CDKL5
| CDKL5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CDKL5 , EIEE2, ISSX, STK9, CFAP247, циклинзависимая киназа типа 5, DEE2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 300203 ; МГИ : 1278336 ; Гомологен : 55719 ; Генные карты : CDKL5 ; ОМА : CDKL5 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CDKL5 — это ген , который дает инструкции по созданию белка под названием циклин-зависимая киназа-подобная 5, также известного как серин/треониновая киназа 9 (STK9), который необходим для нормального развития мозга. Мутации в гене могут вызвать дефицит белка. Ген регулирует морфологию нейронов посредством цитоплазматической передачи сигналов и контроля экспрессии генов. [5] Белок CDKL5 действует как киназа — фермент, изменяющий активность других белков путем добавления кластера атомов кислорода и фосфора ( фосфатной группы) в определенных положениях. В настоящее время исследователи работают над определением того, на какие белки нацелен белок CDKL5. [6]
CDKL5 Белок действует как киназа , фермент, модулирующий активность других белков путем добавления фосфатной группы в определенные положения. Белок CDKL5 регулирует морфологию нейронов посредством цитоплазматической передачи сигналов и контроля экспрессии генов, играя решающую роль в развитии и поддержании нервной системы.
Исследования показали, что белок CDKL5 взаимодействует с различными сигнальными путями и играет роль в контроле высвобождения нейромедиаторов, синаптической пластичности и выживаемости клеток. Также было показано, что белок CDKL5 регулирует активность генов, участвующих в развитии нейронов и формировании синаптических связей.
Исследователи активно работают над тем, чтобы лучше понять роль белка CDKL5 в развитии мозга и основные механизмы нарушений CDKL5. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, на какие белки воздействует белок CDKL5, а также разработать эффективные методы лечения людей, страдающих расстройствами CDKL5.
Мутации
[ редактировать ]Мутации в гене CDKL5 вызывают синдром дефицита CDKL5 . [7] Ранее синдром дефицита CDKL5 считался вариантом синдрома Ретта из-за некоторого сходства клинических проявлений. [8] Сейчас известно, что синдром дефицита CDKL5 является независимым клиническим заболеванием, вызванным мутациями в отдельном Х-сцепленном гене, и считается отдельным от синдрома Ретта, а не его вариантом. [9] Хотя CDKL5 в основном обнаруживается у девочек, его также наблюдают и у мальчиков. [10] Это расстройство включает в себя многие черты классического синдрома Ретта, включая проблемы развития, потерю речевых навыков и повторяющиеся движения «заламывание рук» или «мытье рук»), но также вызывает повторяющиеся судороги, начиная с младенчества. Некоторые мутации CDKL5 изменяют одну аминокислоту в участке белка CDKL5, который имеет решающее значение для его киназной функции. Другие мутации приводят к образованию аномально короткой, нефункционирующей версии белка. Было обнаружено по меньшей мере 50 мутаций этого гена, вызывающих заболевания. [11]
Дальнейшее подтверждение того, что CDKL5 является независимым заболеванием со своими собственными характеристиками, получено в исследовании 2016 года, в котором был сделан вывод о том, что клинические проявления этих двух расстройств не идентичны. [12] Одно время считалось, что мутации в гене CDKL5 вызывают расстройство, называемое Х-сцепленным синдромом детского спазма (ISSX). [13] [14] или синдром Веста . [15] [16] Исследования выявили расстройство CDKL5 как отдельную клиническую единицу.
Исследования на животных
[ редактировать ]Ингибиторы GSK3β у мышей с нокаутом CDKL5 (CDKL5 -/Y) обеспечивают нормальное развитие и обучение гиппокампа . [17]
Лечение IGF-1 у мышей с нокаутом CDKL5 восстанавливает синаптическую функцию. [ нужны дальнейшие объяснения ] [18]
Терапия
[ редактировать ] | Этот раздел необходимо обновить . Причина такова: Ганаксолон — это недавно одобренный нейростероид, показанный для лечения судорог, связанных с синдромом дефицита CDKL5. ( март 2022 г. ) |
Противосудорожные препараты были основой лечения большинства пострадавших. Они имеют ограниченную эффективность, что указывает на острую необходимость разработки новых стратегий лечения пациентов. [19] Некоторые методы лечения могут показать эффективность у соответствующей части пациентов, например, вальпроевая кислота , вигабатрин , клобазам или блокаторы натриевых каналов , а также кетогенная диета. [20] [21]
CDKL5 Заместительная терапия белком находится в разработке. [22]
Расположение
[ редактировать ]
Ген CDKL5 расположен на коротком (р) плече Х-хромосомы в положении 22. [23] Точнее, ген CDKL5 расположен от пары оснований 18 443 724 до пары оснований 18 671 748 на Х-хромосоме. [6]
МКБ-10
[ редактировать ]G40.42
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000008086 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031292 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Килструп-Нильсен С., Рускони Л., Ла Монтанара П., Чицери Д., Берго А., Бедоньи Ф., Ландсбергер Н. (2012). «Что мы знаем и хотели бы знать о CDKL5 и его участии в эпилептической энцефалопатии» . (вторичный). Нейронная пластичность . 2012 : 1–11. дои : 10.1155/2012/728267 . ПМЦ 3385648 . ПМИД 22779007 .
- ^ Jump up to: а б CDKL5 в домашнем справочнике по генетике
- ^ «Расстройство дефицита CDKL5» . Медлайнплюс . Проверено 30 июня 2021 г.
- ^ Уивинг Л.С., Эллауэй С.Дж., Геч Дж., Христодулу Дж. (январь 2005 г.). «Синдром Ретта: клинический обзор и генетическое обновление» . (вторичный). Журнал медицинской генетики . 42 (1): 1–7. дои : 10.1136/jmg.2004.027730 . ПМК 1735910 . ПМИД 15635068 .
- ^ Фер С., Уилсон М., Даунс Дж., Уильямс С., Мурджа А., Сартори С., Векки М., Хо Г., Полли Р., Псони С., Бао X, де Клерк Н., Леонард Х., Христодулу Дж. (март 2013 г.). «Расстройство CDKL5 является независимым клиническим заболеванием, связанным с энцефалопатией с ранним началом» . (начальный). Европейский журнал генетики человека . 21 (3): 266–73. дои : 10.1038/ejhg.2012.156 . ПМК 3573195 . ПМИД 22872100 .
- ^ Вонг В.К., Квонг А.К. (апрель 2015 г.). «Вариант CDKL5 у мальчика с детской эпилептической энцефалопатией: описание случая». Мозг и развитие . 37 (4): 446–8. дои : 10.1016/j.braindev.2014.07.003 . ПМИД 25085838 . S2CID 29966110 .
- ^ Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S . дои : 10.1038/s41598-019-54976-4 . ПМК 6901466 . ПМИД 31819097 .
- ^ Мангатт М, Вонг К, Андерсон Б, Эпштейн А, Ходжеттс С, Леонард Х, Даунс Дж (01 января 2016 г.). «Распространенность и возникновение сопутствующих заболеваний при расстройстве CDKL5 отличаются от синдрома Ретта» . Сиротский журнал редких заболеваний . 11:39 . дои : 10.1186/s13023-016-0418-y . ПМЦ 4832563 . ПМИД 27080038 .
- ^ «Синдром инфантильного спазма, Х-сцепленный» . Архивировано из оригинала 27 февраля 2011 г. Проверено 5 июня 2010 г.
- ^ Кальшойер В.М., Тао Дж., Доннелли А., Холлуэй Г., Швингер Е., Кюбарт С., Мензель С., Хельценбейн М., Томмеруп Н., Эйр Х., Харборд М., Хаан Э., Сазерленд Г.Р. , Роперс Х.Х., Геч Дж. (июнь 2003 г.). «Нарушение гена серин/треонин киназы 9 вызывает тяжелые Х-сцепленные детские спазмы и умственную отсталость» . (начальный). Американский журнал генетики человека . 72 (6): 1401–11. дои : 10.1086/375538 . ПМЦ 1180301 . ПМИД 12736870 .
- ^ «Западный синдром» . Архивировано из оригинала 10 июня 2010 г. Проверено 5 июня 2010 г.
- ^ Като М (август 2006 г.). «Новая парадигма синдрома Веста, основанная на молекулярной и клеточной биологии». (вторичный). Исследования эпилепсии . 70 (Приложение 1): С87–95. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2006.02.008 . ПМИД 16806828 . S2CID 9806578 .
- ^ Фукс К., Римондини Р., Виджано Р., Трацци С., Де Франчески М., Бартезаги Р., Чиани Э. (2015). «Ингибирование GSK3β спасает развитие и обучение гиппокампа на мышиной модели расстройства CDKL5». Нейробиология болезней . 82 : 298–310. дои : 10.1016/j.nbd.2015.06.018 . ПМИД 26143616 . S2CID 207069267 .
- ^ Делла Сала Дж., Путиньяно Е., Челини Дж., Мелани Р., Кальканьо Е., Микеле Ратто Дж., Амендола Е., Гросс КТ, Джустетто М., Пиццоруссо Т. (2015). «Нестабильность дендритного позвоночника на мышиной модели расстройства CDKL5 спасается инсулиноподобным фактором роста 1» (PDF) . Биологическая психиатрия . 80 (4): 302–311. doi : 10.1016/j.biopsych.2015.08.028 . hdl : 2158/1012551 . ПМИД 26452614 . S2CID 206105378 .
- ^ Мюллер А., Хельбиг И., Янсен С., Баст Т., Геррини Р., Ян Дж. и др. (январь 2016 г.). «Ретроспективная оценка низкой долгосрочной эффективности противоэпилептических препаратов и кетогенной диеты у 39 пациентов с эпилепсией, связанной с CDKL5». Европейский журнал детской неврологии . 20 (1): 147–51. дои : 10.1016/j.ejpn.2015.09.001 . hdl : 10067/1315500151162165141 . ПМИД 26387070 .
- ^ Олсон, Хизер Э.; Дэниелс, Кэролайн И.; Хэвиленд, Изабель; Суонсон, Линдси С.; Грин, Кейтлин А.; Денни, Энн Мари М.; Демарест, Скотт Т.; Пестана-Найт, Элия; Чжан, Сяомин; Муса, Ахсан Н.; Фиделл, Андреа (декабрь 2021 г.). «Современное неврологическое лечение и новые методы лечения синдрома дефицита CDKL5» . Журнал расстройств нервного развития . 13 (1): 40. дои : 10.1186/s11689-021-09384-z . ISSN 1866-1947 . ПМЦ 8447578 . ПМИД 34530725 .
- ^ Аледо-Серрано, Анхель; Гомес-Иглесиас, Патрисия; Толедано, Рафаэль; Гарсия-Пеньяс, Хуан Хосе; Гарсиа-Моралес, Ирен; Ансионес, Карла; Сото-Инсуга, Виктор; Бенке, Тимоти А.; дель Пино, Изабель; Хиль-Нагель, Антонио (май 2021 г.). «Блокаторы натриевых каналов для лечения эпилепсии при дефиците CDKL5: результаты многоцентровой когорты» . Эпилепсия и поведение . 118 : 107946. doi : 10.1016/j.yebeh.2021.107946 . ПМИД 33848848 . S2CID 233202425 .
- ^ «Доклиническая программа лечения дефицита циклин-зависимой киназы 5 (CDKL5)» . Пресс-релиз Amicus Therapeutics (Пресс-релиз). 6 июля 2016 г.
- ^ Монтини Э., Андольфи Дж., Карузо А., Бюхнер Дж., Уолпол С.М., Мариани М., Консалес Г., Трамп Д., Баллабио А., Франко Б. (август 1998 г.). «Идентификация и характеристика нового гена серин-треониновой киназы из региона Xp22». (начальный). Геномика . 51 (3): 427–33. дои : 10.1006/geno.1998.5391 . ПМИД 9721213 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Риккарди С., Килструп-Нильсен С., Бьенвеню Т., Жакетт А., Ландсбергер Н., Брокколи В. (декабрь 2009 г.). «CDKL5 влияет на активность сплайсинга РНК путем его связи с молекулярным механизмом ядерных спеклов» (PDF) . Молекулярная генетика человека . 18 (23): 4590–602. дои : 10.1093/hmg/ddp426 . ПМИД 19740913 .
- Гроссо С., Брогна А., Баззотти С., Рениери А., Моргезе Г., Балестри П. (май 2007 г.). «Судороги и электроэнцефалографические данные при мутациях CDKL5: отчет о случае и обзор». Мозг и развитие . 29 (4): 239–42. дои : 10.1016/j.braindev.2006.09.001 . ПМИД 17049193 . S2CID 10356490 .
- Росас-Варгас Х., Баи-Бюиссон Н., Филипп К., Некту Дж., Жирар Б., Н'Гуен Морель М.А., Житио К., Лазаро Л., Одент С., Жонво П., Челли Дж., Бьенвеню Т. (март 2008 г.). «Нарушение ядерной локализации CDKL5 как причина тяжелой детской энцефалопатии». Журнал медицинской генетики . 45 (3): 172–8. дои : 10.1136/jmg.2007.053504 . ПМИД 17993579 . S2CID 22176088 .
- Бахи-Бюиссон Н, Каминска А, Боддарт Н, Рио М, Афенжар А, Жерар М, Джулиано Ф, Мотт Ж, Эрон Д, Морель М.А., Плуэн П., Ришельм К., Де Порт В., Дюлак О, Филипп С., Широн С. , Наббут Р., Бьенвеню Т. (июнь 2008 г.). «Три стадии эпилепсии у пациентов с мутациями CDKL5». Эпилепсия . 49 (6): 1027–37. дои : 10.1111/j.1528-1167.2007.01520.x . ПМИД 18266744 . S2CID 25784794 .
- Мей Д., Марини С., Новара Ф., Бернардина Б.Д., Граната Т., Фонтана Е., Паррини Е., Феррари А.Р., Мурджа А., Зуффарди О., Геррини Р. (апрель 2010 г.). «Геномные делеции Xp22.3, включающие ген CDKL5, у девочек с эпилептической энцефалопатией с ранним началом» . Эпилепсия . 51 (4): 647–54. дои : 10.1111/j.1528-1167.2009.02308.x . ПМИД 19780792 .
- Бахи-Бюиссон Н, Некту Х, Росас-Варгас Х, Миль М, Боддарт Н, Жирар Б, Кансес С, Виль Д, Афенхар А, Рио М, Херон Д, Нгуен Морель М.А., Арзиманоглу А, Филипп С, Жонво П., Челли Дж., Добро пожаловать Т. (октябрь 2008 г.). «Ключевые клинические особенности для выявления девочек с мутациями CDKL5» . Мозг 131 (Пт 10): 2647–61. дои : 10.1093/brain/awn197 . ПМИД 18790821 .
- Наббут Р., Депьен К., Шипо М., Жирар Б., Сувиль И., Труйяр О., Дюлак О., Шелли Дж., Афенжар А., Эрон Д., Легерн Е., Бельджорд К., Бьенвеню Т., Баи-Бюиссон Н. (ноябрь 2009 г.). «Мутации CDKL5 и ARX не являются причиной ранней тяжелой миоклонической эпилепсии в детстве». Исследования эпилепсии . 87 (1): 25–30. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2009.07.004 . ПМИД 19734009 . S2CID 8493096 .
- Рускони Л., Сальватони Л., Джудичи Л., Бертани И., Килструп-Нильсен С., Брокколи В., Ландсбергер Н. (октябрь 2008 г.). «Экспрессия CDKL5 модулируется во время развития нейронов, и его внутриклеточное распределение жестко регулируется С-концевым хвостом» . Журнал биологической химии . 283 (44): 30101–11. дои : 10.1074/jbc.M804613200 . ПМК 2662074 . ПМИД 18701457 .
- Немос С, Ламберт Л, Джулиано Ф, Дорэй Б, Руберти А, Гольденберг А, Делобель Б, Лайет В, Нгуен М.А., Сонье А, Верно Ф, Жонво П., Филипп С (октябрь 2009 г.). «Мутационный спектр CDKL5 при энцефалопатиях с ранним началом: исследование большой коллекции французских пациентов и обзор литературы». Клиническая генетика . 76 (4): 357–71. дои : 10.1111/j.1399-0004.2009.01194.x . ПМИД 19793311 . S2CID 39651970 .
- Элия М., Фалько М., Ферри Р., Спаллетта А., Боттитта М., Калабрезе Г., Каротенуто М., Мусумечи С.А., Ло Джудиче М., Фичера М. (сентябрь 2008 г.). «Мутации CDKL5 у мальчиков с тяжелой энцефалопатией и трудноизлечимой эпилепсией с ранним началом». Неврология . 71 (13): 997–9. дои : 10.1212/01.wnl.0000326592.37105.88 . ПМИД 18809835 . S2CID 24945396 .
- Барбе Л., Лундберг Э., Оксволд П., Стениус А., Левин Э., Бьёрлинг Э., Асплунд А., Понтен Ф., Брисмар Х., Улен М., Андерссон-Сван Х. (март 2008 г.). «К конфокальному субклеточному атласу протеома человека» . Молекулярная и клеточная протеомика . 7 (3): 499–508. дои : 10.1074/mcp.M700325-MCP200 . ПМИД 18029348 .
- Руссо С., Марки М., Коглиати Ф., Бонати М.Т., Пинтауди М., Венезелли Е., Салетти В., Балестрини М., Бен-Зеев Б., Ларица Л. (июль 2009 г.). «Новые мутации в гене CDKL5, прогнозируемые эффекты и связанные фенотипы» (PDF) . Нейрогенетика . 10 (3): 241–50. дои : 10.1007/s10048-009-0177-1 . hdl : 2434/70585 . ПМИД 19241098 . S2CID 21014209 .
- Ли М.Р., Пан Х., Бао XH, Чжу XW, Цао Г.Н., Чжан Ю.З., Ву XR (февраль 2009 г.). «[Ген метил-CpG-связывающего белка 2 и мутация гена CDKL5 у пациентов с синдромом Ретта: анализ 177 китайских педиатрических пациентов]». Чжунхуа И Сюэ Цза Чжи . 89 (4): 224–9. ПМИД 19552836 .
- Ли М.Р., Пан Х., Бао XH, Чжан Ю.З., Ву XR (2007). «Анализ мутаций генов MECP2 и CDKL5 у китайских пациентов с синдромом Ретта» . Журнал генетики человека . 52 (1): 38–47. дои : 10.1007/s10038-006-0079-0 . ПМИД 17089071 .
- Фишу Ю, Биет Э, Баи-Бюиссон Н, Некту Дж, Жирар Б, Шелли Дж, Ше Ю, Бьенвеню Т (июль 2009 г.). «Относительно: мутации CDKL5 у мальчиков с тяжелой энцефалопатией и трудноизлечимой эпилепсией с ранним началом». Неврология . 73 (1): 77–8, ответ автора 78. doi : 10.1212/01.wnl.0000349658.05677.d7 . ПМИД 19564592 . S2CID 38029402 .
- Пинтауди М., Бальетто М.Г., Гаггеро Р., Пароди Э., Пессаньо А., Марки М., Руссо С., Венезелли Э. (февраль 2008 г.). «Клинические и электроэнцефалографические особенности у пациентов с мутациями CDKL5: два новых итальянских случая и обзор литературы». Эпилепсия и поведение . 12 (2): 326–31. дои : 10.1016/j.yebeh.2007.10.010 . ПМИД 18063413 . S2CID 23638932 .
- Эрез А., Патель А.Дж., Ван Х, Ся З., Бхатт С.С., Крейген В., Чунг С.В., Льюис Р.А., Фанг П., Давенпорт С.Л., Станкевич П., Лалани С.Р. (октябрь 2009 г.). «Alu-специфические делеции, опосредованные микрогомологией, в CDKL5 у женщин с эпилептическим расстройством с ранним началом». Нейрогенетика . 10 (4): 363–9. дои : 10.1007/s10048-009-0195-z . ПМИД 19471977 . S2CID 1431977 .
- Псони С., Виллемс П.Дж., Канавакис Э., Мавру А., Фриссира Х., Трегер-Синодинос Дж., Софоклеус С., Макритханассис П., Кициу-Цели С. (март 2010 г.). «Новая мутация p.Arg970X в последнем экзоне гена CDKL5, приводящая к судорожному расстройству с поздним началом». Европейский журнал детской неврологии . 14 (2): 188–91. дои : 10.1016/j.ejpn.2009.03.006 . ПМИД 19428276 .
- Ву С., Ма М.Х., Браун К.Р., Гейслер М., Ли Л., Цзэн Э., Цзя С.И., Юришика И., Ли С.С. (июнь 2007 г.). «Систематическая идентификация белок-белковых взаимодействий человека, опосредованных доменом SH3, путем целевого скрининга пептидной матрицы». Протеомика . 7 (11): 1775–85. дои : 10.1002/pmic.200601006 . ПМИД 17474147 . S2CID 22474278 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- человека Местоположение генома CDKL5 и CDKL5 страница сведений о гене в браузере генома UCSC .
- CDKL5+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Лечение расстройства CDKL5. Архивировано 13 июля 2016 г. в ресурсах Wayback Machine для семей и профессионалов, базирующихся в Великобритании.
- Международный фонд исследований CDKL5 , базирующийся в США.
- Форум CDKL5 — профессиональный форум для обмена текущими исследованиями CDKL5 и стимулирования дискуссий в группах коллег.
- CDKL5 Foundation Нидерланды - Фонд CDKL5, базирующийся в Голландии для исследований, информации и сотрудничества.
