Цитрон-киназа
| КПИТ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CIT , CRIK, STK21, цитрон-ро-взаимодействующая серин/треонин киназа, MCPH17, CITK | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 605629 ; МГИ : 105313 ; Гомологен : 21404 ; GeneCards : CIT ; ОМА : CIT – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Цитрон-Rho-взаимодействующая киназа представляет собой фермент , который у человека кодируется CIT геном . [ 5 ] [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]Цитрон представляет собой белок массой 183 кДа, который содержит цинковый палец C6H2 , домен PH и длинную область, образующую спиральную спираль, включающую 4 лейциновые застежки-молнии и сайт связывания rho / rac . Он был обнаружен как эффектор rho/rac в 1995 году, взаимодействуя только с GTP-связанными формами rho и rac 1. Обладая отличительной организацией белка, этот белок определяет отдельный класс партнеров rho. [ 7 ] Используя подход клонирования, основанный на полимеразной цепной реакции (ПЦР), был идентифицирован сплайсинговый вариант цитрона, цитрон-киназы (цитрон-К) с альтернативным аминоконцом . Это N-концевое расширение содержит домен протеинкиназы, последовательность которого примерно на 50% идентична последовательностям ROCK , ROK, протеинкиназы миотонической дистрофии ( MDPK ) и эффектора CDC42, известного как MRCK или GEK. [ 8 ] Цитрон-киназа, которая напоминает семейство киназ ROCK и, по сравнению с ним, представляет собой многодоменный белок, содержащий N-концевой киназный домен, внутренний спиральный домен (CC) с сайтом взаимодействия Rho/Rac и C-концевой киназный домен. концевая область, состоящая из Zn-пальца, домена гомологичности плекстрина (PH), домена гомологии цитрона (CNH), предполагаемого связывающего домена SH3 и PDZ. - целенаправленный мотив. Ортолог ее мухи ( дрозофилы ) называется Липкий. [ 9 ] [ 10 ] важность разных доменов цитрона-К в его локализации на разных стадиях обсуждается ниже.
Распределение в тканях, локализация и динамика
[ редактировать ]Исследуя тканевое распределение изоформ цитрона с киназным доменом и без него, было показано, что некиназная форма ограничена областью мозга, тогда как киназная форма широко экспрессируется. [ 8 ] Иммунофлуоресцентный анализ определил локализацию цитрона-К и его поведение во время цитокинеза . Цитрон-К впервые появился в экваториальной коре головного мозга в анафазе , концентрировался в борозде расщепления в ранней телофазе , накапливался в середине межклеточного мостика с полным проникновением в борозду расщепления в середине телофазы и образовывал кольцеобразную структуру в средней части тела. в поздней телофазе с незначительной скоростью обновления в средней части тела. Другими словами, белок гораздо менее динамичен в средней части тела. [ 11 ] Используя серию делеций, было замечено, что отдельные области домена Citron-K CC (coiled-coil) по-разному регулируют локализацию Citron-K во время цитокинеза. С-концевая часть домена CC локализуется в борозде расщепления и срединной части тела, тогда как N-концевая часть домена CC локализуется в центральном веретене в ранней телофазе и во внешней области среднего тела в поздней телофазе. [ 11 ]
Функция
[ редактировать ]Как упоминалось ранее, считалось, что цитрон-К участвует в цитокинезе . Его истощение нарушает поддержание среднего тела, а его сверхэкспрессия в клетках HeLa делает клетки-хозяева многоядерными. Нарушение цитокинеза клеток, обедненных цитрон-К, произошло после полного проникновения борозды расщепления. [ 12 ] на стадии абсцесса . Разборка микротрубочек не наблюдалась ни в одной из клеток, истощенных цитроном-К, с нарушением цитокинеза. Доминирующим типом отказа была неспособность дочерних клеток, связанных более коротким межклеточным мостиком, хорошо разделяться. Когда микротрубочки средней части тела смещались от центра к любой из двух дочерних клеток, эти две клетки снова сливались с микротрубочками, абсорбированными этой дочерней клеткой. Подводя итог этому процессу, Цитрон-К важен для сохранения правильной структуры среднего тела, которое удерживает межклеточные мостики микротрубочек между двумя дочерними клетками и, таким образом, необходим для успешного перехода от сжатия к отделению. С молекулярной точки зрения истощение цитрон-К нарушило накопление трех ключевых белков: Rho, аниллина и септинов (в частности, септина 6 и 7) в межклеточном мостике в середине-поздней телофазе, что, как было обнаружено, на предыдущих стадиях от ранней до средней телофазы локализоваться вместе с ними.
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что CIT (ген) взаимодействует с RHOB. [ 7 ] и РОА . [ 7 ] [ 13 ]
Было высказано предположение, что Цитрон-К или его ортолог мух Sticky взаимодействует с несколькими молекулами в цитокинезе, такими как кинезин-3 ( KIF14 ), [ 14 ] актин , легкая цепь миозина , [ 15 ] и анилин . [ 16 ]
КИФ14
[ редактировать ]N-конец спирального домена Цитрона-К напрямую взаимодействует со 2-м спиральным доменом KIF14. Локализация KIF14 и цитронкиназы в центральном веретене и срединном теле взаимозависима, и они образуют комплекс в зависимости от состояния активации цитронкиназы. [ 14 ] Это предполагает, что регуляция взаимодействия между KIF14 и цитроном-К важна для локализации цитрона-К для выполнения своей функции, но само по себе это взаимодействие не может полностью осуществить цитокинез.
АСПМ
[ редактировать ]ASPM (аномальная веретенообразная микроцефалия, ассоциированная) локализуется в полюсе веретена и необходима для поддержания пролиферативного деления клеток. Сообщалось, что ASPM также локализуется в кольце среднего тела в клетках млекопитающих. Это произошло из-за наблюдаемой дифференциальной локализации N-концевых и C-концевых областей ASPM внутри митотических клеток либо к полюсам веретена, либо к средним тельцам соответственно. Поскольку ASPM совместно с цитроном-K локализуется в кольце среднего тела в клетках HeLa и в развивающемся неокортексе, было высказано предположение, что ASPM может функционировать для координации вращения веретена с локализацией отрыва посредством взаимодействия с цитроном-K. [ 17 ]
Актомиозиновые нити
[ редактировать ]У многих организмов силой, которая вызывает проникновение в борозды, является сборка и сокращение актомиозиновых нитей, которые часто образуют сократительное кольцо. Сократительное кольцо представляет собой очень динамичную структуру, в которой актомиозиновые нити непрерывно собираются и разбираются. Было показано, что небольшая ГТФаза RhoA участвует, контролируя сборку и динамику CR во время цитокинеза. Эта GTPase циклически переключается между неактивной формой, связанной с GDP, и формой, связанной с активным GTP, и этот поток RhoA, по-видимому, важен для динамики сократительного кольца. У дрозофилы Sti (Sticky, ортолог Citron-K) локализуется в борозде расщепления посредством ассоциации предсказанной спирально-спиральной области с актином и миозином. Однако истощение Sti нарушает локализацию RhoA и вызывает чрезмерное накопление фосфорилированного MRLC (регуляторной легкой цепи миозина) в сайте расщепления в позднем цитокинезе. Считается, что Sti поддерживает правильную локализацию RhoA в сайте расщепления, что, в свою очередь, важно для правильной организации сократительного кольца в конце цитокинеза. [ 15 ]
Анила
[ редактировать ]Каркасный белок аниллин является одним из наиболее важных партнеров RhoA во время цитокинеза и играет фундаментальную роль в сборке и стабилизации сократительного кольца, взаимодействуя с RhoA, септинами, F-актином, миозином II и mDia2. что его истощение приводит к нестабильности борозды дробления. [ 18 ] Цитрон-К способен физически и функционально взаимодействовать с актинсвязывающим белком аниллином. Как и активный RhoA, аниллин также вытесняется из средней части тела в клетках, обедненных цитрон-К. Сверхэкспрессия цитрона-К и анилина приводит к задержке отторжения. Эти результаты подчеркивают, что Цитрон-К является важнейшим регулятором отрыва, который может способствовать стабильности средней части тела посредством активного RhoA и аниллина. [ 16 ]
Клинические последствия
[ редактировать ]Цитрон-К экспрессируется во время нейрогенеза и играет важную роль в делении клеток-предшественников нейронов. Рецессивные мутации цитрона-К вызывают тяжелую микроцефалию как у крыс, так и у мышей. У людей и грызунов потеря экспрессии цитрона-К приводит к дефектам нейрогенного цитокинеза. Аналогично у дрозофилы нокдаун цитрона-К с помощью RNAi приводит к невозможности отделения клеток. [ 17 ] ЦИТ связан с микролиссенцефалией .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000122966 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029516 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ди Кунто Ф, Калаутти Э, Сяо Дж, Онг Л, Топли Дж, Турко Э, Дотто ГП (ноябрь 1998 г.). «Цитрон-ро-взаимодействующая киназа, новая тканеспецифичная ser/thr-киназа, включающая Rho-Rac-связывающий белок Цитрон» . Журнал биологической химии . 273 (45): 29706–11. дои : 10.1074/jbc.273.45.29706 . ПМИД 9792683 .
- ^ «Ген Энтреза: CIT цитрон (ро-взаимодействующая серин/треонин киназа 21)» .
- ^ Jump up to: а б с Мадауле П., Фуруясики Т., Рид Т., Ишизаки Т., Ватанабэ Г., Мории Н., Нарумия С. (декабрь 1995 г.). «Новый партнер для GTP-связанных форм ро и рак» . Письма ФЭБС . 377 (2): 243–8. дои : 10.1016/0014-5793(95)01351-2 . ПМИД 8543060 . S2CID 39746553 .
- ^ Jump up to: а б Мадауле П., Эда М., Ватанабэ Н., Фудзисава К., Мацуока Т., Бито Х., Ишизаки Т., Нарумия С. (июль 1998 г.). «Роль цитронкиназы как мишени малой ГТФазы Rho в цитокинезе». Природа . 394 (6692): 491–4. Бибкод : 1998Natur.394..491M . дои : 10.1038/28873 . ПМИД 9697773 . S2CID 4341439 .
- ^ Кунто Ф.Д., Имарисио С., Камера П., Бойтани С., Альтруда Ф., Силенго Л. (декабрь 2002 г.). «Существенная роль цитронкиназы в цитокинезе предшественников сперматогенов». Журнал клеточной науки . 115 (Часть 24): 4819–4826. дои : 10.1242/jcs.00163 . ПМИД 12432070 . S2CID 19005862 .
- ^ Ямасиро С., Тоцукава Г., Ямакита Ю., Сасаки Ю., Мадауле П., Ишизаки Т., Нарумия С., Мацумура Ф. (май 2003 г.). «Цитронкиназа, Rho-зависимая киназа, индуцирует дефосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина II» . Молекулярная биология клетки . 14 (5): 1745–1756. дои : 10.1091/mbc.E02-07-0427 . ПМК 165073 . ПМИД 12802051 .
- ^ Jump up to: а б Ватанабэ С., Де Зан Т., Ишизаки Т., Нарумия С. (апрель 2013 г.). «Цитронкиназа опосредует переход от сжатия к отторжению через свой спирально-спиральный домен» . Журнал клеточной науки . 126 (Часть 8): 1773–84. дои : 10.1242/jcs.116608 . ПМИД 23444367 .
- ^ Эчард А., Хиксон Г.Р., Фоли Э., О'Фаррелл П.Х. (сентябрь 2004 г.). «События терминального цитокинеза, обнаруженные после скрининга РНКи» . Современная биология . 14 (18): 1685–93. Бибкод : 2004CBio...14.1685E . дои : 10.1016/j.cub.2004.08.063 . ПМК 2899696 . ПМИД 15380073 .
- ^ Риенто К., Гуаш Р.М., Гарг Р., Джин Б., Ридли А.Дж. (июнь 2003 г.). «RhoE связывается с ROCK I и ингибирует нисходящую передачу сигналов» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (12): 4219–29. дои : 10.1128/MCB.23.12.4219-4229.2003 . ПМК 156133 . ПМИД 12773565 .
- ^ Jump up to: а б Грюнеберг У., Ниф Р., Ли Икс, Чан Э.Х., Чаламаласетти Р.Б., Нигг Э.А., Барр Ф.А. (январь 2006 г.). «KIF14 и цитронкиназа действуют вместе, способствуя эффективному цитокинезу» . Журнал клеточной биологии . 172 (3): 363–372. дои : 10.1083/jcb.200511061 . ПМК 2063646 . ПМИД 16431929 .
- ^ Jump up to: а б Басси З.И., Вербрюгге К.Дж., Капальбо Л., Грегори С., Монтембо Э., Гловер Д.М., Д'Авино П.П. (ноябрь 2011 г.). «Киназа Sticky/Citron поддерживает правильную локализацию RhoA в месте расщепления во время цитокинеза» . Журнал клеточной биологии . 195 (4): 595–603. дои : 10.1083/jcb.201105136 . ПМЦ 3257531 . ПМИД 22084308 .
- ^ Jump up to: а б Гай М, Камера П, Дема А, Бьянки Ф, Берто Г, Скарпа Э, Гермена Г, Ди Кунто Ф (октябрь 2011 г.). «Цитронкиназа контролирует отторжение посредством RhoA и аниллина» . Молекулярная биология клетки . 22 (20): 3768–3778. дои : 10.1091/mbc.E10-12-0952 . ПМК 3192857 . ПМИД 21849473 .
- ^ Jump up to: а б Парамасивам М., Чанг Ю.Дж., ЛоТурко Дж.Дж. (июль 2007 г.). «ASPM и цитронкиназа совместно локализуются в кольце среднего тела во время цитокинеза» . Клеточный цикл . 6 (13): 1605–12. дои : 10.4161/cc.6.13.4356 . ПМИД 17534152 .
- ^ Straight AF, Field CM, Mitchison TJ (январь 2005 г.). «Аниллин связывает немышечный миозин II и регулирует сократительное кольцо» . Молекулярная биология клетки . 16 (1): 193–201. doi : 10.1091/mbc.E04-08-0758 . ПМК 539163 . ПМИД 15496454 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Мадауле П., Фуруясики Т., Рид Т., Ишизаки Т., Ватанабэ Г., Мории Н., Нарумия С. (декабрь 1995 г.). «Новый партнер для GTP-связанных форм ро и рак» . Письма ФЭБС . 377 (2): 243–8. дои : 10.1016/0014-5793(95)01351-2 . ПМИД 8543060 . S2CID 39746553 .
- Чжан В., Васкес Л., Апперсон М., Кеннеди М.Б. (январь 1999 г.). «Цитрон связывается с PSD-95 в глутаматергических синапсах тормозных нейронов гиппокампа» (PDF) . Журнал неврологии . 19 (1): 96–108. doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-01-00096.1999 . ПМЦ 6782379 . ПМИД 9870942 .
- Нагасе Т., Исикава К., Суяма М., Кикуно Р., Хиросава М., Миядзима Н., Танака А., Котани Х., Номура Н., Охара О (февраль 1999 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XIII. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК головного мозга, которые кодируют крупные белки in vitro» . Исследование ДНК . 6 (1): 63–70. дои : 10.1093/dnares/6.1.63 . ПМИД 10231032 .
- Хуси Х., Уорд М.А., Чоудхари Дж.С., Блэксток В.П., Грант С.Г. (июль 2000 г.). «Протеомный анализ сигнальных комплексов рецептор NMDA-адгезивный белок». Природная неврология . 3 (7): 661–9. дои : 10.1038/76615 . hdl : 1842/742 . ПМИД 10862698 . S2CID 14392630 .
- Ди Кунто Ф, Имарисио С, Хирш Э, Брокколи В, Бульфоне А, Мигели А, Ацори С, Турко Е, Триоло Р, Дотто ГП, Силенго Л, Альтруда Ф (октябрь 2000 г.). «Дефектный нейрогенез у мышей с нокаутом цитронкиназы из-за измененного цитокинеза и массивного апоптоза» . Нейрон 28 (1): 115–27. дои : 10.1016/S0896-6273(00) 00090-8 ПМИД 11086988 . S2CID 15653045 .
- Лю Х, Ди Кунто Ф, Имарисио С, Рид Л.М. (январь 2003 г.). «Цитронкиназа — это ядерный белок, зависящий от клеточного цикла, необходимый для перехода гепатоцитов G2/M» . Журнал биологической химии . 278 (4): 2541–8. дои : 10.1074/jbc.M210391200 . ПМИД 12411428 .
- Озеки Ю., Томода Т., Клайдерляйн Дж., Камия А., Борд Л., Фуджи К., Окава М., Ямада Н., Хаттен М.Э., Снайдер Ш., Росс К.А., Сава А. (январь 2003 г.). «Нарушение в шизофрении-1 (DISC-1): усечение мутанта предотвращает связывание с NudE-подобным (NUDEL) и подавляет рост нейритов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (1): 289–94. дои : 10.1073/pnas.0136913100 . ПМК 140954 . ПМИД 12506198 .
- Ироби Дж., Ван Импе К., Симан П., Джорданова А., Дирик И., Верпоортен Н., Михалик А., Де Вриендт Е., Джейкобс А., Ван Гервен В., Веннекенс К., Мазанец Р., Турнев И., Хилтон-Джонс Д., Талбот К., Кременский И, Ван Ден Бош Л, Робберехт В, Ван Вандекеркхове Дж, Ван Броекховен С, Геттеманс Дж., Де Йонге П., Тиммерман В. (июнь 2004 г.). «Остаток горячей точки в небольшом белке теплового шока 22 вызывает дистальную моторную нейропатию» . Природная генетика . 36 (6): 597–601. дои : 10.1038/ng1328 . ПМИД 15122253 .
- Лайонс-Уоррен А., Чанг Дж.Дж., Балкиссун Р., Камия А., Гарант М., Нюрнбергер Дж., Шефтнер В., Райх Т., МакМэхон Ф., Келсо Дж., Гершон Э., Кориелл В., Байерли В., Берреттини В., Депауло Р., Макиннис М., Сава А. (сентябрь 2005 г.). «Доказательства связи между биполярным расстройством и цитроном на хромосоме 12q24» . Молекулярная психиатрия . 10 (9): 807–9. дои : 10.1038/sj.mp.4001703 . ПМИД 15983625 .
- Грюнеберг У., Ниф Р., Ли Икс, Чан Э.Х., Чаламаласетти Р.Б., Нигг Э.А., Барр Ф.А. (январь 2006 г.). «KIF14 и цитронкиназа действуют вместе, способствуя эффективному цитокинезу» . Журнал клеточной биологии . 172 (3): 363–72. дои : 10.1083/jcb.200511061 . ПМК 2063646 . ПМИД 16431929 .
- Ноусиайнен М., Силье Х.Х., Зауэр Г., Нигг Э.А., Кернер Р. (апрель 2006 г.). «Фосфопротеомный анализ митотического веретена человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (14): 5391–6. Бибкод : 2006PNAS..103.5391N . дои : 10.1073/pnas.0507066103 . ПМЦ 1459365 . ПМИД 16565220 .
- Олсен Дж.В., Благоев Б., Гнад Ф., Мачек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях» . Клетка . 127 (3): 635–48. дои : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . ПМИД 17081983 . S2CID 7827573 .
