IDH3B
| IDH3B | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | IDH3B , H-IDHB, RP46, изоцитратдегидрогеназа 3 (NAD(+)) бета, изоцитратдегидрогеназа (NAD(+)) 3 бета, изоцитратдегидрогеназа (NAD(+)) 3 некаталитическая субъединица бета | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 604526 ; МГИ : 2158650 ; Гомологен : 5035 ; Генные карты : IDH3B ; OMA : IDH3B — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Бета-субъединица изоцитратдегидрогеназы [NAD] в митохондриях представляет собой фермент , который у человека кодируется IDH3B геном . [ 5 ] [ 6 ]
Изоцитратдегидрогеназы (IDH) окислительное декарбоксилирование изоцитрата до катализируют 2 -оксоглутарата . Эти ферменты принадлежат к двум различным подклассам, один из которых использует НАД (+) в качестве акцептора электронов , а другой НАДФ (+). Сообщалось о пяти изоцитратдегидрогеназах: трех НАД(+)-зависимых изоцитратдегидрогеназах, которые локализуются в митохондриальном матриксе, и двух НАДФ (+)-зависимых изоцитратдегидрогеназах, одна из которых является митохондриальной , а другая преимущественно цитозольной . НАД(+)-зависимые изоцитратдегидрогеназы катализируют аллостерически регулируемую скорость-лимитирующую стадию цикла трикарбоновых кислот . Каждый изозим представляет собой гетеротетрамер , состоящий из двух альфа -субъединиц , одной бета-субъединицы и одной гамма-субъединицы. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой бета-субъединицу одного изофермента НАД(+)-зависимой изоцитратдегидрогеназы. Для этого гена описаны три альтернативно сплайсированных варианта транскрипта, кодирующие разные изоформы. [предоставлено RefSeq, июль 2008 г.] [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]IDH3 является одним из трех изоферментов изоцитратдегидрогеназы (два других — IDH1 и IDH2 ) и кодируется одним из пяти генов изоцитратдегидрогеназы: IDH1 , IDH2 , IDH3A , IDH3B и IDH3G . [ 7 ] Гены IDH3A , IDH3B и IDH3G кодируют субъединицы IDH3, который представляет собой гетеротетрамер , состоящий из двух α-субъединиц массой 37 кДа (IDH3α), одной β-субъединицы массой 39 кДа (IDH3β) и одной γ-субъединицы массой 39 кДа (IDH3γ). каждый из которых имеет отдельные изоэлектрические точки . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Выравнивание их аминокислотных последовательностей показывает ~40% идентичности между IDH3α и IDH3β, ~42% идентичности между IDH3α и IDH3γ и ещё более близкую идентичность на 53% между IDH3β и IDH3γ, при общей идентичности 34% и сходстве 23% по всем три типа субъединиц. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Примечательно, что Arg 88 в IDH3α необходим для каталитической активности IDH3, тогда как эквивалентные Arg99 в IDH3β и Arg97 в IDH3γ в значительной степени участвуют в аллостерической регуляции фермента с помощью ADP и NAD. [ 11 ] Таким образом, возможно, что эти субъединицы возникли в результате дупликации общего предкового гена, а исходный каталитический остаток Arg был адаптирован к аллостерическим функциям в β- и γ-субъединицах. [ 9 ] [ 11 ] Аналогичным образом, Asp 181 в IDH3α необходим для катализа, тогда как эквивалентные Asp192 в IDH3β и Asp190 в IDH3γ усиливают НАД- и Mn. 2+ -обязательность. [ 9 ] Поскольку окислительное декарбоксилирование, катализируемое IDH3, требует связывания НАД, Mn 2+ и субстрата изоцитрата, в каталитической реакции участвуют все три субъединицы. [ 10 ] [ 11 ] Более того, исследования фермента в сердце свиньи показали, что димеры αβ и αγ представляют собой два сайта связывания для каждого из его лигандов , включая изоцитрат, Mn 2+ и НАД в одном тетрамере IDH3. [ 9 ] [ 10 ]
Изоформы
[ редактировать ]Ген IDH3B содержит 12 экзонов и кодирует две альтернативно сплайсированные изоформы: IDH3β1 (349 остатков ) и IDH3β2 (354 остатка). [ 13 ] [ 14 ] Эти изоформы тканеспецифичны и обладают оптимальными значениями pH, соответствующими тканям-мишеням. IDH3β1 с оптимальным pH 8,0 экспрессируется в головном мозге и почках , тогда как IDH3β2 с оптимальным pH 7,6 экспрессируется в сердце и скелетных мышцах . [ 14 ]
Функция
[ редактировать ]Являясь изоцитратдегидрогеназой, IDH3 катализирует обратимое окислительное декарбоксилирование изоцитрата с образованием α-кетоглутарата (α-KG) и CO 2 как часть цикла ТСА при метаболизме глюкозы. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 15 ] Этот шаг также позволяет одновременно восстановить НАД+ до НАДН, который затем используется для генерации АТФ через цепь переноса электронов . Примечательно, что IDH3 использует НАД+ в качестве акцептора электронов , в отличие от НАДФ+, такого как IDH1 и IDH2. [ 8 ] [ 9 ] Активность IDH3 регулируется энергетическими потребностями клетки: когда клетка требует энергии, IDH3 активируется АДФ; а когда энергия больше не требуется, IDH3 ингибируется АТФ и НАДН. [ 9 ] [ 10 ] Эта аллостерическая регуляция позволяет IDH3 действовать как этап, ограничивающий скорость в цикле TCA. [ 15 ] [ 16 ] Было обнаружено, что внутри клеток IDH3 и его субъединицы локализуются в митохондриях . [ 9 ] [ 10 ] [ 15 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Гомозиготные мутации с потерей функции гена IDH3B связаны с пигментным ретинитом — нейродегенерацией палочек и колбочек сетчатки, приводящей к слепоте. [ 12 ] [ 13 ] [ 17 ]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «TCACycle_WP78» .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000101365 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027406 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ким Ё, Пак Ш., Кан Ю.Дж., Ко Х.Дж., Ким Ш., Пак С.И., Сон Ю, Ха Т.Л. (январь 2000 г.). «Присвоение митохондриального НАД(+)-специфического гена бета-субъединицы изоцитратдегидрогеназы (IDH3B) полосе хромосомы человека 20p13 путем гибридизации in situ и радиационного гибридного картирования». Цитогенетический клеточный генетик . 86 (3–4): 240–1. дои : 10.1159/000015348 . ПМИД 10575215 . S2CID 85139434 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтреза: изоцитратдегидрогеназа 3 (NAD+) бета» IDH3B .
- ^ Димитров Л., Хонг К.С., Ян С., Чжуан З., Хейсс Дж.Д. (2015). «Новые разработки в области патогенеза и терапевтического воздействия мутации IDH1 при глиоме» . Международный журнал медицинских наук . 12 (3): 201–13. дои : 10.7150/ijms.11047 . ПМЦ 4323358 . ПМИД 25678837 .
- ^ Jump up to: а б с Цзэн, Л; Моринибу, А; Кобаяши, М; Чжу, Ю; Ван, X; Гото, Ю; Йом, CJ; Чжао, Т; Хирота, К; Шиномия, К; Итасака, С; Ёсимура, М; Го, Г; Хаммонд, EM; Хираока, М; Харада, Х. (3 сентября 2015 г.). «Аберрантная экспрессия IDH3α способствует росту злокачественных опухолей, индуцируя HIF-1-опосредованное метаболическое перепрограммирование и ангиогенез» . Онкоген . 34 (36): 4758–66. дои : 10.1038/onc.2014.411 . ПМИД 25531325 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Бзымек, КП; Колман, РФ (8 мая 2007 г.). «Роль альфа-Asp181, бета-Asp192 и гамма-Asp190 в отличительных субъединицах НАД-специфической изоцитратдегидрогеназы человека». Биохимия . 46 (18): 5391–7. дои : 10.1021/bi700061t . ПМИД 17432878 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Саундар, С; О'хаган, М; Фомулу, Канзас; Колман, РФ (28 июля 2006 г.). «Идентификация Mn2+-связывающих аспартатов из альфа-, бета- и гамма-субъединиц НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека» . Журнал биологической химии . 281 (30): 21073–81. дои : 10.1074/jbc.m602956200 . ПМИД 16737955 .
- ^ Jump up to: а б с д и Саундар, С; Парк, Дж. Х.; Ха, TL; Колман, РФ (26 декабря 2003 г.). «Оценка с помощью мутагенеза важности 3 аргининов в альфа-, бета- и гамма-субъединицах НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека» . Журнал биологической химии . 278 (52): 52146–53. дои : 10.1074/jbc.m306178200 . ПМИД 14555658 .
- ^ Jump up to: а б Данге, М; Колман, РФ (2 июля 2010 г.). «Каждый консервативный активный сайт tyr в трех субъединицах изоцитратдегидрогеназы человека выполняет различную функцию» . Журнал биологической химии . 285 (27): 20520–5. дои : 10.1074/jbc.m110.115386 . ПМЦ 2898308 . ПМИД 20435888 .
- ^ Jump up to: а б Хартонг, DT; Данге, М; МакГи, ТЛ; Берсон, Эл.; Дрия, ТП; Колман, РФ (октябрь 2008 г.). «Изучение пигментного ретинита о роли изоцитратдегидрогеназ в цикле Кребса» . Природная генетика . 40 (10): 1230–4. дои : 10.1038/ng.223 . ПМК 2596605 . ПМИД 18806796 .
- ^ Jump up to: а б Ким, йо; Кох, HJ; Ким, Ш.; Джо, Ш.; Ха, JW; Чон, Канзас; Ли, Эй Джей; Сонг, Би Джей; Ха, TL (24 декабря 1999 г.). «Идентификация и функциональная характеристика новой, тканеспецифичной НАД(+)-зависимой изоформы бета-субъединицы изоцитратдегидрогеназы» . Журнал биологической химии . 274 (52): 36866–75. дои : 10.1074/jbc.274.52.36866 . ПМИД 10601238 .
- ^ Jump up to: а б с Ха, TL; Ким, йо; О, АйЮ; Сонг, Би Джей; Инадзава, Дж. (1 марта 1996 г.). «Присвоение гена альфа-субъединицы митохондриальной NAD+-специфической изоцитратдегидрогеназы человека (IDH3A) 15q25.1 -> q25.2 путем гибридизации in situ». Геномика . 32 (2): 295–6. дои : 10.1006/geno.1996.0120 . ПМИД 8833160 .
- ^ Ёшими, Н; Футамура, Т; Берген, Швеция; Иваяма, Ю; Сердце, Т; Селлгрен, К; Экман, CJ; Якобссон, Дж; Полссон, Э; Какумото, К; Оги, Ю; Ёсикава, Т; Ланден, М; Хашимото, К. (19 января 2016 г.). «Метаболомика спинномозговой жидкости определяет ключевую роль изоцитратдегидрогеназы в биполярном расстройстве: данные в поддержку гипотезы митохондриальной дисфункции» . Молекулярная психиатрия . 21 (11): 1504–1510. дои : 10.1038/mp.2015.217 . ПМК 5078854 . ПМИД 26782057 .
- ^ Фахим, АТ; Дайгер, СП; Велебер, Р.Г.; Пагон, РА; Адам, член парламента; Ардингер, Х.Х.; Уоллес, ЮВ; Амемия, А; Бин, LJH; Берд, Т.Д.; Фонг, Коннектикут; Меффорд, ХК; Смит, RJH; Стивенс, К. (1993). «Обзор пигментного ретинита». ПМИД 20301590 .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь )
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ким Ё, Ко Х.Дж., Ким Ш. и др. (2000). «Идентификация и функциональная характеристика новой, тканеспецифичной НАД(+)-зависимой изоформы бета-субъединицы изоцитратдегидрогеназы» . Ж. Биол. Хим . 274 (52): 36866–75. дои : 10.1074/jbc.274.52.36866 . ПМИД 10601238 .
- Вайс С., Цзэн Ю., Хуан Дж. и др. (2000). «Бычья НАД+-зависимая изоцитратдегидрогеназа: альтернативный сплайсинг и тканезависимая экспрессия субъединицы 1». Биохимия . 39 (7): 1807–16. дои : 10.1021/bi991691i . ПМИД 10677231 .
- Делоукас П., Мэтьюз Л.Х., Ашерст Дж. и др. (2002). «Последовательность ДНК и сравнительный анализ 20 хромосомы человека» . Природа . 414 (6866): 865–71. Бибкод : 2001Natur.414..865D . дои : 10.1038/414865a . ПМИД 11780052 .
- Штраусберг Р.Л., Фейнгольд Е.А., Граус Л.Х. и др. (2003). «Получение и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (26): 16899–903. Бибкод : 2002PNAS...9916899M . дои : 10.1073/pnas.242603899 . ПМК 139241 . ПМИД 12477932 .
- Ота Т., Сузуки Ю., Нисикава Т. и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных кДНК человека» . Нат. Жене . 36 (1): 40–5. дои : 10.1038/ng1285 . ПМИД 14702039 .
- Герхард Д.С., Вагнер Л., Фейнгольд Е.А. и др. (2004). «Статус, качество и расширение проекта полноразмерной кДНК Национального института здравоохранения: Коллекция генов млекопитающих (MGC)» . Геном Рез . 14 (10Б): 2121–7. дои : 10.1101/гр.2596504 . ПМК 528928 . ПМИД 15489334 .
- Кил И.С., Пак Дж.В. (2005). «Регуляция митохондриальной НАДФ+-зависимой активности изоцитратдегидрогеназы путем глутатионилирования» . Ж. Биол. Хим . 280 (11): 10846–54. дои : 10.1074/jbc.M411306200 . ПМИД 15653693 .
- Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т. и др. (2005). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .
- Лим Дж., Хао Т., Шоу С. и др. (2006). «Сеть белок-белкового взаимодействия при наследственных атаксиях человека и нарушениях дегенерации клеток Пуркинье» . Клетка . 125 (4): 801–14. дои : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . ПМИД 16713569 . S2CID 13709685 .
- Саундар С., О'хаган М., Фомулу К.С., Колман Р.Ф. (2006). «Идентификация Mn2+-связывающих аспартатов из альфа-, бета- и гамма-субъединиц НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека» . Ж. Биол. Хим . 281 (30): 21073–81. дои : 10.1074/jbc.M602956200 . ПМИД 16737955 .
- Бзымек К.П., Колман Р.Ф. (2007). «Роль альфа-Asp181, бета-Asp192 и гамма-Asp190 в отличительных субъединицах НАД-специфической изоцитратдегидрогеназы человека». Биохимия . 46 (18): 5391–7. дои : 10.1021/bi700061t . ПМИД 17432878 .
