Аутофосфорилирование

Аутофосфорилирование — это тип посттрансляционной белков модификации . Обычно его определяют как фосфорилирование киназы самой . У эукариот этот процесс происходит путем добавления фосфатной группы к остаткам серина , треонина или тирозина в протеинкиназах, обычно для регулирования каталитической активности. ^[3]^[4] киназы Аутофосфорилирование может происходить, когда собственный активный центр катализирует реакцию фосфорилирования (цис-аутофосфорилирование) или когда другая киназа того же типа обеспечивает активный сайт, который осуществляет химические процессы (транс-аутофосфорилирование). Последнее часто происходит при димеризации молекул киназы. ^[3] В общем, введенные фосфатные группы представляют собой гамма-фосфаты нуклеозидтрифосфатов , чаще всего АТФ . ^[3]

Функция

Протеинкиназы, многие из которых регулируются посредством аутофосфорилирования, жизненно важны для контроля клеточной пролиферации, дифференцировки, метаболизма, миграции и выживания. Мутации в кодирующих их генах или их потенциальных активаторах или репрессорах могут влиять на любое количество функций организма. ^[3]^[4] Фосфорилирование легко обратимо фосфатазами . Следовательно, это эффективный метод включения и выключения киназной активности. Из-за этого он признан важным процессом передачи сигналов в клетках. ^[3] Добавление отрицательно заряженной фосфатной группы вызывает изменение микроокружения, которое может привести к притяжению или отталкиванию других остатков или молекул. ^[3]^[4] Результатом может быть конформационное изменение, обнажающее или скрывающее каталитические или аллостерические места на поверхности. ^[3] Если фосфорилированный остаток находится внутри самого каталитического сиденья, он может облегчать или предотвращать связывание субстрата посредством взаимодействия зарядов или путем обеспечения или предотвращения комплементарных форм, необходимых для молекулярного распознавания. ^[3] Кроме того, фосфатная группа образует несколько потенциальных областей для образования водородных связей или образования солевых мостиков , из которых последние обычно включают остаток аргинина . ^[3]^[5]

Связывание эффекторных молекул может быть затронуто аналогичным образом, если фосфорилированный остаток входит в состав аллостерического сайта . ^[3] Сообщалось также, что аутофосфорилирование влияет на способность клеток к эндоцитозу и протеолизу . ^[5]

Процесс и структура

Киназы фосфорилируются либо по остаткам серина и/или треонина , либо только по остаткам тирозина. ^[5] Это позволяет классифицировать их как Ser/Thr- или Tyr-киназы. Несколько остатков в первичной структуре могут подвергаться аутофосфорилированию одновременно. Фосфоакцепторы часто располагаются внутри петель белковой структуры, которые называются « петлями активации ». ^[3] Структуры некоторых комплексов аутофосфорилирования известны из кристаллов протеинкиназ, в которых сайт фосфорилирования (Ser, Thr или Tyr) одного мономера в кристалле располагается в активном центре другого мономера кристалла аналогично известным пептид-субстратные/киназные структуры. ^[6] К известным структурам относятся:

Сайты фосфорилирования Tyr в околомембранных областях:
- человеческий cKIT, Tyr568 (PDB: 1PKG) ^[7]
- человеческий CSF1R, Tyr561 (PDB: 3LCD, гомологичный сайту cKIT) ^[6]^[8]
- EPHA2 человека, Tyr594 (PDB: 4PDO, два остатка после сайтов cKIT и CSF1R) ^[6]
Сайты фосфорилирования Tyr в областях вставки киназы:
- человеческий FGFR1, Tyr583 (PDB: 3GQI) ^[9]
- человеческий FGFR3, Tyr577 (PDB: 4K33, гомологичный сайту FGFR1, ^[6] доменный интерфейс, идентичный структуре FGFR1) ^[10]
Сайты фосфорилирования Tyr в петлях активации:
- человеческий IGF1R, Tyr1165 (PDB: 3D94) ^[11]
- человеческий IGF1R, Tyr1166 (PDB: 3LVP) ^[6]^[12]
- человеческий LCK, Tyr394 (PDB: 2PL0, гомологичный сайту Tyr1165 IGF1R ^[6]) ^[6]^[13]
Ser/Thr Сайты фосфорилирования в петлях активации:
- человеческий PAK1, Thr423 (PDB: 3Q4Z, 4O0R, 4O0T, 4P90, 4ZLO, 4ZY4, 4ZY5, 4ZY6, 5DEY; структуры 4ZY4 и 4ZY5 обеспечивают полные координаты петли активации субстрата ^[6]) ^[6]^[14]^[15]^[16]^[17]
- человеческий IRAK4, Thr345 (PDB: 4U97, 4U9A) ^[18]
Сайты фосфорилирования Ser/Thr на N- или C-концевых хвостах:
- C. elegans CaMKII, C-концевой хвост, Thr284 (PDB: 3KK8, 3KK9) ^[19]
- человеческий CaMKII, C-концевой хвост, Thr287 (PDB: 2WEL, гомологичный сайту C. elegans) ^[20]
- человеческий CLK2, N-концевой хвост, Ser142 (PDB: 3NR9) ^[6]

В целом структуры фосфорилирования внутренних петель включают важные домен-доменные контакты, подтвержденные сайт-направленным мутагенезом, в то время как фосфорилирование положений в N- или C-концевых хвостах, удаленных более чем на 10 аминокислот от киназного домена, не происходит. не вовлекать важные домен-доменные контакты вдали от места связывания субстрата. ^[6]

Сигнальные пути и транс-аутофосфорилирование

Среди множества различных молекул рецепторные тирозинкиназы (RTK) играют решающую роль в передаче сигналов по ряду сигнальных путей . Все RTK состоят из внеклеточной лигандсвязывающей области, одной трансмембранной спирали и цитоплазматической области (тирозинкиназного домена). До стимуляции лигандом большинство RTK присутствуют на поверхности клеток в виде мономера. Связывание лиганда с внеклеточным доменом вызывает димеризацию . Димеризация RTK приводит к аутофосфорилированию тирозина в каталитическом ядре димера и, наконец, к стимуляции активности тирозинкиназы и передачи сигналов в клетках. ^[21] Таким образом, это пример реакции транс-аутофосфорилирования, когда одна субъединица рецептора димера фосфорилирует другую субъединицу. ^[22]

Примеры RTK, подвергающихся аутофосфорилированию

Рецептор эпидермального фактора роста

Примером RTK, которые подвергаются аутофосфорилированию, является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR был первым обнаруженным примером RTK. После связывания лиганда в мономерах EGFR происходят конформационные изменения. Это приводит к димеризации EGFR. ^[21] Димеризация сближает два рецептора. Это стимулирует киназную активность EGFR, что приводит к трансаутофосфорилированию нескольких остатков тирозина на С-конце молекулы. Фосфорилированный остаток тирозина может затем служить местом стыковки для нижестоящих сигнальных белков. ^[21] (рис. 1).

Рецепторы инсулина

Другим примером является связывание инсулина с инсулиновыми рецепторами . Попав в кровоток, инсулин может связываться с рецепторами на поверхности клеток мышц или других тканей. Этот рецептор представляет собой белок с (αβ)2- четвертичной структурой . Две большие α-субъединицы являются внеклеточными, тогда как более мелкие β-субъединицы имеют трансмембранный домен, а также вне- и внутриклеточные домены. В отсутствие инсулина два внутриклеточных домена β-субъединицы находятся относительно далеко. Связывание с инсулином вызывает конформационные изменения в рецепторе, которые сближают их. Каждый внутриклеточный домен β-субъединицы представляет собой тирозинкиназу, которая фосфорилирует своего партнера в рецепторе. ^[3]

Рак

Src киназы

Киназы семейства Src являются примерами белков, которые используют аутофосфорилирование для поддержания своего активированного состояния. ^[3] Src-киназы участвуют во внутриклеточных сигнальных путях, которые влияют на рост клеток и силу клеточной адгезии. Последнее способствует контролю миграции клеток. Таким образом, дерегуляция src-киназы может усилить рост опухоли и инвазивный потенциал раковых клеток. ^[2] Активность киназ src регулируется как фосфорилированием, так и внутримолекулярными взаимодействиями с участием доменов SH2 и SH3 . Вероятный механизм активации киназы src при раке заключается в следующем:

1. Киназа src сохраняется в неактивной форме за счет связывания SH2 с фосфотирозином.
2. Дефосфорилирование tyr-527 высвобождает домен SH2, а также домен SH3.
3. Последующее аутофосфорилирование tyr-416 активирует киназу.
4. Конститутивная активация киназы src, наблюдаемая при раке, может быть обусловлена делецией tyr-527, смещением SH3- и SH2-опосредованных взаимодействий высокоаффинными лигандами с постоянно аутофосфорилированным tyr-416. ^[2](рис. 2).

Мутированная киназа атаксии-телеангиэктазии (киназа ATM)

Киназа АТМ, член PI3 -подобного семейства серин/треониновых киназ, играет решающую роль в поддержании стабильности генома, что имеет фундаментальное значение для выживания всех организмов. Он оказывает свое действие путем фосфорилирования белков-мишеней, таких как P53 , MDM2 и chk2 . Активации АТМ способствует аутофосфорилирование. Неактивный ATM существует в виде димера, где киназный домен одного мономера связан с внутренним доменом другого мономера, содержащего ser-1981. Поэтому он будет недоступен для клеточных субстратов. В ответ на повреждение ДНК киназный домен одного мономера фосфорилирует ser-1981 другого взаимодействующего АТМ, что приводит к диссоциации субъединиц и активации АТМ. Активированный банкомат запускает последовательность событий, включая остановку клеточного цикла, что дает время для восстановления поврежденной ДНК. Если поврежденную ДНК оставить невосстановленной, это может привести к гибели клеток или геномной нестабильности, раку и другим патологиям. ^[23]

См. также

Ссылки

^ Пекорино, Л. 2008, «Молекулярная биология рака», Oxford University Press Inc., Нью-Йорк, США.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Frame MC (июнь 2002 г.). «Src при раке: дерегуляция и последствия для поведения клеток». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1602 (2): 114–30. дои : 10.1016/s0304-419x(02)00040-9 . ПМИД 12020799 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м Пецко Г.А. и Ринге Д. 2009, «Структура и функция белка», Oxford University Press Inc., Нью-Йорк, США.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Саммерс К.К., Шен Ф., Сьерра Почанант Э.А., Фиппс Э.А., Хики Р.Дж., Малкас Л.Х. (2011). «Фосфорилирование: молекулярный переключатель восстановления двухцепочечных разрывов» . Международный журнал протеомики . 2011 : 373816. doi : 10.1155/2011/373816 . ПМК 3200257 . ПМИД 22084686 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Смит Дж. А., Фрэнсис Ш., Корбин Дж. Д. (ноябрь 1993 г.). «Аутофосфорилирование: характерная особенность протеинкиназ». Молекулярная и клеточная биохимия . 127–128: 51–70. дои : 10.1007/BF01076757 . ПМИД 7935362 . S2CID 36865501 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Сюй Кью, Малецка К.Л., Финк Л., Джордан Э.Дж., Даффи Э., Коландер С., Петерсон Дж.Р., Данбрэк Р.Л. (декабрь 2015 г.). «Идентификация трехмерных структур комплексов аутофосфорилирования в кристаллах протеинкиназ» . Научная сигнализация . 8 (405): сс13. дои : 10.1126/scisignal.aaa6711 . ПМЦ 4766099 . ПМИД 26628682 .
^ Мол К.Д., Лим К.Б., Шридхар В., Зоу Х., Чиен Э.Ю., Санг Б.К., Новаковски Дж., Кассель Д.Б., Кронин К.Н., МакРи Д.Е. (август 2003 г.). «Структура комплекса продуктов c-kit раскрывает основу трансактивации киназы» . Журнал биологической химии . 278 (34): 31461–4. дои : 10.1074/jbc.C300186200 . ПМИД 12824176 .
^ Мейерс М.Д., Пелц М., Камтекар С., Дэй Дж., Пода Г.И., Холл М.К., Миченер М.Л., Рейтц Б.А., Матис К.Дж., Пирс Б.С., Парих М.Д., Мишке Д.А., Лонг С.А., Парлоу Дж.Дж., Андерсон Д.Р., Тораренсен А. (март 2010 г.) ). «Разработка лекарств на основе структуры позволяет преобразовать ингибитор киназы CSF-1R, связывающий DFG-in, в режим связывания DFG-out». Письма по биоорганической и медицинской химии . 20 (5): 1543–7. дои : 10.1016/j.bmcl.2010.01.078 . ПМИД 20137931 .
^ Бэ Дж.Х., Лью Э.Д., Юзава С., Томе Ф., Лакс И., Шлессингер Дж. (август 2009 г.). «Избирательность передачи сигналов тирозинкиназы рецептора контролируется вторичным сайтом связывания домена SH2» . Клетка . 138 (3): 514–24. дои : 10.1016/j.cell.2009.05.028 . ПМК 4764080 . ПМИД 19665973 .
^ Хуан З., Чен Х., Блейс С., Нойберт Т.А., Ли Х, Мохаммади М. (октябрь 2013 г.). «Структурная мимикрия фосфорилирования тирозина a-петли патогенной мутацией рецептора 3 FGF» . Структура . 21 (10): 1889–96. дои : 10.1016/j.str.2013.07.017 . ПМЦ 3839590 . ПМИД 23972473 .
^ Ву Дж., Ли В., Крэддок Б.П., Форман К.В., Малвихилл М.Дж., Джи К.С., Миллер В.Т., Хаббард С.Р. (июль 2008 г.). «Низкомолекулярное ингибирование и трансфосфорилирование петли активации рецептора IGF1» . Журнал ЭМБО . 27 (14): 1985–94. дои : 10.1038/emboj.2008.116 . ПМЦ 2486273 . ПМИД 18566589 .
^ Немечек С, Мец В.А., Венцлер С., Дин FX, Вено С., Суай С., Дагалье А., Меньян С., Гийото Ж.П., Бернар Ф., Анри А., Грапине С., Лесуисс Д. (август 2010 г.). «Разработка мощных ингибиторов IGF1-R, связанных с бис-азаиндолами» . Химическая биология и дизайн лекарств . 76 (2): 100–6. дои : 10.1111/j.1747-0285.2010.00991.x . ПМИД 20545947 .
^ Джейкобс, доктор медицинских наук, Кэрон П.Р., Хэйр Б.Дж. (март 2008 г.). «Классификация структур протеинкиназы позволяет использовать профили селективности лигандов для прогнозирования неактивных конформаций: структура комплекса lck/иматиниб». Белки . 70 (4): 1451–60. дои : 10.1002/прот.21633 . ПМИД 17910071 . S2CID 22687483 .
^ Ван Дж, Ву JW, Ван ZX (декабрь 2011 г.). «Структурное понимание механизма автоактивации p21-активируемой протеинкиназы» . Структура . 19 (12): 1752–61. дои : 10.1016/j.str.2011.10.013 . ПМИД 22153498 .
^ Стабен С.Т., Фэн Дж.А., Лайл К., Белвин М., Боггс Дж., Берч Дж.Д., Чуа CC, Куи Х., ДиПаскуале А.Г., Фридман Л.С., Хейз С., Кеппен Х., Коти А., Минцер Р., О А, Робертс Д.А., Руж Л. , Рудольф Дж., Тэм С., Ван В., Сяо Ю., Янг А., Чжан Ю., Хёфлих К.П. (февраль 2014 г.). «Гибкость заднего кармана обеспечивает селективность p21-активируемой киназы группы II (PAK) в отношении ингибиторов 1/2 киназы типа I». Журнал медицинской химии . 57 (3): 1033–45. дои : 10.1021/jm401768t . ПМИД 24432870 .
^ Кроуфорд Дж.Дж., Ли В., Алиагас И., Матье С., Хёфлих К.П., Чжоу В., Ван В., Руж Л., Мюррей Л., Ла Х., Лю Н., Фан П.В., Чеонг Дж., Хейс CE, Рамасвами С., Минцер Р., Лю Й. , Чао К., Рудольф Дж. (июнь 2015 г.). «Структурно-ориентированный дизайн селективных ингибиторов киназы, активируемых р21 группы I». Журнал медицинской химии . 58 (12): 5121–36. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00572 . ПМИД 26030457 .
^ Ндубаку CO, Кроуфорд Дж.Дж., Дробник Дж., Алиагас И., Кэмпбелл Д., Донг П., Дорнан Л.М., Дюрон С., Эплер Дж., Газзард Л., Хейзе К.Э., Хефлих К.П., Якубиак Д., Ла Х., Ли В., Лин Б., Лиссикатос Дж.П. , Максимоска Дж., Марморштейн Р., Мюррей Л.Дж., О'Брайен Т., О А., Рамасвами С., Ван В., Чжао Х., Чжун Ю., Блэквуд Э., Рудольф Дж. (декабрь 2015 г.). «Разработка селективного ингибитора PAK1 G-5555: улучшение свойств за счет использования нестандартного полярного фрагмента с низким pK» . Письма ACS по медицинской химии . 6 (12): 1241–6. doi : 10.1021/acsmedchemlett.5b00398 . ПМЦ 4677365 . ПМИД 26713112 .
^ Феррао Р., Чжоу Х., Шан Ю, Лю Кью, Ли Кью, Шоу ДЭ, Ли Х, Ву Х (сентябрь 2014 г.). «Димеризация и транс-аутофосфорилирование IRAK4 индуцируются сборкой миддосомы» . Молекулярная клетка . 55 (6): 891–903. doi : 10.1016/j.molcel.2014.08.006 . ПМЦ 4169746 . ПМИД 25201411 .
^ Чао Л.Х., Пеллисена П., Дейндл С., Барклай Л.А., Шульман Х., Куриян Дж. (март 2010 г.). «Межсубъединичный захват регуляторных сегментов является компонентом совместной активации CaMKII» . Структурная и молекулярная биология природы . 17 (3): 264–72. дои : 10.1038/nsmb.1751 . ПМК 2855215 . ПМИД 20139983 .
^ Реллос П., Пайк А.С., Нисен Ф.Х., Салах Э., Ли В.Х., фон Делфт Ф., Кнапп С. (2010). «Структура комплекса CaMKIIdelta/кальмодулин раскрывает молекулярный механизм активации киназы CaMKII» . ПЛОС Биология . 8 (7): e1000426. дои : 10.1371/journal.pbio.1000426 . ПМЦ 2910593 . ПМИД 20668654 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Бэ Дж. Х., Шлезингер Дж. (май 2010 г.). «Асимметричное расположение тирозинкиназ при активации или аутофосфорилировании рецепторных тирозинкиназ» . Молекулы и клетки . 29 (5): 443–8. дои : 10.1007/s10059-010-0080-5 . ПМИД 20432069 . S2CID 28438337 .
^ COPE, Интернет-энциклопедия Pathfinder Cytokines & Cells , апрель 2012 г.
^ Баккенист CJ, Кастан М.Б. (январь 2003 г.). «Повреждение ДНК активирует АТМ посредством межмолекулярного аутофосфорилирования и диссоциации димеров». Природа . 421 (6922): 499–506. Бибкод : 2003Natur.421..499B . дои : 10.1038/nature01368 . PMID 12556884 . S2CID 4403303 .

[Pecorino-1] Пекорино, Л. 2008, «Молекулярная биология рака», Oxford University Press Inc., Нью-Йорк, США.

[pmid12020799-2] Jump up to: ^а ^б ^с Frame MC (июнь 2002 г.). «Src при раке: дерегуляция и последствия для поведения клеток». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1602 (2): 114–30. дои : 10.1016/s0304-419x(02)00040-9 . ПМИД 12020799 .

[Petsko-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м Пецко Г.А. и Ринге Д. 2009, «Структура и функция белка», Oxford University Press Inc., Нью-Йорк, США.

[pmid22084686-4] Jump up to: ^а ^б ^с Саммерс К.К., Шен Ф., Сьерра Почанант Э.А., Фиппс Э.А., Хики Р.Дж., Малкас Л.Х. (2011). «Фосфорилирование: молекулярный переключатель восстановления двухцепочечных разрывов» . Международный журнал протеомики . 2011 : 373816. doi : 10.1155/2011/373816 . ПМК 3200257 . ПМИД 22084686 .

[pmid7935362-5] Jump up to: ^а ^б ^с Смит Дж. А., Фрэнсис Ш., Корбин Дж. Д. (ноябрь 1993 г.). «Аутофосфорилирование: характерная особенность протеинкиназ». Молекулярная и клеточная биохимия . 127–128: 51–70. дои : 10.1007/BF01076757 . ПМИД 7935362 . S2CID 36865501 .

[XuSciSignaling-6] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Сюй Кью, Малецка К.Л., Финк Л., Джордан Э.Дж., Даффи Э., Коландер С., Петерсон Дж.Р., Данбрэк Р.Л. (декабрь 2015 г.). «Идентификация трехмерных структур комплексов аутофосфорилирования в кристаллах протеинкиназ» . Научная сигнализация . 8 (405): сс13. дои : 10.1126/scisignal.aaa6711 . ПМЦ 4766099 . ПМИД 26628682 .

[7] Мол К.Д., Лим К.Б., Шридхар В., Зоу Х., Чиен Э.Ю., Санг Б.К., Новаковски Дж., Кассель Д.Б., Кронин К.Н., МакРи Д.Е. (август 2003 г.). «Структура комплекса продуктов c-kit раскрывает основу трансактивации киназы» . Журнал биологической химии . 278 (34): 31461–4. дои : 10.1074/jbc.C300186200 . ПМИД 12824176 .

[8] Мейерс М.Д., Пелц М., Камтекар С., Дэй Дж., Пода Г.И., Холл М.К., Миченер М.Л., Рейтц Б.А., Матис К.Дж., Пирс Б.С., Парих М.Д., Мишке Д.А., Лонг С.А., Парлоу Дж.Дж., Андерсон Д.Р., Тораренсен А. (март 2010 г.) ). «Разработка лекарств на основе структуры позволяет преобразовать ингибитор киназы CSF-1R, связывающий DFG-in, в режим связывания DFG-out». Письма по биоорганической и медицинской химии . 20 (5): 1543–7. дои : 10.1016/j.bmcl.2010.01.078 . ПМИД 20137931 .

[9] Бэ Дж.Х., Лью Э.Д., Юзава С., Томе Ф., Лакс И., Шлессингер Дж. (август 2009 г.). «Избирательность передачи сигналов тирозинкиназы рецептора контролируется вторичным сайтом связывания домена SH2» . Клетка . 138 (3): 514–24. дои : 10.1016/j.cell.2009.05.028 . ПМК 4764080 . ПМИД 19665973 .

[10] Хуан З., Чен Х., Блейс С., Нойберт Т.А., Ли Х, Мохаммади М. (октябрь 2013 г.). «Структурная мимикрия фосфорилирования тирозина a-петли патогенной мутацией рецептора 3 FGF» . Структура . 21 (10): 1889–96. дои : 10.1016/j.str.2013.07.017 . ПМЦ 3839590 . ПМИД 23972473 .

[11] Ву Дж., Ли В., Крэддок Б.П., Форман К.В., Малвихилл М.Дж., Джи К.С., Миллер В.Т., Хаббард С.Р. (июль 2008 г.). «Низкомолекулярное ингибирование и трансфосфорилирование петли активации рецептора IGF1» . Журнал ЭМБО . 27 (14): 1985–94. дои : 10.1038/emboj.2008.116 . ПМЦ 2486273 . ПМИД 18566589 .

[12] Немечек С, Мец В.А., Венцлер С., Дин FX, Вено С., Суай С., Дагалье А., Меньян С., Гийото Ж.П., Бернар Ф., Анри А., Грапине С., Лесуисс Д. (август 2010 г.). «Разработка мощных ингибиторов IGF1-R, связанных с бис-азаиндолами» . Химическая биология и дизайн лекарств . 76 (2): 100–6. дои : 10.1111/j.1747-0285.2010.00991.x . ПМИД 20545947 .

[13] Джейкобс, доктор медицинских наук, Кэрон П.Р., Хэйр Б.Дж. (март 2008 г.). «Классификация структур протеинкиназы позволяет использовать профили селективности лигандов для прогнозирования неактивных конформаций: структура комплекса lck/иматиниб». Белки . 70 (4): 1451–60. дои : 10.1002/прот.21633 . ПМИД 17910071 . S2CID 22687483 .

[14] Ван Дж, Ву JW, Ван ZX (декабрь 2011 г.). «Структурное понимание механизма автоактивации p21-активируемой протеинкиназы» . Структура . 19 (12): 1752–61. дои : 10.1016/j.str.2011.10.013 . ПМИД 22153498 .

[15] Стабен С.Т., Фэн Дж.А., Лайл К., Белвин М., Боггс Дж., Берч Дж.Д., Чуа CC, Куи Х., ДиПаскуале А.Г., Фридман Л.С., Хейз С., Кеппен Х., Коти А., Минцер Р., О А, Робертс Д.А., Руж Л. , Рудольф Дж., Тэм С., Ван В., Сяо Ю., Янг А., Чжан Ю., Хёфлих К.П. (февраль 2014 г.). «Гибкость заднего кармана обеспечивает селективность p21-активируемой киназы группы II (PAK) в отношении ингибиторов 1/2 киназы типа I». Журнал медицинской химии . 57 (3): 1033–45. дои : 10.1021/jm401768t . ПМИД 24432870 .

[16] Кроуфорд Дж.Дж., Ли В., Алиагас И., Матье С., Хёфлих К.П., Чжоу В., Ван В., Руж Л., Мюррей Л., Ла Х., Лю Н., Фан П.В., Чеонг Дж., Хейс CE, Рамасвами С., Минцер Р., Лю Й. , Чао К., Рудольф Дж. (июнь 2015 г.). «Структурно-ориентированный дизайн селективных ингибиторов киназы, активируемых р21 группы I». Журнал медицинской химии . 58 (12): 5121–36. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00572 . ПМИД 26030457 .

[17] Ндубаку CO, Кроуфорд Дж.Дж., Дробник Дж., Алиагас И., Кэмпбелл Д., Донг П., Дорнан Л.М., Дюрон С., Эплер Дж., Газзард Л., Хейзе К.Э., Хефлих К.П., Якубиак Д., Ла Х., Ли В., Лин Б., Лиссикатос Дж.П. , Максимоска Дж., Марморштейн Р., Мюррей Л.Дж., О'Брайен Т., О А., Рамасвами С., Ван В., Чжао Х., Чжун Ю., Блэквуд Э., Рудольф Дж. (декабрь 2015 г.). «Разработка селективного ингибитора PAK1 G-5555: улучшение свойств за счет использования нестандартного полярного фрагмента с низким pK» . Письма ACS по медицинской химии . 6 (12): 1241–6. doi : 10.1021/acsmedchemlett.5b00398 . ПМЦ 4677365 . ПМИД 26713112 .

[18] Феррао Р., Чжоу Х., Шан Ю, Лю Кью, Ли Кью, Шоу ДЭ, Ли Х, Ву Х (сентябрь 2014 г.). «Димеризация и транс-аутофосфорилирование IRAK4 индуцируются сборкой миддосомы» . Молекулярная клетка . 55 (6): 891–903. doi : 10.1016/j.molcel.2014.08.006 . ПМЦ 4169746 . ПМИД 25201411 .

[19] Чао Л.Х., Пеллисена П., Дейндл С., Барклай Л.А., Шульман Х., Куриян Дж. (март 2010 г.). «Межсубъединичный захват регуляторных сегментов является компонентом совместной активации CaMKII» . Структурная и молекулярная биология природы . 17 (3): 264–72. дои : 10.1038/nsmb.1751 . ПМК 2855215 . ПМИД 20139983 .

[20] Реллос П., Пайк А.С., Нисен Ф.Х., Салах Э., Ли В.Х., фон Делфт Ф., Кнапп С. (2010). «Структура комплекса CaMKIIdelta/кальмодулин раскрывает молекулярный механизм активации киназы CaMKII» . ПЛОС Биология . 8 (7): e1000426. дои : 10.1371/journal.pbio.1000426 . ПМЦ 2910593 . ПМИД 20668654 .

[pmid20432069-21] Jump up to: ^а ^б ^с Бэ Дж. Х., Шлезингер Дж. (май 2010 г.). «Асимметричное расположение тирозинкиназ при активации или аутофосфорилировании рецепторных тирозинкиназ» . Молекулы и клетки . 29 (5): 443–8. дои : 10.1007/s10059-010-0080-5 . ПМИД 20432069 . S2CID 28438337 .

[22] COPE, Интернет-энциклопедия Pathfinder Cytokines & Cells , апрель 2012 г.

[23] Баккенист CJ, Кастан М.Б. (январь 2003 г.). «Повреждение ДНК активирует АТМ посредством межмолекулярного аутофосфорилирования и диссоциации димеров». Природа . 421 (6922): 499–506. Бибкод : 2003Natur.421..499B . дои : 10.1038/nature01368 . PMID 12556884 . S2CID 4403303 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]