS, имеет прогностическую силу, превосходящую статус мутации при немелкоклеточном раке легких» . Международный журнал рака . 140 (4): 930–937. дои : 10.1002/ijc.30509 . ПМК   5299512 . ПМИД   27859136 .
  33. ^ Го В, Ву С, Лю Дж, Фан Б (сентябрь 2008 г.). «Идентификация небольшой молекулы с синтетической летальностью для K-ras и протеинкиназы C iota» . Исследования рака . 68 (18): 7403–7408. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1449 . ПМЦ   2678915 . ПМИД   18794128 .
  34. ^ Jump up to: а б Леру К., Константиниду Ж (февраль 2021 г.). «Таргетная терапия рака поджелудочной железы: обзор современных методов лечения и новых возможностей персонализированной онкологии» . Раки . 13 (4): 799. doi : 10.3390/cancers13040799 . ПМЦ   7918504 . ПМИД   33672917 .
  35. ^ Ли М.С., Пант С. (ноябрь 2023 г.). «Таргетная терапия рака поджелудочной железы». В Pant S (ред.). Рак поджелудочной железы . Чам: Спрингер. стр. 67–95. дои : 10.1007/978-3-031-38623-7_5 . ISBN  978-3-031-38623-7 .
  36. ^ Розенцвиг А (8 июня 2021 г.). «5 вещей, которые нужно знать о нацеливании на мутантный KRAS при раке поджелудочной железы» . Сеть действий по борьбе с раком поджелудочной железы .
  37. ^ Вэй Д., Ван Л., Цзо Икс, Майтра А., Бресалье Р.С. (февраль 2024 г.). «Маленькая молекула с большим воздействием: MRTX1133 нацелена на мутацию KRASG12D при раке поджелудочной железы». Клинические исследования рака . 30 (4): 655–662. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-23-2098 . ПМЦ 10922474. ПМИД   37831007 . S2CID   263967602 .
  38. ^ Банноура С.Ф., Хан Х.И., Азми А.С. (2022). «Таргетная терапия KRAS G12D при раке поджелудочной железы: крепость завоевана?» . Границы онкологии . 12 : 1013902. doi : 10.3389/fonc.2022.1013902 . ПМЦ   9749787 . ПМИД   36531078 .
  39. ^ Номер клинического исследования NCT05737706 «Исследование MRTX1133 у пациентов с распространенными солидными опухолями, несущими мутацию KRAS G12D» на сайте ClinicalTrials.gov.
  40. ^ OncoGenetics.Org (июль 2009 г.). «FDA обновляет этикетки Vectibix и Erbitux, добавляя информацию о тестировании KRAS» . OncoGenetics.Org. Архивировано из оригинала 9 ноября 2014 года . Проверено 20 июля 2009 г.
  41. ^ FDA: Медицинские устройства: набор для ПЦР therascreen® KRAS RGQ - P110030, по состоянию на 20 июня 2014 г.
  42. ^ Кокс А.Д., Фесик С.В., Киммельман А.С., Луо Дж., Дер СиДжей (ноябрь 2014 г.). «Лечение не поддающейся лечению РАС: миссия выполнима?» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 13 (11): 828–851. дои : 10.1038/nrd4389 . ПМК   4355017 . ПМИД   25323927 .
  43. ^ Райан МБ, Коркоран РБ (ноябрь 2018 г.). «Терапевтические стратегии борьбы с раком с мутацией RAS». Обзоры природы. Клиническая онкология . 15 (11): 709–720. дои : 10.1038/s41571-018-0105-0 . ПМИД   30275515 . S2CID   52897928 .
  44. ^ Холдерфилд М. (июль 2018 г.). «Усилия по разработке ингибиторов KRAS» . Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 8 (7): а031864. doi : 10.1101/cshperspect.a031864 . ПМК   6027934 . ПМИД   29101115 .
  45. ^ Кэнон Дж., Рекс К., Сайки А.Ю., Мор С., Кук К., Багал Д. и др. (ноябрь 2019 г.). «Клинический ингибитор KRAS (G12C) AMG 510 повышает противоопухолевый иммунитет». Природа . 575 (7781): 217–223. Бибкод : 2019Natur.575..217C . дои : 10.1038/s41586-019-1694-1 . ПМИД   31666701 . S2CID   204969251 .
  46. ^ Ланман Б.А., Аллен Дж.Р., Аллен Дж.Г., Амегадзи А.К., Эштон К.С., Букер С.К. и др. (январь 2020 г.). «Открытие ковалентного ингибитора KRAS G12C (AMG 510) для лечения солидных опухолей» . Журнал медицинской химии . 63 (1): 52–65. : 10.1021 /acs.jmedchem.9b01180 . PMID   31820981. . S2CID   209313106 doi
  47. ^ Маккормик Ф. (январь 2019 г.). «Прогресс в воздействии на РАС с помощью низкомолекулярных препаратов» . Биохимический журнал . 476 (2): 365–374. дои : 10.1042/BCJ20170441 . ПМИД   30705085 . S2CID   73414179 .
  48. ^ «FDA одобрило первую таргетную терапию мутации рака легких, ранее считавшейся устойчивой к лекарственной терапии» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 28 мая 2021 г. Проверено 28 мая 2021 г.
  49. ^ Сотрудники НЦИ (25 июня 2021 г.). «Соторасиб — первый ингибитор KRAS, одобренный FDA – NCI» . Раковые течения . Национальный институт рака . Проверено 4 июня 2022 г.
  50. ^ Номер клинического исследования NCT03785249 «MRTX849 у пациентов с раком, имеющим мутацию KRAS G12C» на сайте ClinicalTrials.gov.
  51. ^ Кайзер Дж. (30 октября 2019 г.). «Два новых препарата наконец-то достигли «неизлечимой» цели рака, давая надежду на лечение» . Научный журнал . АААС . Проверено 4 ноября 2019 г.
  52. ^ Маллард А. (июль 2019 г.). «Непробиваемость КРАС дает трещину?» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 18 (7): 488. doi : 10.1038/d41573-019-00102-y . ПМИД   31267080 .
  53. ^ Номер клинического исследования NCT03101839 «Исследование I фазы AZD4785 с увеличением дозы у пациентов с распространенными солидными опухолями» на сайте ClinicalTrials.gov.
  54. ^ Плит Дж. (26 апреля 2019 г.). «Первая попытка «Астры» провалилась, но от КРАС не отказываются» . Оценивать .
  55. ^ Захер А., ЛоРуссо П., Патель М.Р., Миллер В.Х., Гарральда Э., Форстер М.Д. и др. (август 2023 г.). «Моноагент Диварасиб (GDC-6036) при солидных опухолях с мутацией KRAS G12C». Медицинский журнал Новой Англии . 389 (8): 710–721. дои : 10.1056/NEJMoa2303810 . hdl : 2268/311523 . ПМИД   37611121 . S2CID   261098837 .
  56. ^ «Отчет об исследовании | Исследование множественных методов лечения у пациентов с выбранными биомаркерами с резектабельным немелкоклеточным раком легкого IB-III стадии» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 26 августа 2023 г.
  57. ^ «Отчет об исследовании | Исследование по оценке безопасности и эффективности таргетной терапии в субпопуляциях пациентов с метастатическим колоректальным раком (INTRINSIC)» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 26 августа 2023 г.
  58. ^ «Отчет об исследовании | Исследование по оценке безопасности, фармакокинетики и активности GDC-6036 отдельно или в комбинации у участников с распространенными или метастатическими солидными опухолями с мутацией KRAS G12C» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 26 августа 2023 г.
  59. ^ «Отчет об исследовании | Исследование по оценке эффективности и безопасности множественной таргетной терапии в качестве лечения участников с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) (B-FAST)» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 26 августа 2023 г.
  60. ^ Хофманн М.Х., Герлах Д., Мисале С., Петрончки М., Краут Н. (апрель 2022 г.). «Расширение возможностей прецизионной онкологии путем введения лекарств всем мутантам KRAS» . Открытие рака . 12 (4): 924–937. дои : 10.1158/2159-8290.CD-21-1331 . ПМЦ   9394389 . ПМИД   35046095 .
  61. ^ Ранджелович И., Ньири К., Коппани Г., Бараньи М., Товари Дж., Кигьос А. и др. (февраль 2024 г.). «Приклеивание GAP к мутантам RAS: новый подход к старой проблеме разработки лекарств от рака» . Международный журнал молекулярных наук . 25 (5): 2572. arXiv : 2312.05791 . дои : 10.3390/ijms25052572 . ПМЦ   10932042 . ПМИД   38473821 .
  62. ^ «Mirati Therapeutics сообщает о предварительных данных исследования адаграсиба (MRTX849), демонстрирующих переносимость и стойкую противоопухолевую активность, а также о первоначальных доклинических данных MRTX1133» . ir.mirati.com . Проверено 26 июля 2021 г.
  63. ^ «RMC-9805 (RM-036), первый в своем классе биодоступный при пероральном приеме трехкомплексный ковалентный ингибитор KRAS-G12D(ON), обеспечивает выраженную противоопухолевую активность в моделях мутантных опухолей KRAS-G12D» . Революционные лекарства . Проверено 29 января 2023 г.
  64. ^ «Исследование фазы I/II по введению лимфоцитов периферической крови, трансдуцированных мышиным Т-клеточным рецептором, распознающим вариант G12D мутировавшего РАС у пациентов с HLA-A * 11:01» . www.clinicaltrials.gov. 28 января 2021 г. Проверено 26 июля 2021 г.
  65. ^ Лейднер Р., Санджуан Сильва Н., Хуан Х., Спротт Д., Чжэн С., Ши Ю.П. и др. (июнь 2022 г.). «Генная терапия неоантигенных Т-клеточных рецепторов при раке поджелудочной железы» . Медицинский журнал Новой Англии . 386 (22): 2112–2119. дои : 10.1056/NEJMoa2119662 . ПМЦ   9531755 . ПМИД   35648703 .
  66. ^ Jump up to: а б Ли В., Хан М., Гуань К.Л. (апрель 2000 г.). «Богатый лейцином повторяющийся белок SUR-8 усиливает активацию киназы MAP и образует комплекс с Ras и Raf» . Гены и развитие . 14 (8): 895–900. дои : 10.1101/gad.14.8.895 . ПМК   316541 . ПМИД   10783161 .
  67. ^ Киёно М., Като Дж., Катаока Т., Казиро Ю., Сато Т. (сентябрь 2000 г.). «Стимуляция обменной активности гуаниновых нуклеотидов Ras-GRF1/CDC25(Mm) при фосфорилировании тирозина с помощью Cdc42-регулируемой киназы ACK1» . Журнал биологической химии . 275 (38): 29788–29793. дои : 10.1074/jbc.M001378200 . ПМИД   10882715 .
  68. ^ Рубио И., Виттиг У., Мейер С., Хайнце Р., Кадерайт Д., Вальдманн Х. и др. (ноябрь 1999 г.). «Фарнезилирование Ras важно для взаимодействия с фосфоинозитид-3-киназой гамма» . Европейский журнал биохимии . 266 (1): 70–82. дои : 10.1046/j.1432-1327.1999.00815.x . ПМИД   10542052 .
  69. ^ Спааргарен М., Бишофф-младший (декабрь 1994 г.). «Идентификация стимулятора диссоциации гуаниновых нуклеотидов Ral как предполагаемой эффекторной молекулы R-ras, H-ras, K-ras и Rap» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (26): 12609–12613. Бибкод : 1994PNAS...9112609S . дои : 10.1073/pnas.91.26.12609 . ПМК   45488 . ПМИД   7809086 .
  70. ^ Вос МД, Эллис К.А., Элам С., Улку А.С., Тейлор Б.Дж., Кларк Г.Дж. (июль 2003 г.). «RASSF2 представляет собой новый K-Ras-специфичный эффектор и потенциальный супрессор опухоли» . Журнал биологической химии . 278 (30): 28045–28051. дои : 10.1074/jbc.M300554200 . ПМИД   12732644 .
  71. ^ Вильялонга П., Лопес-Алькала С., Бош М., Чилоешес А., Рокамора Н., Хиль Дж. и др. (ноябрь 2001 г.). «Кальмодулин связывается с K-Ras, но не с H- или N-Ras, и модулирует его нижестоящую передачу сигналов» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (21): 7345–7354. дои : 10.1128/MCB.21.21.7345-7354.2001 . ПМК   99908 . ПМИД   11585916 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
  • Кан С., Ямамото Ф., Альмогуера С., Винтер Э., Форрестер К., Джордано Дж. и др. (1987). «Ген cK-ras и рак человека (обзор)». Противораковые исследования . 7 (4А): 639–652. ПМИД   3310850 .
  • Ямамото Ф, Накано Х, Невилл С, Перучо М (1985). «Структура и механизмы активации онкогенов cK-ras при раке легких человека». Прогресс медицинской вирусологии . 32 : 101–114. ПМИД   3895297 .
  • Порта М., Аюде Д., Альгуасил Дж., Джариод М. (февраль 2003 г.). «Изучение экологических причин измененных эффектов ras: фрагментация плюс интеграция?». Молекулярный канцерогенез . 36 (2): 45–52. дои : 10.1002/mc.10093 . ПМИД   12557259 . S2CID   23937262 .
  • Смакман Н., Борель Ринкес И.Х., Воест Э.Э., Краненбург О. (ноябрь 2005 г.). «Контроль за образованием колоректальных метастазов с помощью K-Ras». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1756 (2): 103–114. дои : 10.1016/j.bbcan.2005.07.001 . ПМИД   16098678 .
  • Кастаньола П., Джаретти В. (ноябрь 2005 г.). «Мутантный KRAS, хромосомная нестабильность и прогноз при колоректальном раке». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1756 (2): 115–125. дои : 10.1016/j.bbcan.2005.06.003 . ПМИД   16112461 .
  • Дерамаудт Т., Рустги А.К. (ноябрь 2005 г.). «Мутантный KRAS в инициации рака поджелудочной железы». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1756 (2): 97–101. дои : 10.1016/j.bbcan.2005.08.003 . ПМИД   16169155 .
  • Претлоу Т.П., Претлоу Т.Г. (ноябрь 2005 г.). «Мутантный KRAS в аберрантных очагах крипт (ACF): инициация колоректального рака?». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1756 (2): 83–96. дои : 10.1016/j.bbcan.2005.06.002 . ПМИД   16219426 .
  • Су Ю.Х., Ван М., Аиамкицумрит Б., Бреннер Д.Э., Блок ТМ (2005). «Обнаружение мутации K-ras в моче больных колоректальным раком». Биомаркеры рака . 1 (2–3): 177–182. дои : 10.3233/CBM-2005-12-305 . ПМИД   17192038 .
  • Домагала П., Хибяк Ю., Сульжиц-Белицка В., Цибульский С., Рысь Ю., Домагала В. (ноябрь 2012 г.). «Тестирование мутаций KRAS при колоректальном раке как пример роли патологоанатома в персонализированной таргетной терапии: практический подход». Польский журнал патологии . 63 (3): 145–164. arXiv : 1305.1286 . дои : 10.5114/PJP.2012.31499 . ПМИД   23161231 . S2CID   17666526 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=KRAS&oldid=1230880280"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ce088e4ddf75721f43be9c395c1586e2__1719286740
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ce/e2/ce088e4ddf75721f43be9c395c1586e2.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
KRAS - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)