Расстройство дефицита CDKL5

Расстройство дефицита CDKL5
Симптомы	Рефрактерная эпилепсия, гипотония, развитие, интеллектуальные и моторные нарушения с практически без речи, а также нарушения визуального коры.
Причины	Патогенные варианты в генном CDKL5
Диагностический метод	Генетическое тестирование
Уход	Антисиализационные препараты (ASMS)
Частота	1 из 42 000 живорождений

Расстройство дефицита CDKL5 ( CDD ) является редким генетическим заболеванием, вызванным патогенными вариантами в геном CDKL5 .

Признаки и симптомы

Симптомы CDD включают раннюю детскую рефрактерную эпилепсию ; гипотония ; развивающиеся , интеллектуальные и моторные нарушения , практически без речи; и кортикальное нарушение зрения . Пациенты обычно присутствуют в первую очередь с припадками в течение первых месяцев жизни, за которыми следуют детские спазмы , которые переходят к эпилептическим припадкам, которые в значительной степени рефрактерны к лечению. Развитие грубых моторных навыков , таких как сидение, стояние и ходьба, сильно отложено, наряду с ограниченными тонкими моториками . Около трети пострадавших людей могут передать с помощью, Но большинство пациентов с CDD полагаются на инвалидные коляски. Дополнительные функции включают повторяющиеся движения рук ( стереотипии ), такие как хлопок, облизывание рук и сосание рук; Шлифование зубов ( бруксизм ); разрушенный сон; трудности с кормлением; желудочно -кишечного тракта, Проблемы включая запор и гастроэзофагеальный рефлюкс . Некоторые пациенты демонстрируют нерегулярное дыхание.

Причина

CDD вызван патогенными вариантами в геном CDKL5. Этот ген предоставляет инструкции по изготовлению белка ( циклин -зависимая киназа -подобная 5), которая необходима для нормального развития и функции мозга. Белок CDKL5 широко экспрессируется в мозге, преимущественно в нервных клетках ( нейронах ), с ролями в пролиферации клеток , миграции нейронов , аксонов росте , дендритном морфогенезе и развитии синапса . Схема наследования: ген CDKL5 расположен на Х -хромосоме, но почти все известные патогенные мутации - это дево , а не наследуется от пораженной матери или отца; Глубокие нарушения развития нервной системы у пациентов с CDD делают крайне маловероятным, что у них будут дети. Существует один из сообщений о наследственной мутации CDKL5; Мать несла мутация CDKL5 на одной X -хромосоме, но была высокой функционированием и показала только легкое когнитивное нарушение . мутанта матери CDKL5 Аллель был искажен в его инактивации , экспрессируясь только в 20% циркулирующих лимфобластов . Тем не менее, ее дочь, у которой был диагностирован CDD, экспрессировала мутант в 50% своих циркулирующих лимфобластов. Самки: мутация в одной из двух копий гена CDKL5 в каждой клетке вызывает расстройство. Мужчины: мутация в единственной копии гена вызывает расстройство.

Диагноз

Для клинической диагностики дефицита CDKL5 были установлены минимальные диагностические критерии, включая моторные и когнитивные задержки, эпилепсию с началом в течение первого года жизни и наличие патогенной или вероятной патогенной мутации гена CDKL5. Хотя первоначальный диагноз основан в основном на клиническом подозрении, окончательный диагноз требует подтверждения генетическим тестированием . Первая презентация эпилептических припадков в течение первых нескольких месяцев жизни предполагает возможный диагноз CDD. Первоначальное клиническое тестирование для дифференциальной диагностики может включать в себя МРТ и CSF тестирование на структурные или инфекционные этиологии ; Тем не менее, CDKL5 в настоящее время широко включена в ДНК генов на основе последовательности панели молекулярных или инфантильную эпилепсию для более быстрого и точного диагноза. Примечание: у многих подростков и молодых людей могут быть CDD, но никогда не были проверены, поскольку такие тесты не были доступны, когда они были младенцами. Следовательно, панели эпилепсии для CDD и других генов должны рассматриваться у таких людей.

Диагностический код ICD-10 был присвоен дефицитным дефицитным CDKL5: G40.42 (с 2020 года).

Уход

Антисиализационные препараты (ASM) используются для управления приступами; Однако в большинстве случаев контроль является частичным или временным. Обычно используемые ASM включают вальпроевую кислоту , клобазам , вигабатрин , фельбамат , стероиды и ламотригин для судорог, Хотя всеобъемлющие данные ограничены для эффективности и безопасности ASM в CDD; Лекарства от инфантильных спазмов включают ACTH , преднизолон и вигабатрин. Клинические испытания подтверждают эффективность некоторых новых ASMS.

В марте 2022 года Ганаксолон (Ztalmy) стал первым терапевтическим одобренным для лечения симптомов CDD. Этот препарат, рецептор -рецептор GABA (A) рецептор, был одобрен US FDA в марте 2022 года для лечения судорог, связанных с CDD.

Одобрение EMA для использования ганаксолона для лечения судорог, связанных с CDD, было предоставлено в июле 2023 года.

В настоящее время несколько других терапевтических средств проходят в клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 для лечения симптомов CDD.

Лекарства для контроля GI и нарушений сна часто назначаются. Рекомендуется терапия, включая физическую, профессиональную терапию и зрения. специализированные диеты, такие как кетогенная диета , помогают лечить судороги, хотя эффект часто является частичным и временным. Сообщалось, что

Прогноз

Долгосрочный прогноз для пациентов с CDD не полностью известен, так как расстройство было выявлено примерно десять лет назад. Требуются клинические исследования естественной истории CDD. Средняя продолжительность жизни для пациентов с CDD остается неизвестной.

Эпидемиология

Уровень заболеваемости CDD составляет ~ 1 из 42 000 родов Это основано как на рассчитанной частоте заболеваемости патогенных мутаций CDKL5 в исследуемой популяции, а также сравнения исследований в группах генетического тестирования, в которых частота мутаций CDKL5 сравнивается с частотой генов, связанные с ним расстройства, связанные с большим количеством надежных оценок, таких как SCN1A для синдрома Драве .

История

CDD является редким состоянием, хотя было зарегистрировано> 1000 случаев во всем мире; 80-90% случаев В то время как первоначально классифицированный как атипичный вариант синдрома RETT , дефицит CDKL5 (CDD) является независимым расстройством и является результатом патогенного варианта в другом гене (CDKL5 в CDD; MECP2 в RETT). FDA CDD приняло указание и одобрило первые ключевые испытания специально для А в 2019 году диагностического МКД-10 : G40.42. Всемирная организация здравоохранения была выпущена код

Исследовать

Цель понимания генетики и молекулярной биологии CDD заключается в установлении эффективной терапии для CDD, нацеленной на основные биологические пути. Новая терапия может включать в себя небольшие молекулы или генетическую или геномную терапию. Предпринимаются несколько усилий для разработки малых молекул- терапевтических средств для лучшего контроля судорог, а также обеспечить лечение других симптомов, не связанных с невидимыми , у пациентов с CDD. Первым лекарством, одобренным для лечения судорог, связанных с CDD, является ганаксолон (Ztalmy), одобренная FDA в марте 2022 года. и ЭМА в июле 2023 года. Другие усилия по разработке малых молекул терапевтических средств для CDD включают исследования фазы 2 и фазы 3, уже проведенные или завершены, и другие на более ранних этапах развития. В случае успеха эти клинические исследования могут привести к лучшему симптоматическому лечению, которые могут принести значительную пользу пациентам и семьям в краткосрочной перспективе. В долгосрочной перспективе несколько независимых усилий предпринимают действительно модифицирующие болезнь терапии, которые направлены на саму причинную мутацию CDKL5. Эти модифицирующие заболевания терапии надеются обеспечить более широкую и долговечную терапевтическую пользу и даже возможные лекарства. К ним относятся публично объявленные клинические и преклинические программы в замене генов на основе AAV; Подходы на таргетинг генома, такие как редактирование база; и неактивная x хромосома реактивация.

• Клинические испытания
  • Маленькая молекула терапевтическая разработка
    • Одобрение ганаксолона (маринус) для лечения судорог, связанных с CDD, FDA (март 2022 г.) и EMA (июль 2023 г.)
    • Фаза 3 Клиническое исследование в CDD с фенфлурамином (Fintepla; UCB)
    • 29 июня 2017 года Marinus Pharmaceuticals объявила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств США предоставило обозначение лекарств для сирот своей мелкой молекуле, ганаксолон для лечения дефицита CDKL5.
    • 13 ноября 2019 года Ганаксолон также была удостоена назначения сирот Европейской комиссией по лечению расстройства дефицита CDKL5
    • Фаза 2 Клиническое исследование в CDD с SoticLestat (Ovid), новым лекарством, которое модулирует фермент, который, как полагают, влияет на N-метил-D-аспартата систему
    • Клиническое исследование фазы 2 открытой марки 2 в CDD с каннабидиолом (Epidiolex)
    • Новое клиническое исследование фазы 2 в CDD с фенфлурамином
  • Генная терапия
    • Ultragenyx объявил о программе клинической разработки для заместительной терапии генов на основе AAV для CDD. Эта программа в настоящее время классифицируется компанией как на «доклинической» этапе.
    • Amicus объявил о сотрудничестве в области новой технологии AAV (генная терапия), основанная на их терапии ферментами в разработке для CDD. Тем не менее, CDD в настоящее время не указан в качестве активной клинической программы Amicus.
    • Несколько публичных презентаций были сделаны в программах генной терапии на основе AAV из программы генной терапии Ultragenyx и Upenn (см. Тезисы американского общества генной и клеточной терапии , май 2020:
• Молекулярная биология CDD выявляет дальнейшие возможности в точной терапии
  • Чувствуют мутации в гене CDKL5 могут быть подавлены такими соединениями, как аталурен; ( PTC Therapeutics ), или аналогичные переводы следующего поколения.
  • Редактирование генома. Сообщалось о предварительных программах в направлении, направленном на направление, направленное на прайседеджение в гене CDKL5 (CDKL5 Forum 2023:
  • X Реактивация: У пациентов с пациентами, гетерозиготными для мутации CDKL5, каждая клетка, экспрессирующая мутантный белок, также несет полностью функциональную, но тихий генную копию CDKL5 на инактивированной X -хромосоме. Таким образом, одной стратегией лечения девочек с CDD является повторная активирование тихого, инактивированного гена CDKL5 на инактивированной X-хромосоме. Этот подход в настоящее время находится в доклиническом развитии.

Исследования аномалий молекулярного пути в моделях грызунов CDD могут указывать на дополнительные возможные методы лечения, такие как замена белка. В рамках исследовательского сообщества ежегодные встречи Фонда Лулу с учеными и разработчиками лекарств стали крупнейшей конференцией, посвященной биологии CDD и терапевтическому развитию.