Домен CBS
| Домен CBS | |||
|---|---|---|---|
 Структура дрожжевого белка SNF4, содержащего четыре домена CBS. [ 1 ] Этот белок является частью комплекса AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK). | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | CBS | ||
| Пфам | PF00571 | ||
| ИнтерПро | IPR000644 | ||
| УМНЫЙ | CBS | ||
| PROSITE | ПС51371 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1zfj / СКОПе / СУПФАМ | ||
| CDD | cd02205 | ||
| |||
В молекулярной биологии домен CBS представляет собой белковый домен, обнаруженный в ряде белков всех видов, от бактерий до человека. Впервые он был идентифицирован как область консервативной последовательности в 1997 году и назван в честь цистатионин-бета-синтазы , одного из белков, в котором он обнаружен. [ 2 ] Домены CBS также обнаружены во многих других белках, таких как инозинмонофосфатдегидрогеназа , [ 3 ] потенциалзависимые хлоридные каналы [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] и AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK). [ 9 ] [ 10 ] Домены CBS регулируют активность связанных ферментативных и транспортных доменов в ответ на связывание молекул с аденозильными группами, такими как АМФ и АТФ или s-аденозилметионин . [ 11 ]
Структура
[ редактировать ]Домен CBS состоит из вторичной структуры бета-альфа-бета-бета-альфа , которая свернута в глобулярную третичную структуру , содержащую трехцепочечный антипараллельный β-лист с двумя α-спиралями на одной стороне. Домены CBS всегда встречаются парами в белковых последовательностях, и каждая пара этих доменов тесно связана в псевдодимерном расположении через свои β-листы, образуя так называемую CBS-пару или домен Бейтмана . [ 12 ] [ 13 ] Эти пары доменов CBS могут связываться лицом к лицу (т. е. коды PDB 3KPC , 1PVM , 2OOX ) или по принципу «голова к хвосту» (т. е. коды PDB 1O50 , 1PBJ ), образуя дископодобную компактную структуру. При этом они образуют щели, которые составляют канонические области связывания лигандов. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] В принципе, количество канонических сайтов связывания соответствует количеству доменов CBS внутри молекулы и традиционно нумеруются в соответствии с доменом CBS, который содержит каждый из консервативных остатков аспартата, которые потенциально взаимодействуют с рибозой нуклеотидов. [ 19 ] Однако не все эти полости обязательно могут связывать нуклеотиды или быть функциональными. Недавно неканонический сайт AMP был также описан в белке MJ1225 M. jannaschii , хотя его функциональная роль до сих пор неизвестна. [ 20 ]
Связывание лиганда
[ редактировать ]Было показано, что домены CBS связываются с аденозильными группами в таких молекулах, как AMP и АТФ . [ 11 ] или s-аденозилметионин, [ 21 ] но они также могут связывать ионы металлов, таких как Mg 2+ . [ 22 ] [ 23 ] При связывании этих различных лигандов домены CBS регулируют активность связанных ферментативных доменов. [ 24 ] Молекулярные механизмы, лежащие в основе этой регуляции, только начинают выясняться. [ 16 ] [ 17 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 25 ] На данный момент предложены два разных типа механизмов. Первая утверждает, что нуклеотидная часть лиганда практически не вызывает изменений в структуре белка, электростатический потенциал в месте связывания. причем наиболее значимым свойством связывания аденозиновых нуклеотидов является [ 17 ] [ 26 ] Эта «статическая» реакция будет задействована в процессах, в которых регулирование с помощью энергетического заряда будет предпочтительным. [ 17 ] [ 26 ] Напротив, второй тип механизма (обозначенный как «динамический») включает резкие конформационные изменения в структуре белка при связывании лиганда и описан для цитозольного домена Mg. 2+ транспортер MgtE из Thermus thermophilus , [ 22 ] белок с неизвестной функцией MJ0100 из M. jannaschii [ 21 ] [ 27 ] и регуляторная область пирофосфатазы Clostridium perfringens . [ 28 ]
Связанные домены
[ редактировать ]Домены CBS часто встречаются в белках, которые содержат другие домены. Эти домены обычно представляют собой ферментативные , мембранные транспортеры или ДНК-связывающие домены. Однако часто встречаются белки, содержащие только домены CBS, особенно у прокариот. Эти автономные белки домена CBS могут образовывать комплексы при связывании с другими белками, такими как киназы, с которыми они взаимодействуют и регулируют.
Мутации, приводящие к заболеванию
[ редактировать ]Мутации в некоторых белках, содержащих домен CBS человека, приводят к генетическим заболеваниям. [ 3 ] Например, мутации в белке цистатионин-бета-синтазы приводят к наследственному нарушению обмена веществ, называемому гомоцистинурией (OMIM: 236200 ). [ 29 ] Было показано, что мутации в гамма-субъединице фермента AMPK приводят к семейной гипертрофической кардиомиопатии с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (OMIM: 600858 ). Мутации в доменах CBS фермента IMPDH приводят к пигментному ретиниту (OMIM: 180105 ).
У людей есть ряд генов потенциалзависимых хлоридных каналов , и мутации в доменах CBS некоторых из них были идентифицированы как причина генетических заболеваний. Мутации в CLCN1 приводят к миотонии (OMIM: 160800 ), [ 30 ] мутации в CLCN2 могут привести к идиопатической генерализованной эпилепсии (OMIM: 600699 ), мутации в CLCN5 могут привести к болезни Дента (OMIM: 300009 ), мутации в CLCN7 могут привести к остеопетрозу (OMIM: 259700 ), [ 31 ] а мутации в CLCNKB могут привести к синдрому Бартера (OMIM: 241200 ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ ВВП : 2ные ; Рудольф М.Дж., Амодео Г.А., Ирам Ш.Х., Хонг С.П., Пирино Г., Карлсон М., Тонг Л. (январь 2007 г.). «Структура домена Bateman2 дрожжей Snf4: димерная ассоциация и значимость для связывания AMP» . Структура . 15 (1): 65–74. дои : 10.1016/j.str.2006.11.014 . ПМИД 17223533 .
- ^ Бейтман А. (январь 1997 г.). «Структура домена, общего для архебактерий и белка болезни гомоцистинурия». Тенденции биохимии. Наука . 22 (1): 12–3. дои : 10.1016/S0968-0004(96)30046-7 . ПМИД 9020585 .
- ^ Jump up to: а б Иньул С., Эггермонт Дж. (декабрь 2005 г.). «Домены CBS: структура, функции и патология в белках человека» . Являюсь. J. Physiol., Cell Physiol . 289 (6): C1369–78. doi : 10.1152/ajpcell.00282.2005 . ПМИД 16275737 .
- ^ Понтинг CP (март 1997 г.). «Домены CBS в хлоридных каналах CIC, участвующие в миотонии и нефролитиазе (камни в почках)». Дж. Мол. Мед . 75 (3): 160–3. ПМИД 9106071 .
- ^ Мейер С., Датцлер Р. (февраль 2006 г.). «Кристаллическая структура цитоплазматического домена хлоридного канала ClC-0» . Структура . 14 (2): 299–307. дои : 10.1016/j.str.2005.10.008 . ПМИД 16472749 .
- ^ Юсеф Ю.Р., Суньига Л., Каталан М., Нимейер М.И., Сид Л.П., Сепульведа Ф.В. (апрель 2006 г.). «Устранение шлюзования в потенциал-зависимом хлоридном канале ClC-2 с помощью точечных мутаций, затрагивающих поры и С-концевой домен CBS-2» . Дж. Физиол . 572 (Часть 1): 173–81. дои : 10.1113/jphysicalol.2005.102392 . ПМК 1779660 . ПМИД 16469788 .
- ^ Маркович С., Дутцлер Р. (июнь 2007 г.). «Структура цитоплазматического домена хлоридного канала ClC-Ka обнаруживает консервативный интерфейс взаимодействия» . Структура . 15 (6): 715–25. дои : 10.1016/j.str.2007.04.013 . ПМИД 17562318 .
- ^ Мейер С., Саварези С., Форстер И.С., Датцлер Р. (январь 2007 г.). «Распознавание нуклеотидов цитоплазматическим доменом переносчика хлоридов человека ClC-5». Нат. Структура. Мол. Биол . 14 (1): 60–7. дои : 10.1038/nsmb1188 . ПМИД 17195847 . S2CID 20733119 .
- ^ Дэй П., Шарфф А., Парра Л. и др. (май 2007 г.). «Структура пары CBS-домен из регуляторной субъединицы гамма1 человеческой AMPK в комплексе с AMP и ZMP». Акта Кристаллогр. Д. 63 (Часть 5): 587–96. дои : 10.1107/S0907444907009110 . ПМИД 17452784 .
- ^ Рудольф М.Дж., Амодео Г.А., Ирам Ш. и др. (январь 2007 г.). «Структура домена Bateman2 дрожжей Snf4: димерная ассоциация и значимость для связывания AMP» . Структура . 15 (1): 65–74. дои : 10.1016/j.str.2006.11.014 . ПМИД 17223533 .
- ^ Jump up to: а б Кемп Б.Е. (январь 2004 г.). «Домены Бейтмана и производные аденозина образуют обязательный контракт» . Дж. Клин. Инвестируйте . 113 (2): 182–4. дои : 10.1172/JCI20846 . ПМК 311445 . ПМИД 14722609 .
- ^ Кемп Б.Е. (январь 2004 г.). «Домены Бейтмана и производные аденозина образуют обязательный контракт» . Дж. Клин. Инвестируйте . 113 (2): 182–4. дои : 10.1172/JCI20846 . ПМК 311445 . ПМИД 14722609 .
- ^ Чжан Р., Эванс Дж., Ротелла Ф.Дж., Уэстбрук Э.М., Бено Д., Хуберман Э., Йоахимиак А., Колларт Ф.Р. (апрель 1999 г.). «Характеристика и кристаллическая структура бактериальной инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы». Биохимия . 38 (15): 4691–700. CiteSeerX 10.1.1.488.2542 . дои : 10.1021/bi982858v . ПМИД 10200156 .
- ^ Рудольф М.Дж., Амодео Г.А., Ирам Ш.Х., Хонг С.П., Пирино Г., Карлсон М., Тонг Л. (январь 2007 г.). «Структура домена Bateman2 дрожжей Snf4: димерная ассоциация и значимость для связывания AMP» . Структура . 15 (1): 65–74. дои : 10.1016/j.str.2006.11.014 . ПМИД 17223533 .
- ^ Мейер С., Саварези С., Форстер И.С., Датцлер Р. (январь 2007 г.). «Распознавание нуклеотидов цитоплазматическим доменом переносчика хлоридов человека ClC-5». Нат. Структура. Мол. Биол . 14 (1): 60–7. дои : 10.1038/nsmb1188 . ПМИД 17195847 . S2CID 20733119 .
- ^ Jump up to: а б Амодео Г.А., Рудольф М.Дж., Тонг Л. (сентябрь 2007 г.). «Кристаллическая структура ядра гетеротримера гомолога AMPK Saccharomyces cerevisiae SNF1». Природа . 449 (7161): 492–5. дои : 10.1038/nature06127 . ПМИД 17851534 . S2CID 4342092 .
- ^ Jump up to: а б с д Таунли Р., Шапиро Л. (март 2007 г.). «Кристаллические структуры аденилатного сенсора АМФ-активируемой протеинкиназы делящихся дрожжей» . Наука . 315 (5819): 1726–9. дои : 10.1126/science.1137503 . ПМИД 17289942 . S2CID 38983201 .
- ^ Джин X, Таунли Р., Шапиро Л. (октябрь 2007 г.). «Структурное понимание регулирования AMPK: в игру вступает ADP» . Структура . 15 (10): 1285–95. дои : 10.1016/j.str.2007.07.017 . ПМИД 17937917 .
- ^ Кемп Б.Е., Окхилл Дж.С., Скотт Дж.В. (октябрь 2007 г.). «Структура и регулирование АМПК с трех сторон» . Структура . 15 (10): 1161–3. дои : 10.1016/j.str.2007.09.006 . ПМИД 17937905 .
- ^ Гомес-Гарсия I, Ойенарте I, Мартинес-Крус Л.А. (май 2010 г.). «Кристаллическая структура белка MJ1225 из Methanocaldococcus jannaschii демонстрирует сильную консервативность ключевых структурных особенностей, наблюдаемых в эукариальной гамма-AMPK». Дж Мол Биол . 399 (1): 53–70. дои : 10.1016/j.jmb.2010.03.045 . ПМИД 20382158 .
- ^ Jump up to: а б с Лукас М., Энсинар Х.А., Аррибас Э.А., Ойенарте И., Гарсиа И.Г., Кортасар Д., Фернандес Х.А., Мато Х.М., Мартинес-Чантар М.Л., Мартинес-Крус Л.А. (февраль 2010 г.). «Связывание S-метил-5'-тиоаденозина и S-аденозил-L-метионина с белком MJ0100 запускает конформационное изменение от открытого к закрытому в его паре мотивов CBS». Дж. Мол. Биол . 396 (3): 800–20. дои : 10.1016/j.jmb.2009.12.012 . ПМИД 20026078 .
- ^ Jump up to: а б с Ишитани Р., Сугита Й., Домаэ Н., Фуруя Н., Хаттори М., Нуреки О. (октябрь 2008 г.). «Механизм восприятия Mg2+ транспортером Mg2+ MgtE, исследованный с помощью молекулярно-динамических исследований» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 105 (40): 15393–8. дои : 10.1073/pnas.0802991105 . ПМК 2563093 . ПМИД 18832160 .
- ^ Хаттори М., Нуреки О (март 2008 г.). «[Структурные основы механизма гомеостаза Mg2 с помощью транспортера MgtE]». Танпакусицу Какусан Косо (на японском языке). 53 (3): 242–8. ПМИД 18326297 .
- ^ Скотт Дж.В., Хоули С.А., Грин К.А. и др. (январь 2004 г.). «Домены CBS образуют энергочувствительные модули, связывание аденозиновых лигандов которых нарушается в результате болезненных мутаций» . Дж. Клин. Инвестируйте . 113 (2): 274–84. дои : 10.1172/JCI19874 . ПМЦ 311435 . ПМИД 14722619 .
- ^ Туоминен Х., Салминен А., Оксанен Е., Ямсен Дж., Хейккиля О., Лехтиё Л., Магретова Н.Н., Гольдман А., Байков А.А., Лахти Р. (май 2010 г.). «Кристаллические структуры доменов CBS и DRTGG регуляторной области пирофосфатазы Clostridiumperfringens в комплексе с ингибитором AMP и активатором диаденозинтетрафосфатом». Дж. Мол. Биол . 398 (3): 400–13. дои : 10.1016/j.jmb.2010.03.019 . ПМИД 20303981 .
- ^ Jump up to: а б Сяо Б., Хит Р., Сайу П., Лейпер ФК, Леоне П., Цзин С., Уокер П.А., Хайр Л., Экклстон Дж.Ф., Дэвис К.Т., Мартин С.Р., Карлинг Д., Гамблин С.Дж. (сентябрь 2007 г.). «Структурная основа связывания AMP с AMP-активируемой протеинкиназой млекопитающих». Природа . 449 (7161): 496–500. дои : 10.1038/nature06161 . ПМИД 17851531 . S2CID 4345919 .
- ^ Лукас М., Кортазар Д., Астигаррага Э. и др. (октябрь 2008 г.). «Очистка, кристаллизация и предварительный рентгеноструктурный анализ пары CBS-домен из белка MJ0100 Methanococcus jannaschii» . Acta Crystallographica Раздел F. 64 (Часть 10): 936–41. дои : 10.1107/S1744309108027930 . ПМК 2564890 . ПМИД 18931440 .
- ^ Туоминен Х., Салминен А., Оксанен Е. и др. (май 2010 г.). «Кристаллические структуры доменов CBS и DRTGG регуляторной области пирофосфатазы Clostridium perfringens в комплексе с ингибитором AMP и активатором диаденозинтетрафосфатом». Дж Мол Биол . 398 (3): 400–413. дои : 10.1016/j.jmb.2010.03.019 . ПМИД 20303981 .
- ^ Шан X, Данбрэк Р.Л., Кристофер С.А., Крюгер В.Д. (март 2001 г.). «Мутации в регуляторном домене цистатионин-бета-синтазы могут функционально подавлять цис-мутации, возникающие у пациента» . Хм. Мол. Жене . 10 (6): 635–43. дои : 10.1093/хмг/10.6.635 . ПМИД 11230183 .
- ^ Пуш М. (апрель 2002 г.). «Миотония, вызванная мутациями в гене хлорных каналов мышц CLCN1» . Хм. Мутат . 19 (4): 423–34. дои : 10.1002/humu.10063 . ПМИД 11933197 .
- ^ Клейрен Э., Бенишу О., Ван Хул Э. и др. (декабрь 2001 г.). «Болезнь Альберса-Шенберга (аутосомно-доминантный остеопетроз, тип II) возникает в результате мутаций в гене хлоридного канала ClCN7» . Хм. Мол. Жене . 10 (25): 2861–7. дои : 10.1093/hmg/10.25.2861 . ПМИД 11741829 .