ИКБКАП

показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

Ингибитор энхансера гена легкого полипептида κ в В-клетках, белок, связанный с киназным комплексом
Ингибитор энхансера гена легкого полипептида κ в В-клетках, белок, связанный с киназным комплексом
Идентификаторы
Символ	ИКБКАП
Альт. символы	FD, DYS, ELP1, ИКАП, IKI3, TOT1, FLJ12497 и DKFZp781H1425
ген NCBI	8518
HGNC	5959
МОЙ БОГ	603722
RefSeq	НМ_003640
ЮниПрот	О95163
Другие данные
Локус	Хр. 9 q13
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

IKBKAP ( ингибитор усилителя гена каппа-легкого полипептида в B-клетках, белок, связанный с киназным комплексом ) представляет собой человеческий ген, кодирующий белок IKAP, который повсеместно экспрессируется на различных уровнях во всех типах тканей, включая клетки головного мозга. ^{[ 1 ]} Считается, что белок IKAP участвует в качестве субъединицы в сборке предполагаемого комплекса голо-удлинителя человека, состоящего из шести белков. ^{[ 2 ]} что позволяет осуществлять элонгацию транскрипции с помощью РНК-полимеразы II . Дальнейшие данные указывают на то, что белок IKAP играет решающую роль в развитии нейронов, и указывают на то, что снижение экспрессии IKAP в определенных типах клеток является молекулярной основой тяжелого нарушения развития нервной системы, семейной дизавтономии . ^{[ 3 ]} Другие пути, связанные с функцией белка IKAP у различных организмов, включают модификацию тРНК , ^{[ нужна ссылка ]} подвижность клеток, ^{[ 4 ]} и передача сигналов цитозольного стресса. ^{[ 1 ]} Гомологи гена IKBKAP были идентифицированы во многих других модельных эукариотических организмах . Известные гомологи включают Elp1 у дрожжей , ^{[ 5 ]} Икбкап у мышей, ^{[ 6 ]} и D-elp1 у плодовых мух . Гомолог плодовой мухи (D-elp1) обладает РНК-зависимой активностью РНК-полимеразы и участвует в РНК-интерференции . ^{[ нужна ссылка ]}

Ген IKBKAP расположен на длинном (q) плече хромосомы 9 в положении 31, от пары оснований 108 709 355 до пары оснований 108 775 950.

Функция и механизм

Первоначально предполагалось, что ген IKBKAP у человека кодирует каркасный белок (IKAP) для комплекса фермент-киназы IκB (IKK), который участвует в передаче сигнала провоспалительных цитокинов в сигнальном пути NF-κB . ^{[ 7 ]} Однако впоследствии это было опровергнуто, когда исследователи применили метод гель-фильтрации и не смогли идентифицировать комплексы IKK, содержащиеся во фракциях с IKAP, тем самым отделяя IKAP от участия в сигнальном пути NF-κB. ^{[ 8 ]}

Позже было обнаружено, что IKAP функционирует как цитоплазматический каркасный белок в пути передачи сигналов JNK млекопитающих , который активируется в ответ на стрессовые стимулы. В эксперименте in vivo исследователи продемонстрировали прямое взаимодействие между IKAP и JNK, вызванное применением стрессоров, таких как ультрафиолетовый свет и TNF-α (провоспалительный цитокин). ^{[ 1 ]}

В настоящее время широко признано, что IKAP играет роль в элонгации транскрипции у людей. Голофермент РНК -полимеразы II частично состоит из многосубъединичного элемента гистон-ацетилтрансферазы, известного как элонгаторный комплекс РНК-полимеразы II, одной субъединицей которого является IKAP. ^{[ 9 ]} Ассоциация элонгаторного комплекса с голоферментом РНК-полимеразы II необходима для последующего связывания с образующейся пре-мРНК определенных генов-мишеней и, следовательно, для их успешной транскрипции . ^{[ 10 ]} В частности, было обнаружено, что внутри клетки истощение функциональных удлиненных комплексов из-за низкой экспрессии IKAP оказывает глубокое влияние на транскрипцию генов, участвующих в миграции клеток . ^{[ 11 ]}

Экспериментальные данные показывают, что у дрожжей элонгаторный комплекс участвует в самых разных процессах — от экзоцитоза до модификации тРНК. ^{[ 12 ]} Это открытие показывает, что функция элонгаторного комплекса не консервативна среди видов.

Сопутствующие условия

Семейная дисавтономия

Семейная дизавтономия (также известная как «синдром Райли-Дэя») — сложное врожденное заболевание нервного развития , характеризующееся необычно низким количеством нейронов в сенсорной и вегетативной нервной системе . В результате симптомы у пациентов включают желудочно-кишечную дисфункцию , сколиоз и нечувствительность к боли . Это заболевание особенно распространено среди еврейского населения ашкенази , где у 1/3600 живорождений наблюдается семейная дизавтономия. ^{[ 3 ]}

К 2001 году генетическая причина семейной дисавтономии была локализована в дисфункциональном участке размером 177 т.п.н. на хромосоме 9q31. С использованием образцов крови от диагностированных пациентов пораженный участок был успешно секвенирован . Было обнаружено, что ген IKBKAP, один из пяти генов, идентифицированных в этом регионе, имеет одноосновную мутацию более чем в 99,5% случаев наблюдаемой семейной дизавтономии. ^{[ 3 ]}

Одноосновательная мутация, которую подавляющее большинство отмечает как переход от цитозина к тимину , присутствует в 5'-донорном сайте сплайсинга интрона 20 в пре-мРНК IKBKAP. Это предотвращает задействование механизма сплайсинга , и, таким образом, экзон 19 соединяется непосредственно с экзоном 21 в конечном продукте мРНК - экзон 20 удаляется из пре-мРНК вместе с интронами. Непреднамеренное удаление экзона из конечного продукта мРНК называется пропуском экзона . ^{[ 3 ]} Следовательно, уровень функциональной экспрессии белка IKAP в пораженной ткани снижается. Однако это заболевание является тканеспецифичным. Лимфобласты , даже при наличии мутации, могут продолжать экспрессировать некоторые функциональные белки IKAP. Напротив, ткань головного мозга с одноосновной мутацией гена IKBKAP преимущественно экспрессирует укороченный мутантный белок IKAP, который нефункционален. ^{[ 3 ]} Точный механизм того, как фенотип семейной дизавтономии индуцируется снижением экспрессии IKAP, неясен; тем не менее, поскольку он является белком, участвующим в регуляции транскрипции, существует множество предложенных механизмов. Одна из таких теорий предполагает, что критические гены в развитии сенсорных и вегетативных нейронов дикого типа транскрибируются неправильно. ^{[ 3 ]} Расширение этого исследования предполагает, что в нервной системе нарушены гены, участвующие в миграции клеток, что создает основу для этого расстройства. ^{[ 4 ]}

В небольшом количестве зарегистрированных случаев семейной дизавтономии исследователи выявили другие мутации, которые вызывают изменения в аминокислотах (строительных блоках белков ). В этих случаях аргинин заменяется пролином в положении 696 в аминокислотной цепи белка IKAP (также обозначаемым как Arg696Pro) или пролин заменяется лейцином в положении 914 (также обозначаемым как Pro914Leu). В совокупности эти мутации вызывают сбой в работе образовавшегося белка IKAP. ^{[ 13 ]}

Поскольку это аутосомно-рецессивное заболевание , для проявления заболевания необходимы два мутированных аллеля гена IKBKAP. Однако, несмотря на преобладание одной и той же одноосновной мутации, которая является предполагаемой причиной семейной дисавтономии, тяжесть затронутого фенотипа варьируется внутри и между семьями. ^{[ 3 ]}

кинетин Было обнаружено, что (6-фурфуриламинопурин) обладает способностью восстанавливать дефект сплайсинга и увеличивать экспрессию мРНК IKBKAP дикого типа in vivo . Для оценки пригодности кинетина в качестве возможного перорального лечения в будущем все еще необходимы дальнейшие исследования. ^{[ 14 ]}

См. также

Семейная дисавтономия

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Холмберг С., Кац С., Лердруп М., Хердеген Т., Яэттеля М., Аронхейм А., Каллунки Т. (2002). «Новая специфическая роль белка, связанного с комплексом I каппа B киназы, в передаче сигналов цитозольного стресса» . Журнал биологической химии . 277 (35): 31918–28. дои : 10.1074/jbc.M200719200 . ПМИД 12058026 .
^ Мезей Э., Пармали А., Салайова И., Гилл С.П., Куахунгко М.П., Лейн М., Слаугенхаупт С.А., Браунштейн М.Дж. (сентябрь 2003 г.). «О сплайсинге и мужчинах: что распределение мРНК IKAP у крыс говорит нам о патогенезе семейной дисавтономии?». Исследования мозга . 983 (1–2): 209–14. дои : 10.1016/s0006-8993(03)03090-7 . ПМИД 12914982 . S2CID 24160053 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Слаугенхаупт С.А., Блюменфельд А, Гилл С.П., Лейн М., Малл Дж., Куахунгко М.П., Либерт С.Б., Чедвик Б., Идельсон М., Резник Л., Роббинс С., Макаловска И., Браунштейн М., Краппманн Д., Шайдерайт С., Мааян С., Аксельрод Ф.Б. , Гуселла Дж. Ф. (2001). «Тканеспецифическая экспрессия мутации сплайсинга в гене IKBKAP вызывает семейную дисавтономию» . Американский журнал генетики человека . 68 (3): 598–605. дои : 10.1086/318810 . ПМЦ 1274473 . ПМИД 11179008 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Клоуз П, Крепп С, Корнез I, Колесница М.А., Колесница А (2007). «[Молекулярная и клеточная характеристика белка IKAP и комплекса Elongator. Значение для семейной дизавтономии]». Бюллетень и мемуары Королевской медицинской академии Бельгии . 162 (5–6): 315–22. ПМИД 18405001 .
^ Рал П.Б., Чен Ч.З., Коллинз Р.Н. (март 2005 г.). «Elp1p, дрожжевой гомолог белка синдрома заболевания ФД, отрицательно регулирует экзоцитоз независимо от элонгации транскрипции» . Молекулярная клетка . 17 (6): 841–53. doi : 10.1016/j.molcel.2005.02.018 . ПМИД 15780940 .
^ Член парламента Куахунгко, Лейн М., Малл Дж., Гилл С.П., Гуселла Дж.Ф., Слаугенхаупт С.А. (сентябрь 2001 г.). «Клонирование, характеристика и геномная структура мышиного гена Ikbkap». ДНК и клеточная биология . 20 (9): 579–86. дои : 10.1089/104454901317094990 . ПМИД 11747609 .
^ Коэн Л., Хензель В.Дж., Бауэрле П.А. (сентябрь 1998 г.). «IKAP представляет собой каркасный белок киназного комплекса IkappaB». Природа . 395 (6699): 292–6. Бибкод : 1998Natur.395..292C . дои : 10.1038/26254 . ПМИД 9751059 . S2CID 4327300 .
^ Краппманн Д., Хатада Э.Н., Тегетофф С., Ли Дж., Клиппель А., Гизе К., Бауерле П.А., Шайдерайт К. (сентябрь 2000 г.). «Комплекс I каппа B киназы (IKK) является трехчастным и содержит IKK гамма, но не IKAP в качестве обычного компонента» . Журнал биологической химии . 275 (38): 29779–87. дои : 10.1074/jbc.M003902200 . ПМИД 10893415 .
^ Хоукс Н.А., Отеро Г., Винклер Г.С., Маршалл Н., Дамус М.Е., Краппманн Д., Шайдерайт С., Томас К.Л., Скьяво Г., Эрдьюмент-Бромаж Х., Темпст П., Швейструп Дж.К. (январь 2002 г.). «Очистка и характеристика комплекса элонгаторов человека» . Журнал биологической химии . 277 (4): 3047–52. дои : 10.1074/jbc.M110445200 . ПМИД 11714725 .
^ Сюй Х, Линь З, Ли Ф, Дяо В, Донг С, Чжоу Х, Се Икс, Ван З, Шен Ю, Лун Дж (август 2015 г.). «Димеризация белка-элонгатора 1 необходима для сборки комплекса элонгатора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (34): 10697–702. Бибкод : 2015PNAS..11210697X . дои : 10.1073/pnas.1502597112 . ПМЦ 4553795 . ПМИД 26261306 .
^ Клоуз П., Хоукс Н., Корнес I, Крепп С., Ламберт К.А., Роджистер Б., Зибенлист Ю., Мервилл М.П., Слаугенхаупт С.А., Бурс В., Швейструп JQ, Колесница А (май 2006 г.). «Нарушение транскрипции и дефекты миграции клеток в клетках, обедненных элонгаторами: последствия семейной дизавтономии» . Молекулярная клетка . 22 (4): 521–31. doi : 10.1016/j.molcel.2006.04.017 . hdl : 2268/2904 . ПМИД 16713582 .
^ Хуанг Б., Йоханссон М.Ю., Бистрём А.С. (апрель 2005 г.). «Ранний шаг в модификации колебательной уридиновой тРНК требует комплекса Elongator» . РНК . 11 (4): 424–36. дои : 10.1261/rna.7247705 . ПМЦ 1370732 . ПМИД 15769872 .
^ Андерсон С.Л., Коли Р., Дейли И.В., Кичула Э.А., Рорк М.Дж., Волпи С.А., Экстайн Дж., Рубин Б.И. (март 2001 г.). «Семейная дисавтономия вызвана мутациями гена IKAP» . Американский журнал генетики человека . 68 (3): 753–8. дои : 10.1086/318808 . ПМЦ 1274486 . ПМИД 11179021 .
^ Аксельрод Ф.Б., Либес Л., Голд-Фон Симсон Г., Мендоса С., Малл Дж., Лейн М., Норклифф-Кауфманн Л., Кауфманн Х., Слаугенхаупт С.А. (ноябрь 2011 г.). «Кинетин улучшает сплайсинг мРНК IKBKAP у пациентов с семейной дисавтономией» . Педиатрические исследования . 70 (5): 480–3. дои : 10.1203/PDR.0b013e31822e1825 . ПМК 3189334 . ПМИД 21775922 .

Дальнейшее чтение

Андерсон С.Л., Коли Р., Дейли И.В., Кичула Э.А., Рорк М.Дж., Волпи С.А., Экстайн Дж., Рубин Б.И. (март 2001 г.). «Семейная дисавтономия вызвана мутациями гена IKAP» . Американский журнал генетики человека . 68 (3): 753–8. дои : 10.1086/318808 . ПМЦ 1274486 . ПМИД 11179021 .
Аксельрод ФБ (март 2004 г.). «Семейная дизавтономия». Мышцы и нервы . 29 (3): 352–63. дои : 10.1002/mus.10499 . ПМИД 14981733 . S2CID 222032372 .
Куахунгко М.П., Лейн М., Малл Дж., Гилл С.П., Лу В., Загзаг Д., Аксельрод Ф.Б., Мааян С., Гуселла Дж.Ф., Слаугенхаупт С.А. (март 2003 г.). «Тканеспецифическое снижение эффективности сплайсинга IKBKAP из-за основной мутации, связанной с семейной дисавтономией» . Американский журнал генетики человека . 72 (3): 749–58. дои : 10.1086/368263 . ПМК 1180251 . ПМИД 12577200 . Полный текст
Лейн М, Малл Дж., Гилл С.П., Куахунгко М.П., Одду С., Блюменфельд А., Мааян С., Гуселла Дж.Ф., Аксельрод Ф.Б., Слаугенхаупт С.А. (май 2003 г.). «Идентификация первой нееврейской мутации при семейной дисавтономии» . Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 118А (4): 305–8. дои : 10.1002/ajmg.a.20052 . ПМИД 12687659 . S2CID 29642918 .
Слаугенхаупт С.А., Гузелла Дж.Ф. (июнь 2002 г.). «Семейная дизавтономия». Текущее мнение в области генетики и развития . 12 (3): 307–11. дои : 10.1016/S0959-437X(02)00303-9 . ПМИД 12076674 .

В этой статье использованы общедоступные материалы из Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США .

Внешние ссылки

[Holmberg_2002-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с Холмберг С., Кац С., Лердруп М., Хердеген Т., Яэттеля М., Аронхейм А., Каллунки Т. (2002). «Новая специфическая роль белка, связанного с комплексом I каппа B киназы, в передаче сигналов цитозольного стресса» . Журнал биологической химии . 277 (35): 31918–28. дои : 10.1074/jbc.M200719200 . ПМИД 12058026 .

[2] Мезей Э., Пармали А., Салайова И., Гилл С.П., Куахунгко М.П., Лейн М., Слаугенхаупт С.А., Браунштейн М.Дж. (сентябрь 2003 г.). «О сплайсинге и мужчинах: что распределение мРНК IKAP у крыс говорит нам о патогенезе семейной дисавтономии?». Исследования мозга . 983 (1–2): 209–14. дои : 10.1016/s0006-8993(03)03090-7 . ПМИД 12914982 . S2CID 24160053 .

[Slaugenhaupt_2001-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Слаугенхаупт С.А., Блюменфельд А, Гилл С.П., Лейн М., Малл Дж., Куахунгко М.П., Либерт С.Б., Чедвик Б., Идельсон М., Резник Л., Роббинс С., Макаловска И., Браунштейн М., Краппманн Д., Шайдерайт С., Мааян С., Аксельрод Ф.Б. , Гуселла Дж. Ф. (2001). «Тканеспецифическая экспрессия мутации сплайсинга в гене IKBKAP вызывает семейную дисавтономию» . Американский журнал генетики человека . 68 (3): 598–605. дои : 10.1086/318810 . ПМЦ 1274473 . ПМИД 11179008 .

[Close_2007-4] Перейти обратно: ^а ^б Клоуз П, Крепп С, Корнез I, Колесница М.А., Колесница А (2007). «[Молекулярная и клеточная характеристика белка IKAP и комплекса Elongator. Значение для семейной дизавтономии]». Бюллетень и мемуары Королевской медицинской академии Бельгии . 162 (5–6): 315–22. ПМИД 18405001 .

[5] Рал П.Б., Чен Ч.З., Коллинз Р.Н. (март 2005 г.). «Elp1p, дрожжевой гомолог белка синдрома заболевания ФД, отрицательно регулирует экзоцитоз независимо от элонгации транскрипции» . Молекулярная клетка . 17 (6): 841–53. doi : 10.1016/j.molcel.2005.02.018 . ПМИД 15780940 .

[6] Член парламента Куахунгко, Лейн М., Малл Дж., Гилл С.П., Гуселла Дж.Ф., Слаугенхаупт С.А. (сентябрь 2001 г.). «Клонирование, характеристика и геномная структура мышиного гена Ikbkap». ДНК и клеточная биология . 20 (9): 579–86. дои : 10.1089/104454901317094990 . ПМИД 11747609 .

[7] Коэн Л., Хензель В.Дж., Бауэрле П.А. (сентябрь 1998 г.). «IKAP представляет собой каркасный белок киназного комплекса IkappaB». Природа . 395 (6699): 292–6. Бибкод : 1998Natur.395..292C . дои : 10.1038/26254 . ПМИД 9751059 . S2CID 4327300 .

[8] Краппманн Д., Хатада Э.Н., Тегетофф С., Ли Дж., Клиппель А., Гизе К., Бауерле П.А., Шайдерайт К. (сентябрь 2000 г.). «Комплекс I каппа B киназы (IKK) является трехчастным и содержит IKK гамма, но не IKAP в качестве обычного компонента» . Журнал биологической химии . 275 (38): 29779–87. дои : 10.1074/jbc.M003902200 . ПМИД 10893415 .

[9] Хоукс Н.А., Отеро Г., Винклер Г.С., Маршалл Н., Дамус М.Е., Краппманн Д., Шайдерайт С., Томас К.Л., Скьяво Г., Эрдьюмент-Бромаж Х., Темпст П., Швейструп Дж.К. (январь 2002 г.). «Очистка и характеристика комплекса элонгаторов человека» . Журнал биологической химии . 277 (4): 3047–52. дои : 10.1074/jbc.M110445200 . ПМИД 11714725 .

[10] Сюй Х, Линь З, Ли Ф, Дяо В, Донг С, Чжоу Х, Се Икс, Ван З, Шен Ю, Лун Дж (август 2015 г.). «Димеризация белка-элонгатора 1 необходима для сборки комплекса элонгатора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (34): 10697–702. Бибкод : 2015PNAS..11210697X . дои : 10.1073/pnas.1502597112 . ПМЦ 4553795 . ПМИД 26261306 .

[11] Клоуз П., Хоукс Н., Корнес I, Крепп С., Ламберт К.А., Роджистер Б., Зибенлист Ю., Мервилл М.П., Слаугенхаупт С.А., Бурс В., Швейструп JQ, Колесница А (май 2006 г.). «Нарушение транскрипции и дефекты миграции клеток в клетках, обедненных элонгаторами: последствия семейной дизавтономии» . Молекулярная клетка . 22 (4): 521–31. doi : 10.1016/j.molcel.2006.04.017 . hdl : 2268/2904 . ПМИД 16713582 .

[12] Хуанг Б., Йоханссон М.Ю., Бистрём А.С. (апрель 2005 г.). «Ранний шаг в модификации колебательной уридиновой тРНК требует комплекса Elongator» . РНК . 11 (4): 424–36. дои : 10.1261/rna.7247705 . ПМЦ 1370732 . ПМИД 15769872 .

[13] Андерсон С.Л., Коли Р., Дейли И.В., Кичула Э.А., Рорк М.Дж., Волпи С.А., Экстайн Дж., Рубин Б.И. (март 2001 г.). «Семейная дисавтономия вызвана мутациями гена IKAP» . Американский журнал генетики человека . 68 (3): 753–8. дои : 10.1086/318808 . ПМЦ 1274486 . ПМИД 11179021 .

[14] Аксельрод Ф.Б., Либес Л., Голд-Фон Симсон Г., Мендоса С., Малл Дж., Лейн М., Норклифф-Кауфманн Л., Кауфманн Х., Слаугенхаупт С.А. (ноябрь 2011 г.). «Кинетин улучшает сплайсинг мРНК IKBKAP у пациентов с семейной дисавтономией» . Педиатрические исследования . 70 (5): 480–3. дои : 10.1203/PDR.0b013e31822e1825 . ПМК 3189334 . ПМИД 21775922 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)