По сравнению с другими представителями этого семейства (Raf-1 и B-Raf), об A-Raf известно очень мало. Кажется, он имеет многие свойства других изоформ, но его биологические функции не так тщательно изучены. Все три белка Raf участвуют в сигнальном пути MAPK.
Существует несколько отличий A-Raf от других киназ Raf. A-Raf — единственная изоформа Raf, регулируемая стероидными гормонами. [ 7 ] Кроме того, белок A-Raf имеет аминокислотные замены в отрицательно заряженной области выше киназного домена (N-область). Это может быть причиной его низкой базальной активности. [ 8 ]
Подобно Raf-1 и B-Raf, A-Raf активирует белки MEK, что вызывает активацию ERK и в конечном итоге приводит к прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Все три белка Raf находятся в цитозоле в неактивном состоянии, когда они связаны с 14-3-3. В присутствии активного Ras они транслоцируются на плазматическую мембрану. [ 9 ] Среди семейства Ras-киназ A-Raf обладает самой низкой киназной активностью по отношению к белкам MEK семейства Raf-киназ. [ 10 ] Таким образом, возможно, что A-Raf имеет и другие функции вне пути MAPK или что он помогает другим киназам Raf активировать путь MAPK. Помимо фосфорилирования MEK, A-Raf также ингибирует MST2, супрессор опухоли и проапоптотическую киназу, не обнаруженную в пути MAPK. Ингибируя MST2, A-Raf может предотвратить возникновение апоптоза. Однако это ингибирование возможно только тогда, когда гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин H фактора сплайсинга (hnRNP H) поддерживает экспрессию полноразмерного белка A-Raf. Опухолевые клетки часто сверхэкспрессируют hnRNP H. Когда уровень hnRNP H снижается, ген A-RAF альтернативно сплайсируется. Это предотвращает экспрессию полноразмерного белка A-Raf. [ 11 ] Таким образом, сверхэкспрессия hnRNP H в опухолевых клетках приводит к полноразмерной экспрессии A-Raf, который затем ингибирует апоптоз, позволяя раковым клеткам, которые должны быть уничтожены, остаться в живых.
A-Raf также связывается с пируваткиназой M2 (PKM2), опять же вне пути MAPK. PKM2 представляет собой изофермент пируваткиназы, который отвечает за эффект Варбурга в раковых клетках. [ 12 ] A-Raf усиливает активность PKM2, способствуя конформационным изменениям PKM2. Это приводит к переходу PKM2 из димерной формы с низкой активностью в высокоактивную тетрамерную форму. В раковых клетках соотношение димерной и тетрамерной форм PKM2 определяет, что происходит с атомами углерода глюкозы. Если PKM2 находится в димерной форме, глюкоза направляется в синтетические процессы, такие как синтез нуклеиновых кислот, аминокислот или фосфолипидов. Если присутствует A-Raf, PKM2, скорее всего, находится в тетрамерной форме. Это приводит к тому, что больше атомов углерода глюкозы преобразуется в пируват и лактат, производя энергию для клетки. Таким образом, A-Raf может быть связан с регуляцией энергетического метаболизма и трансформацией клеток, которые очень важны для онкогенеза. [ 13 ]
Кроме того, исследователи предложили модель того, как A-Raf связан с эндоцитозом. Выше A-Raf активируются рецепторные тирозинкиназы (RTK), что приводит к RAS-опосредованной активации Raf-киназ, включая A-Raf. После активации A-Raf связывается с мембранами, богатыми фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом (PtdIns (4,5)P 2 ) , и передает сигнал эндосомам. Это приводит к активации ARF6, центрального регулятора эндоцитарного транспорта. [ 14 ]
Попеску, Северная Каролина, Марк Дже (1989). «Локализация гена pKs, последовательности, связанной с raf, на хромосомах X и 7 человека». Онкоген . 4 (4): 517–9. ПМИД 2717185 .
Arc.Ask3.Ru Номер скриншота №: 2f91ff5b9ddef99266397346b8148151__1690624620 URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/2f/51/2f91ff5b9ddef99266397346b8148151.html Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1: ARAF - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)