✖


Jump to content

ЧЕК1

ЧЕК1
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CHEK1 , CHK1, киназа контрольной точки 1
Внешние идентификаторы Опустить : 603078 ; МГИ : 1202065 ; Гомологен : 975 ; Генные карты : CHEK1 ; ОМА : ЧЕК1 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

1111

12649

Вместе

ENSG00000149554

ENSMUSG00000032113

ЮниПрот

О14757

О35280

RefSeq (мРНК)

НМ_007691

RefSeq (белок)

НП_031717

Местоположение (UCSC) Чр 11: 125,63 – 125,68 Мб Chr 9: 36,62 – 36,64 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Киназа контрольной точки 1 , обычно называемая Chk1 , представляет собой серин/треонин-специфическую протеинкиназу , которая у человека кодируется CHEK1 геном . [5] [6] Chk1 координирует реакцию на повреждение ДНК (DDR) и реакцию контрольной точки клеточного цикла. [7] Активация Chk1 приводит к инициированию контрольных точек клеточного цикла, остановке клеточного цикла, восстановлению ДНК и гибели клеток, чтобы предотвратить продвижение поврежденных клеток по клеточному циклу.

Открытие

[ редактировать ]

В 1993 году Бич и его коллеги первоначально идентифицировали Chk1 как серин/треониновую киназу, которая регулирует фазовый переход G2/M у делящихся дрожжей. [8] Было показано, что конститутивная экспрессия Chk1 в делящихся дрожжах вызывает остановку клеточного цикла. Тот же ген под названием Rad27 был обнаружен у почкующихся дрожжей Карром и его коллегами. В 1997 году гомологи были идентифицированы у более сложных организмов, включая плодовую мушку, человека и мышь. [9] Эти результаты показывают, что Chk1 высоко консервативен от дрожжей до человека. [5]

Структура

[ редактировать ]

Человеческий Chk1 расположен на хромосоме 11 на цитогенной полосе 11q22-23. Chk1 имеет N-концевой киназный домен, линкерную область, регуляторный домен SQ/TQ и C-концевой домен. [9] Chk1 содержит четыре остатка Ser/Gln. [8] Активация Chk 1 происходит главным образом за счет фосфорилирования консервативных сайтов Ser-317, Ser-345 и реже Ser-366. [8] [10]

Функция

[ редактировать ]

Киназы контрольных точек (Chks) представляют собой протеинкиназы, которые участвуют в контроле клеточного цикла. Были идентифицированы два подтипа киназы контрольной точки: Chk1 и Chk2. Chk1 является центральным компонентом путей надзора за геномом и ключевым регулятором клеточного цикла и выживания клеток. Chk1 необходим для инициации контрольных точек повреждения ДНК , и недавно было показано, что он играет роль в нормальном (ненарушенном) клеточном цикле. [9] Chk1 влияет на различные стадии клеточного цикла, включая фазу S, переход G2/M и фазу M. [8]

Помимо опосредования контрольных точек клеточного цикла, Chk1 также способствует процессам восстановления ДНК, транскрипции генов, производству яйцеклеток, развитию эмбрионов, клеточным ответам на ВИЧ-инфекцию и жизнеспособности соматических клеток. [8] [11]

S-фаза

[ редактировать ]

Chk1 необходим для поддержания целостности генома. Chk1 контролирует репликацию ДНК в ненарушенных клеточных циклах и реагирует на генотоксический стресс, если он присутствует. [9] Chk1 распознает нестабильность цепи ДНК во время репликации и может остановить репликацию ДНК, чтобы дать время механизмам репарации ДНК для восстановления генома. [8] Недавно было показано, что Chk1 опосредует механизмы репарации ДНК, активируя различные факторы репарации. Более того, Chk1 связан с тремя конкретными аспектами S-фазы, которые включают регуляцию активации позднего происхождения, контроль процесса элонгации и поддержание стабильности репликационной вилки ДНК. [8]

Переход G2/M

[ редактировать ]

В ответ на повреждение ДНК Chk1 является важным преобразователем сигнала для активации контрольной точки G2/M. Активация Chk1 удерживает клетку в фазе G2 до тех пор, пока она не будет готова перейти в митотическую фазу. Эта задержка дает время ДНК для восстановления или гибели клеток, если повреждение ДНК необратимо. [12] Chk1 должен инактивироваться, чтобы клетка могла перейти из фазы G2 в митоз. Уровень экспрессии Chk1 опосредуется регуляторными белками.

Фаза М

[ редактировать ]

Chk1 играет регуляторную роль в контрольной точке веретена, однако взаимосвязь менее ясна по сравнению с контрольными точками на других стадиях клеточного цикла. Во время этой фазы активирующий элемент Chk1 оцДНК не может генерироваться, что предполагает альтернативную форму активации. Исследования на клетках куриной лимфомы с дефицитом Chk1 показали повышенный уровень геномной нестабильности и невозможность остановки во время фазы контрольной точки веретена в митозе. [8] Кроме того, гаплонедостаточность эпителиальных клеток молочной железы свидетельствует о смещении хромосом и аномальной сегрегации. Эти исследования показывают, что истощение Chk1 может привести к дефектам контрольной точки веретена, что приводит к митотическим аномалиям.

Взаимодействия

[ редактировать ]

Повреждение ДНК вызывает активацию Chk1, что облегчает инициацию реакции на повреждение ДНК (DDR) и контрольных точек клеточного цикла. Реакция на повреждение ДНК представляет собой сеть сигнальных путей, которая приводит к активации контрольных точек, восстановлению ДНК и апоптозу, препятствуя прохождению поврежденных клеток через клеточный цикл.

Активация Chk1

[ редактировать ]

Chk1 регулируется ATR посредством фосфорилирования, образуя путь ATR-Chk1. Этот путь распознает одноцепочечную ДНК (оцДНК), которая может быть результатом повреждения, вызванного УФ-излучением, репликационного стресса и межцепочечных перекрестных связей. [8] [9] Часто оцДНК может быть результатом аномальной репликации во время S-фазы из-за разобщения ферментов репликации геликазы и ДНК-полимеразы. [8] Эти структуры оцДНК привлекают ATR и в конечном итоге активируют путь контрольной точки.

Однако активация Chk1 зависит не только от ATR, часто необходимы промежуточные белки, участвующие в репликации ДНК. Регуляторные белки, такие как белок репликации A, Claspin, Tim/Tipin, Rad 17, TopBP1, могут участвовать в активации Chk1. Дополнительные белковые взаимодействия участвуют в индукции максимального фосфорилирования Chk1. Активация Chk1 также может быть ATR-независимой за счет взаимодействия с другими протеинкиназами, такими как PKB/AKT, MAPKAPK и p90/RSK. [8]

Кроме того, было показано, что Chk1 активируется субъединицей Scc1 белка когезина в зиготах. [13]

Остановка клеточного цикла

[ редактировать ]

Chk1 взаимодействует со многими нижестоящими эффекторами, вызывая остановку клеточного цикла. В ответ на повреждение ДНК Chk1 в первую очередь фосфорилирует Cdc25, что приводит к его протеасомной деградации. [9] Деградация оказывает ингибирующее действие на образование циклин-зависимых киназных комплексов, которые являются ключевыми движущими силами клеточного цикла. [14] Благодаря нацеливанию на Cdc25 остановка клеточного цикла может происходить в несколько моментов времени, включая переход G1/S, фазу S и переход G2/M. [8] Более того, Chk1 может косвенно нацеливаться на Cdc25 посредством фосфорилирования Nek11.

Киназа WEE1 и PLK1 также подвергаются воздействию Chk1, вызывая остановку клеточного цикла. Фосфорилирование киназы WEE1 ингибирует cdk1, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе G2. [8]

Chk1 играет роль в контрольной точке веретена во время митоза, таким образом, взаимодействует с белками сборки веретена Aurora A-киназой и Aurora B-киназой. [9]

восстановление ДНК

[ редактировать ]

Недавно было показано, что Chk1 опосредует механизмы репарации ДНК, активируя факторы репарации, такие как ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA), FANCE, Rad51 и TLK. [8] Chk1 способствует стабилизации репликационной вилки во время репликации и восстановления ДНК, однако необходимы дополнительные исследования для определения основных взаимодействий. [9]

Клиническая значимость

[ редактировать ]

Chk1 играет центральную роль в координации реакции на повреждение ДНК и поэтому представляет собой область большого интереса в онкологии и разработке методов лечения рака. [15] Первоначально считалось, что Chk1 действует как супрессор опухоли из-за регуляторной роли, которую он выполняет среди клеток с повреждением ДНК. Однако не было обнаружено доказательств гомозиготной потери функции мутантов Chk1 в опухолях человека. [8] Вместо этого было показано, что Chk1 сверхэкспрессируется во многих опухолях, включая рак молочной железы, толстой кишки, печени, желудка и носоглотки. [8] Существует положительная корреляция с экспрессией Chk1, степенью опухоли и рецидивом заболевания, что позволяет предположить, что Chk1 может способствовать росту опухоли. [8] [9] [15] Chk1 необходим для выживания клеток, и благодаря высокому уровню экспрессии в опухолях эта функция может вызывать пролиферацию опухолевых клеток. Кроме того, исследование показало, что нацеливание на Chk1 реактивирует опухолесупрессирующую активность комплекса протеинфосфатазы 2А (PP2A) в раковых клетках. [16] Исследования показали, что полная потеря Chk1 подавляет химически индуцирующий канцерогенез, однако гаплонедостаточность Chk1 приводит к прогрессированию опухоли. [9] Из-за возможности участия Chk1 в продвижении опухоли киназа и родственные ей сигнальные молекулы могут быть потенциально эффективными терапевтическими мишенями. В терапии рака используются методы, повреждающие ДНК, такие как химиотерапия и ионизирующее излучение, чтобы ингибировать пролиферацию опухолевых клеток и вызывать остановку клеточного цикла. [17] Опухолевые клетки с повышенным уровнем Chk1 приобретают преимущества выживания благодаря способности переносить более высокий уровень повреждения ДНК. Следовательно, Chk1 может способствовать устойчивости к химиотерапии. [18] Чтобы оптимизировать химиотерапию, Chk1 необходимо ингибировать, чтобы уменьшить преимущество выживаемости. [7] Ген Chk1 можно эффективно заглушить путем нокдауна siRNA для дальнейшего анализа на основе независимой проверки. [19] Ингибируя Chk1, раковые клетки теряют способность восстанавливать поврежденную ДНК, что позволяет химиотерапевтическим агентам работать более эффективно. Сочетание методов лечения, повреждающих ДНК, таких как химиотерапия или лучевая терапия, с ингибированием Chk1 усиливает целенаправленную гибель клеток и обеспечивает синтетическую летальность. [20] Многие виды рака в значительной степени зависят от остановки клеточного цикла, опосредованной Chk1, особенно если рак имеет дефицит р53. [21] Примерно 50% случаев рака обладают мутациями р53, что иллюстрирует зависимость, которую многие виды рака могут иметь от пути Chk1. [22] [23] [24] Ингибирование Chk1 позволяет избирательно воздействовать на мутантные клетки p53, поскольку уровни Chk1 с большей вероятностью будут высоко экспрессироваться в опухолевых клетках с дефицитом p53. [15] [25] Несмотря на то, что этот метод ингибирования является узконаправленным, недавние исследования показали, что Chk1 также играет роль в нормальном клеточном цикле. [26] Следовательно, при разработке новых методов лечения необходимо учитывать нецелевые эффекты и токсичность, связанные с комбинированной терапией с использованием ингибиторов Chk1. [27]

В рамках комбинированного вычислительного подхода для анализа был выбран набор полусинтетических аминоарилбензосубереновых молекул растительного происхождения, из которых Bch10 рассматривается как потенциальный ингибитор CHK1 по сравнению с пятью лучшими сокристаллизованными ингибиторами на основе их сродства к связыванию и профиля токсичности. . [28]

Мейоз

[ редактировать ]

Во время мейоза у человека и мыши протеинкиназа CHEK1 важна для интеграции восстановления повреждений ДНК с остановкой клеточного цикла. [29] CHEK1 экспрессируется в семенниках и связывается с мейотическими синаптонемными комплексами на стадиях зигонемы и пахинемы . [29] CHEK1, вероятно, действует как интегратор сигналов ATM и ATR и может участвовать в мониторинге мейотической рекомбинации . [29] В ооцитах мышей CHEK1, по-видимому, незаменим для остановки профазы I и функционирования в контрольной точке G2/M . [30]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000149554 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032113 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Jump up to: а б Санчес И., Вонг С., Тома Р.С., Ричман Р., Ву З., Пивника-Вормс Х. и др. (сентябрь 1997 г.). «Сохранение пути контрольной точки Chk1 у млекопитающих: связь повреждения ДНК с регуляцией Cdk через Cdc25». Наука . 277 (5331): 1497–501. дои : 10.1126/science.277.5331.1497 . ПМИД   9278511 .
  6. ^ Флэггс Дж., Плаг А.В., Данкс К.М., Мундт К.Э., Форд Дж.К., Куиггл М.Р. и др. (декабрь 1997 г.). «АТМ-зависимые взаимодействия гомолога chk1 млекопитающих с мейотическими хромосомами» . Современная биология . 7 (12): 977–86. Бибкод : 1997CBio....7..977F . дои : 10.1016/S0960-9822(06)00417-9 . ПМИД   9382850 . S2CID   14734991 .
  7. ^ Jump up to: а б Макнили С., Бекманн Р., Бенс Лин А.К. (апрель 2014 г.). «Снова CHEK: новый взгляд на разработку ингибиторов Chk1 для терапии рака». Фармакология и терапия . 142 (1): 1–10. doi : 10.1016/j.pharmthera.2013.10.005 . ПМИД   24140082 .
  8. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д Чжан Ю, Хантер Т. (март 2014 г.). «Роль Chk1 в клеточной биологии и терапии рака» . Международный журнал рака . 134 (5): 1013–23. дои : 10.1002/ijc.28226 . ПМК   3852170 . ПМИД   23613359 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Патил М., Пабла Н., Донг З. (ноябрь 2013 г.). «Киназа контрольной точки 1 в реакции на повреждение ДНК и регуляции клеточного цикла» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 70 (21): 4009–21. дои : 10.1007/s00018-013-1307-3 . ПМЦ   3731415 . ПМИД   23508805 .
  10. ^ Капарелли М.Л., О'Коннелл М.Дж. (март 2013 г.). «Регуляторные мотивы в Чк1» . Клеточный цикл . 12 (6): 916–22. дои : 10.4161/cc.23881 . ПМЦ   3637350 . ПМИД   23422000 .
  11. ^ Рут К.С., Дэй Ф.Р., Хуссейн Дж., Мартинес-Маршал А., Айкен С.Э., Азад А. и др. (август 2021 г.). «Генетическое понимание биологических механизмов, управляющих старением яичников человека» . Природа . 596 (7872): 393–397. Бибкод : 2021Natur.596..393R . дои : 10.1038/s41586-021-03779-7 . ПМЦ   7611832 . ПМИД   34349265 .
  12. ^ Мейт М. (сентябрь 2010 г.). «Chk1 подавлял гибель клеток» . Отделение клеток . 5:21 . дои : 10.1186/1747-1028-5-21 . ПМЦ   2939633 . ПМИД   20813042 .
  13. ^ Ладштеттер С., Тачибана-Конвальски К. (декабрь 2016 г.). «Механизм наблюдения обеспечивает восстановление повреждений ДНК во время зиготического перепрограммирования» . Клетка . 167 (7): 1774–1787.e13. дои : 10.1016/j.cell.2016.11.009 . ПМК   5161750 . ПМИД   27916276 .
  14. ^ Лю Q, Гунтуку С., Цуй XS, Мацуока С., Кортес Д., Тамай К. и др. (июнь 2000 г.). «Chk1 представляет собой незаменимую киназу, которая регулируется Atr и необходима для контрольной точки повреждения ДНК G (2) / M» . Гены и развитие . 14 (12): 1448–59. дои : 10.1101/gad.840500 . ПМК   316686 . ПМИД   10859164 .
  15. ^ Jump up to: а б с Гото Х, Идзава И, Ли П, Инагаки М (июль 2012 г.). «Новая регуляция киназы 1 контрольной точки: является ли киназа 1 контрольной точки хорошим кандидатом для противораковой терапии?» . Раковая наука . 103 (7): 1195–200. дои : 10.1111/j.1349-7006.2012.02280.x . ПМЦ   7659239 . ПМИД   22435685 . S2CID   205237831 .
  16. ^ Ханна А., Кауко О., Бёкельман С., Лайне А., Шрек И., Партанен Дж.И. и др. (ноябрь 2013 г.). «Нацеливание на Chk1 реактивирует активность опухолевого супрессора PP2A в раковых клетках» . Исследования рака . 73 (22): 6757–69. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-13-1002 . ПМК   3870284 . ПМИД   24072747 .
  17. ^ Смит Дж., То Л.М., Сюй Н., Гиллеспи Д.А. (2010). Пути ATM-Chk2 и ATR-Chk1 в передаче сигналов о повреждении ДНК и раке . Том. 108. С. 73–112. дои : 10.1016/B978-0-12-380888-2.00003-0 . ISBN  978-0-12-380888-2 . ПМИД   21034966 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
  18. ^ Лян Ю, Линь С.Ю., Бруникади, Госс Дж., Ли К. (апрель 2009 г.). «Пути реакции на повреждение ДНК при подавлении опухоли и лечении рака». Всемирный журнал хирургии . 33 (4): 661–6. дои : 10.1007/s00268-008-9840-1 . ПМИД   19034564 . S2CID   13599990 .
  19. ^ Мункачи Г., Штупински З., Херман П., Бан Б., Пенцвалло З., Сарвас Н. и др. (сентябрь 2016 г.). «Подтверждение эффективности подавления РНКи с использованием данных генного массива показывает 18,5% частоты неудач в 429 независимых экспериментах» . Молекулярная терапия: нуклеиновые кислоты . 5 (9): е366. дои : 10.1038/mtna.2016.66 . ПМК   5056990 . ПМИД   27673562 .
  20. ^ Толедо Л.И., Мурга М., Фернандес-Капетильо О. (август 2011 г.). «Нацеливание на киназы ATR и Chk1 для лечения рака: новая модель новых (и старых) лекарств» . Молекулярная онкология . 5 (4): 368–73. дои : 10.1016/j.molonc.2011.07.002 . ПМК   3590794 . ПМИД   21820372 .
  21. ^ Чен З, Сяо З, Гу ВЗ, Сюэ Дж, Буй МХ, Ковар П и др. (декабрь 2006 г.). «Селективные ингибиторы Chk1 по-разному повышают чувствительность раковых клеток с дефицитом р53 к противораковым препаратам» . Международный журнал рака . 119 (12): 2784–94. дои : 10.1002/ijc.22198 . ПМИД   17019715 . S2CID   22922827 .
  22. ^ Могери-Сакка М., Бартуччи М., Де Мария Р. (август 2013 г.). «Ингибиторы контрольной точки киназы 1 для усиления системной противораковой терапии». Обзоры лечения рака . 39 (5): 525–33. дои : 10.1016/j.ctrv.2012.10.007 . ПМИД   23207059 .
  23. ^ Тао З.Ф., Лин Н.Х. (июль 2006 г.). «Ингибиторы Chk1 для нового лечения рака». Противораковые агенты в медицинской химии . 6 (4): 377–88. дои : 10.2174/187152006777698132 . ПМИД   16842237 .
  24. ^ Ма CX, Джанетка Дж.В., Пивница-Вормс Х (февраль 2011 г.). «Смерть от разрывов: ингибиторы CHK1 как средство лечения рака» . Тенденции молекулярной медицины . 17 (2): 88–96. doi : 10.1016/j.molmed.2010.10.009 . ПМК   6905465 . ПМИД   21087899 .
  25. ^ Зенвирт С., Кравченко-Балаша Н., Левицкий А. (ноябрь 2010 г.). «Статус р53 в раковых клетках человека не предсказывает эффективность ингибиторов киназы Chk1 в сочетании с химиотерапевтическими агентами» . Онкоген . 29 (46): 6149–59. дои : 10.1038/onc.2010.343 . ПМИД   20729914 .
  26. ^ Томпсон Р., Истман А. (сентябрь 2013 г.). «Терапевтический потенциал ингибиторов Chk1 против рака: как механистические исследования влияют на дизайн клинических исследований» . Британский журнал клинической фармакологии . 76 (3): 358–69. дои : 10.1111/bcp.12139 . ПМЦ   3769664 . ПМИД   23593991 .
  27. ^ Дент П., Тан Ю., Якуб А., Дай Ю., Фишер П.Б., Грант С. (апрель 2011 г.). «Ингибиторы CHK1 в комбинированной химиотерапии: мышление за пределами клеточного цикла» . Молекулярные вмешательства . 11 (2): 133–40. дои : 10.1124/ми.11.2.11 . ПМК   3109860 . ПМИД   21540473 .
  28. ^ Сингх Р., Бхардвадж В.К., Шарма Дж., Дас П., Пурохит Р. (январь 2021 г.). «Открытие и оценка in silico молекул аминоарилбензосуберена как новых детерминант ингибитора контрольной точки киназы 1» . Геномика . 113 (1): 707–715. дои : 10.1016/j.ygeno.2020.10.001 . ПМИД   33065246 . S2CID   223556335 .
  29. ^ Jump up to: а б с Флэггс Дж., Плаг А.В., Данкс К.М., Мундт К.Э., Форд Дж.К., Куиггл М.Р. и др. (декабрь 1997 г.). «АТМ-зависимые взаимодействия гомолога chk1 млекопитающих с мейотическими хромосомами» . Современная биология . 7 (12): 977–86. Бибкод : 1997CBio....7..977F . дои : 10.1016/s0960-9822(06)00417-9 . ПМИД   9382850 . S2CID   14734991 .
  30. ^ Чен Л., Чао С.Б., Ван З.Б., Ци С.Т., Чжу С.Л., Ян С.В. и др. (май 2012 г.). «Киназа контрольной точки 1 необходима для регуляции мейотического клеточного цикла в ооцитах мыши» . Клеточный цикл . 11 (10): 1948–55. дои : 10.4161/cc.20279 . ПМИД   22544319 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CHEK1&oldid=1215594278"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 28ce11424662124099ecd292c4b6b6e1__1711406820
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/28/e1/28ce11424662124099ecd292c4b6b6e1.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
CHEK1 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)