IDH3A

IDH3A
Идентификаторы
Псевдонимы	IDH3A , изоцитратдегидрогеназа 3 (NAD(+)) альфа, изоцитратдегидрогеназа (NAD(+)) 3 альфа, изоцитратдегидрогеназа (NAD(+)) 3 каталитическая субъединица альфа, RP90
Внешние идентификаторы	Опустить : 601149 ; МГИ : 1915084 ; Гомологен : 4037 ; Генные карты : IDH3A ; OMA : IDH3A — ортологи
показывать Местоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 15 (human)
End	78,171,945 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 9 (mouse)
End	54,511,945 bp
показывать экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	right auricle; ; right ventricle; ; left ventricle; ; rectum; ; apex of heart; ; prefrontal cortex; ; muscle of thigh; ; gastrocnemius muscle; ; biceps brachii; ; nucleus accumbens;
	Top expressed in
	sternocleidomastoid muscle; ; triceps brachii muscle; ; temporal muscle; ; digastric muscle; ; vastus lateralis muscle; ; right ventricle; ; atrioventricular valve; ; intercostal muscle; ; brown adipose tissue; ; medial head of gastrocnemius muscle;
	More reference expression data
	; ;
	More reference expression data
показывать Генная онтология
Molecular function	oxidoreductase activity, acting on the CH-OH group of donors, NAD or NADP as acceptor; oxidoreductase activity; NAD binding; metal ion binding; magnesium ion binding; isocitrate dehydrogenase (NAD+) activity;
Cellular component	myelin sheath; mitochondrial matrix; mitochondrion; nucleus;
Biological process	tricarboxylic acid cycle; carbohydrate metabolic process; isocitrate metabolic process;
	Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи
	3419
	67834
	ENSG00000166411
	ENSMUSG00000032279
	P50213
	Q9D6R2
	НМ_005530
	НМ_029573
	НП_005521
	НП_083849
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Субъединица альфа изоцитратдегидрогеназы [НАД] в митохондриях (IDH3α) представляет собой фермент , который у человека кодируется IDH3A геном . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Изоцитратдегидрогеназы (IDH) окислительное декарбоксилирование изоцитрата до катализируют 2 -оксоглутарата . Эти ферменты принадлежат к двум различным подклассам, один из которых использует НАД (+) в качестве акцептора электронов , а другой НАДФ (+). Сообщалось о пяти изоцитратдегидрогеназах: трех НАД(+)-зависимых изоцитратдегидрогеназах, которые локализуются в митохондриальном матриксе, и двух НАДФ (+)-зависимых изоцитратдегидрогеназах, одна из которых является митохондриальной , а другая преимущественно цитозольной . НАД(+)-зависимые изоцитратдегидрогеназы катализируют аллостерически регулируемую скорость-лимитирующую стадию цикла трикарбоновых кислот . Каждый изозим представляет собой гетеротетрамер , состоящий из двух альфа -субъединиц , одной бета-субъединицы и одной гамма-субъединицы. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой альфа-субъединицу одного изофермента НАД(+)-зависимой изоцитратдегидрогеназы. [предоставлено RefSeq, июль 2008 г.] ^{[ 6 ]}

Структура

IDH3 является одним из трех изоферментов изоцитратдегидрогеназы (два других — IDH1 и IDH2 ) и кодируется одним из пяти генов изоцитратдегидрогеназы: IDH1 , IDH2 , IDH3A , IDH3B и IDH3G . ^{[ 7 ]} Гены IDH3A , IDH3B и IDH3G кодируют субъединицы IDH3, который представляет собой гетеротетрамер , состоящий из двух α-субъединиц массой 37 кДа (IDH3α), одной β-субъединицы массой 39 кДа (IDH3β) и одной γ-субъединицы массой 39 кДа (IDH3γ). каждый из которых имеет отдельные изоэлектрические точки . ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Выравнивание их аминокислотных последовательностей показывает ~40% идентичности между IDH3α и IDH3β, ~42% идентичности между IDH3α и IDH3γ и ещё более близкую идентичность на 53% между IDH3β и IDH3γ, при общей идентичности 34% и сходстве 23% по всем три типа субъединиц. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} Примечательно, что Arg 88 в IDH3α необходим для каталитической активности IDH3, тогда как эквивалентные Arg99 в IDH3β и Arg97 в IDH3γ в значительной степени участвуют в аллостерической регуляции фермента с помощью ADP и NAD. ^{[ 11 ]} Таким образом, возможно, что эти субъединицы возникли в результате дупликации общего предкового гена, а исходный каталитический остаток Arg был адаптирован к аллостерическим функциям в β- и γ-субъединицах. ^{[ 9 ]}^{[ 11 ]} Аналогичным образом, Asp 181 в IDH3α необходим для катализа, тогда как эквивалентные Asp192 в IDH3β и Asp190 в IDH3γ усиливают НАД- и Mn. ²⁺-обязательность. ^{[ 9 ]} Поскольку окислительное декарбоксилирование, катализируемое IDH3, требует связывания НАД, Mn ²⁺и субстрата изоцитрата, в каталитической реакции участвуют все три субъединицы. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Более того, исследования фермента в сердце свиньи показали, что димеры αβ и αγ составляют два сайта связывания для каждого из его лигандов , включая изоцитрат, Mn2+ и НАД, в одном тетрамере IDH3. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

Функция

Являясь изоцитратдегидрогеназой, IDH3 катализирует необратимое окислительное декарбоксилирование изоцитрата с образованием α-кетоглутарата (α-KG) и CO ₂ как часть цикла ТСА при метаболизме глюкозы. ^{[ 5 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Этот шаг также позволяет одновременно восстановить НАД+ до НАДН, который затем используется для генерации АТФ через цепь переноса электронов . Примечательно, что IDH3 использует НАД+ в качестве акцептора электронов , в отличие от НАДФ+, такого как IDH1 и IDH2. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Активность IDH3 регулируется энергетическими потребностями клетки: когда клетка требует энергии, IDH3 активируется АДФ; а когда энергия больше не требуется, IDH3 ингибируется АТФ и НАДН. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Эта аллостерическая регуляция позволяет IDH3 действовать как этап, ограничивающий скорость в цикле TCA. ^{[ 5 ]}^{[ 13 ]} Было обнаружено, что внутри клеток IDH3 и его субъединицы локализуются в митохондриях . ^{[ 5 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

Клиническое значение

Экспрессия IDH3α связана с раком : высокая базальная экспрессия во многих линиях раковых клеток и повышенная экспрессия указывают на худший прогноз у онкологических больных. Предполагается, что IDH3α способствует росту опухоли в качестве регулятора α-KG, который впоследствии регулирует HIF-1 . HIF-1 широко известен тем, что переключает метаболизм глюкозы с окислительного фосфорилирования на аэробный гликолиз в раковых клетках ( эффект Варбурга ). Более того, активность IDH3α приводит к ангиогенезу и метаболическому перепрограммированию для обеспечения необходимых питательных веществ для непрерывного роста клеток. Между тем, подавление IDH3α препятствует росту опухоли. Таким образом, IDH3α может оказаться многообещающей терапевтической мишенью при лечении рака. ^{[ 8 ]}

IDH3α также участвует в психических расстройствах . В частности, экспрессия IDH3α в мозжечке значительно ниже при биполярном расстройстве , большом депрессивном расстройстве и шизофрении . Аномальные уровни IDH3α могут нарушать функцию митохондрий и способствовать патогенезу этих нарушений. ^{[ 13 ]}

Мутации в этом гене связаны с аутосомно-рецессивным пигментным ретинитом . ^{[ 14 ]}

См. также

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000166411 – Ensembl , май 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032279 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Ха ТЛ, Ким Ё, О АйЮ, Сон Би Джей, Инадзава Дж (март 1996 г.). «Присвоение гена альфа-субъединицы митохондриальной NAD+-специфической изоцитратдегидрогеназы человека (IDH3A) 15q25.1 -> q25.2 путем гибридизации in situ». Геномика . 32 (2): 295–6. дои : 10.1006/geno.1996.0120 . ПМИД 8833160 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Ген Энтреза: изоцитратдегидрогеназа 3 (NAD+) альфа» IDH3A .
^ Димитров Л., Хонг К.С., Ян С., Чжуан З., Хейсс Дж.Д. (2015). «Новые разработки в области патогенеза и терапевтического воздействия мутации IDH1 при глиоме» . Международный журнал медицинских наук . 12 (3): 201–13. дои : 10.7150/ijms.11047 . ПМЦ 4323358 . ПМИД 25678837 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Цзэн Л., Моринибу А., Кобаяши М., Чжу Ю., Ван Х., Гото Ю., Ём Си.Дж., Чжао Т., Хирота К., Синомия К., Итасака С., Ёшимура М., Го Г., Хаммонд Э.М., Хираока М., Харада Х. (сентябрь 2015 г.) ). «Аберрантная экспрессия IDH3α способствует росту злокачественных опухолей, индуцируя HIF-1-опосредованное метаболическое перепрограммирование и ангиогенез» . Онкоген . 34 (36): 4758–66. дои : 10.1038/onc.2014.411 . ПМИД 25531325 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Бзымек К.П., Колман Р.Ф. (май 2007 г.). «Роль альфа-Asp181, бета-Asp192 и гамма-Asp190 в отличительных субъединицах НАД-специфической изоцитратдегидрогеназы человека». Биохимия . 46 (18): 5391–7. дои : 10.1021/bi700061t . ПМИД 17432878 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Саундар С., О'хаган М., Фомулу К.С., Колман Р.Ф. (июль 2006 г.). «Идентификация Mn2+-связывающих аспартатов из альфа-, бета- и гамма-субъединиц НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека» . Журнал биологической химии . 281 (30): 21073–81. дои : 10.1074/jbc.m602956200 . ПМИД 16737955 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Саундар С., Парк Дж.Х., Ха Т.Л., Колман Р.Ф. (декабрь 2003 г.). «Оценка с помощью мутагенеза важности 3 аргининов в альфа-, бета- и гамма-субъединицах НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека» . Журнал биологической химии . 278 (52): 52146–53. дои : 10.1074/jbc.m306178200 . ПМИД 14555658 .
^ Данге М., Колман Р.Ф. (июль 2010 г.). «Каждый консервативный активный сайт tyr в трех субъединицах изоцитратдегидрогеназы человека выполняет различную функцию» . Журнал биологической химии . 285 (27): 20520–5. дои : 10.1074/jbc.m110.115386 . ПМЦ 2898308 . ПМИД 20435888 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Йошими Н., Футамура Т., Берген С.Е., Иваяма Ю., Ишима Т., Селлгрен С., Экман С.Дж., Якобссон Дж., Полссон Е., Какумото К., Оги Ю., Ёсикава Т., Ланден М., Хасимото К. (ноябрь 2016 г.). «Метаболомика спинномозговой жидкости определяет ключевую роль изоцитратдегидрогеназы в биполярном расстройстве: данные в поддержку гипотезы митохондриальной дисфункции» . Молекулярная психиатрия . 21 (11): 1504–1510. дои : 10.1038/mp.2015.217 . ПМК 5078854 . ПМИД 26782057 .
^ Питер В.Г., Никопулос К., Кинодос М., Гранс Л., Фаринелли П., Суперти-Фурга А., Андреассон С., Риволта К. (апрель 2019 г.). «Новый миссенс-вариант IDH3A вызывает аутосомно-рецессивный пигментный ретинит». Офтальмологическая генетика . 40 (2): 177–181. дои : 10.1080/13816810.2019.1605391 . ПМИД 31012789 . S2CID 128362107 .

Дальнейшее чтение

Андерсон Н.Л., Андерсон Н.Г. (ноябрь 2002 г.). «Протеом плазмы человека: история, характер и перспективы диагностики» . Молекулярная и клеточная протеомика . 1 (11): 845–67. дои : 10.1074/mcp.R200007-MCP200 . ПМИД 12488461 .
Ким Ё, О АйЮ, Пак Х.С., Дженг Дж, Сон БиДжей, Ха ТЛ (май 1995 г.). «Характеристика клона кДНК альфа-субъединицы НАД(+)-специфической изоцитратдегидрогеназы человека и структурное сравнение с его изоферментами разных видов» . Биохимический журнал . 308 (Часть 1): 63–8. дои : 10.1042/bj3080063 . ПМЦ 1136843 . ПМИД 7755589 .
Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .
Сузуки Ю, Ёситомо-Накагава К, Маруяма К, Суяма А, Сугано С (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД 9373149 .
Ким Ё, Ко Х.Дж., Ким Ш., Джо Ш., Ха Дж.В., Чон К.С., Ли И.Дж., Сон БиДжей, Ха Т.Л. (декабрь 1999 г.). «Идентификация и функциональная характеристика новой, тканеспецифичной НАД(+)-зависимой изоформы бета-субъединицы изоцитратдегидрогеназы» . Журнал биологической химии . 274 (52): 36866–75. дои : 10.1074/jbc.274.52.36866 . ПМИД 10601238 .
Вайс С., Цзэн Ю., Хуан Дж., Собочка М.Б., Рашбрук Дж.И. (февраль 2000 г.). «Бычья НАД+-зависимая изоцитратдегидрогеназа: альтернативный сплайсинг и тканезависимая экспрессия субъединицы 1». Биохимия . 39 (7): 1807–16. дои : 10.1021/bi991691i . ПМИД 10677231 .
Адкинс Дж.Н., Варнум С.М., Обри К.Дж., Мур Р.Дж., Энджелл Н.Х., Смит Р.Д., Спрингер Д.Л., Паундс Дж.Г. (декабрь 2002 г.). «На пути к протеому сыворотки крови человека: анализ путем многомерного разделения в сочетании с масс-спектрометрией» . Молекулярная и клеточная протеомика . 1 (12): 947–55. дои : 10.1074/mcp.M200066-MCP200 . ПМИД 12543931 .
Саундар С., Парк Дж.Х., Ха Т.Л., Колман Р.Ф. (декабрь 2003 г.). «Оценка с помощью мутагенеза важности 3 аргининов в альфа-, бета- и гамма-субъединицах НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека» . Журнал биологической химии . 278 (52): 52146–53. дои : 10.1074/jbc.M306178200 . ПМИД 14555658 .
Го Д., Хань Дж., Адам Б.Л., Колберн Н.Х., Ван М.Х., Донг З., Эйзирик Д.Л., Ше JX, Ван С.И. (декабрь 2005 г.). «Протеомный анализ субстратов SUMO4 в клетках HEK293 в условиях стресса, вызванного сывороточным голоданием». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 337 (4): 1308–18. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.09.191 . ПМИД 16236267 .
Саундар С., О'хаган М., Фомулу К.С., Колман Р.Ф. (июль 2006 г.). «Идентификация Mn2+-связывающих аспартатов из альфа-, бета- и гамма-субъединиц НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека» . Журнал биологической химии . 281 (30): 21073–81. дои : 10.1074/jbc.M602956200 . ПМИД 16737955 .
Бзымек К.П., Колман Р.Ф. (май 2007 г.). «Роль альфа-Asp181, бета-Asp192 и гамма-Asp190 в отличительных субъединицах НАД-специфической изоцитратдегидрогеназы человека». Биохимия . 46 (18): 5391–7. дои : 10.1021/bi700061t . ПМИД 17432878 .

[refGRCh38Ensembl-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000166411 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032279 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid8833160-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Ха ТЛ, Ким Ё, О АйЮ, Сон Би Джей, Инадзава Дж (март 1996 г.). «Присвоение гена альфа-субъединицы митохондриальной NAD+-специфической изоцитратдегидрогеназы человека (IDH3A) 15q25.1 -> q25.2 путем гибридизации in situ». Геномика . 32 (2): 295–6. дои : 10.1006/geno.1996.0120 . ПМИД 8833160 .

[entrez-6] Перейти обратно: ^а ^б «Ген Энтреза: изоцитратдегидрогеназа 3 (NAD+) альфа» IDH3A .

[pmid25678837-7] Димитров Л., Хонг К.С., Ян С., Чжуан З., Хейсс Дж.Д. (2015). «Новые разработки в области патогенеза и терапевтического воздействия мутации IDH1 при глиоме» . Международный журнал медицинских наук . 12 (3): 201–13. дои : 10.7150/ijms.11047 . ПМЦ 4323358 . ПМИД 25678837 .

[pmid25531325-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Цзэн Л., Моринибу А., Кобаяши М., Чжу Ю., Ван Х., Гото Ю., Ём Си.Дж., Чжао Т., Хирота К., Синомия К., Итасака С., Ёшимура М., Го Г., Хаммонд Э.М., Хираока М., Харада Х. (сентябрь 2015 г.) ). «Аберрантная экспрессия IDH3α способствует росту злокачественных опухолей, индуцируя HIF-1-опосредованное метаболическое перепрограммирование и ангиогенез» . Онкоген . 34 (36): 4758–66. дои : 10.1038/onc.2014.411 . ПМИД 25531325 .

[pmid17432878-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Бзымек К.П., Колман Р.Ф. (май 2007 г.). «Роль альфа-Asp181, бета-Asp192 и гамма-Asp190 в отличительных субъединицах НАД-специфической изоцитратдегидрогеназы человека». Биохимия . 46 (18): 5391–7. дои : 10.1021/bi700061t . ПМИД 17432878 .

[pmid16737955-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Саундар С., О'хаган М., Фомулу К.С., Колман Р.Ф. (июль 2006 г.). «Идентификация Mn2+-связывающих аспартатов из альфа-, бета- и гамма-субъединиц НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека» . Журнал биологической химии . 281 (30): 21073–81. дои : 10.1074/jbc.m602956200 . ПМИД 16737955 .

[pmid14555658-11] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Саундар С., Парк Дж.Х., Ха Т.Л., Колман Р.Ф. (декабрь 2003 г.). «Оценка с помощью мутагенеза важности 3 аргининов в альфа-, бета- и гамма-субъединицах НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека» . Журнал биологической химии . 278 (52): 52146–53. дои : 10.1074/jbc.m306178200 . ПМИД 14555658 .

[pmid20435888-12] Данге М., Колман Р.Ф. (июль 2010 г.). «Каждый консервативный активный сайт tyr в трех субъединицах изоцитратдегидрогеназы человека выполняет различную функцию» . Журнал биологической химии . 285 (27): 20520–5. дои : 10.1074/jbc.m110.115386 . ПМЦ 2898308 . ПМИД 20435888 .

[pmid26782057-13] Перейти обратно: ^а ^б Йошими Н., Футамура Т., Берген С.Е., Иваяма Ю., Ишима Т., Селлгрен С., Экман С.Дж., Якобссон Дж., Полссон Е., Какумото К., Оги Ю., Ёсикава Т., Ланден М., Хасимото К. (ноябрь 2016 г.). «Метаболомика спинномозговой жидкости определяет ключевую роль изоцитратдегидрогеназы в биполярном расстройстве: данные в поддержку гипотезы митохондриальной дисфункции» . Молекулярная психиатрия . 21 (11): 1504–1510. дои : 10.1038/mp.2015.217 . ПМК 5078854 . ПМИД 26782057 .

[Peter_2019-14] Питер В.Г., Никопулос К., Кинодос М., Гранс Л., Фаринелли П., Суперти-Фурга А., Андреассон С., Риволта К. (апрель 2019 г.). «Новый миссенс-вариант IDH3A вызывает аутосомно-рецессивный пигментный ретинит». Офтальмологическая генетика . 40 (2): 177–181. дои : 10.1080/13816810.2019.1605391 . ПМИД 31012789 . S2CID 128362107 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)