Толл-подобный рецептор 2
| ТЛР2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TLR2 , CD282, TIL4, толл-подобный рецептор 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603028 ; МГИ : 1346060 ; Гомологен : 20695 ; Генные карты : TLR2 ; ОМА : TLR2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Toll-подобный рецептор 2, также известный как TLR2, представляет собой белок , который у человека кодируется TLR2 геном . [ 5 ] TLR2 также обозначают как CD282 ( кластер дифференцировки 282). TLR2 является одним из толл-подобных рецепторов и играет роль в иммунной системе . TLR2 — мембранный белок , рецептор, который экспрессируется на поверхности определенных клеток, распознает чужеродные вещества и передает соответствующие сигналы клеткам иммунной системы.
Функция
[ редактировать ]Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства Toll-подобных рецепторов (TLR), которые играют фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета . TLRs высоко консервативны от дрозофилы до человека и имеют структурное и функциональное сходство. Они распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), которые экспрессируются на инфекционных агентах, и опосредуют выработку цитокинов, необходимых для развития эффективного иммунитета. Различные TLR демонстрируют разные модели экспрессии. Этот ген наиболее часто экспрессируется в лейкоцитах периферической крови и опосредует реакцию хозяина на грамположительные бактерии. [ 6 ] и дрожжи посредством стимуляции NF-κB . [ 7 ]
В кишечнике TLR2 регулирует экспрессию CYP1A1 . [ 8 ] который является ключевым ферментом в детоксикации канцерогенных полициклических ароматических углеводородов, таких как бензо(а)пирен . [ 9 ]
Фон
[ редактировать ]Иммунная система распознает чужеродные патогены и уничтожает их. Это происходит в несколько этапов. На ранней стадии воспаления возбудители распознаются антителами уже присутствующими (врожденными или приобретенными в результате предшествующей инфекции; см. также перекрестную реактивность ). Компоненты иммунной системы (например, комплемент ) связываются с антителами и остаются рядом с ними, чтобы отключить их посредством фагоцитоза клетками-мусорщиками (например, макрофагами ). Дендритные клетки также способны к фагоцитированию, но не делают этого с целью прямой элиминации патогена. Скорее, они проникают в селезенку и лимфатические узлы , и каждый представляет там компоненты антигена , в результате чего образуются специфические антитела, распознающие именно этот антиген.
Однако при острой инфекции эти вновь образованные антитела могут появиться слишком поздно, поэтому то, что мы называем «иммунологией», представляет собой лишь вторую половину процесса. Поскольку эта фаза всегда начинается слишком поздно, чтобы играть существенную роль в защитном процессе, перед ней применяется принцип более быстрого действия, который возникает только у форм жизни, которые филогенетически более развиты.
так называемые рецепторы распознавания образов Здесь в игру вступают . Имеется в виду рецепторы, распознающие грубые, прежде всего структурные особенности молекул, не врожденные для организма-хозяина. К ним относятся, например, липиды с совершенно иной основной химической структурой. Такие рецепторы связываются непосредственно с клетками иммунной системы и вызывают немедленную активацию соответствующих неспецифических иммунных клеток.
Ярким примером такого чужеродного лиганда является бактериальный эндотоксин , действие которого известно на протяжении поколений. Когда он попадает в кровоток, он вызывает систематическую активацию реакции ранней фазы со всеми побочными эффектами септического шока . В лаборатории это известно как феномен Шварцмана . Предполагаемый эффект состоит в том, чтобы, так сказать, мобилизовать организм для борьбы и уничтожить большую часть болезнетворных микроорганизмов.
Механизм
[ редактировать ]Как поверхностный мембранный рецептор, TLR2 распознает многие бактериальные , грибковые , вирусные и некоторые эндогенные вещества. В целом это приводит к поглощению (интернализации, фагоцитозу ) связанных молекул эндосомами / фагосомами и клеточной активации; таким образом, такие элементы врожденного иммунитета, как макрофаги, ПМН и дендритные клетки, берут на себя функции неспецифической иммунной защиты, B1a и MZ B-клетки образуют первые антитела, и при этом начинается образование специфических антител. Цитокины, участвующие в этом, включают фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и различные интерлейкины ( IL-1α , IL-1β , IL-6 , IL-8 , IL-12 ). До того, как были известны TLR, некоторые из упомянутых веществ классифицировались как модулины . Из-за цитокинового паттерна, который более точно соответствует Th 1 большинстве экспериментальных моделей наблюдается , иммунное отклонение в этом направлении, в сторону от Th в 2 характеристик . Конъюгаты разрабатываются в качестве вакцин или уже используются без предварительного ведома.
Особенностью, впервые обнаруженной в 2006 году, является экспрессия TLR2 на Treg (тип Т-клеток), которые испытывают как TCR -контролируемую пролиферацию , так и функциональную инактивацию. Это приводит к растормаживанию ранней фазы воспаления и образованию специфических антител. После уменьшения количества патогенов появляется множество патоген-специфичных Treg, которые теперь, без сигнала TLR2, становятся активными и ингибируют специфические и воспалительные иммунные реакции (см. также TNF-β , IL-10 ). Более старую литературу, в которой приписывают непосредственное стимулирующее иммунитет действие через TLR2 данной молекуле, следует интерпретировать в свете того факта, что используемые нокауты TLR2 обычно содержат очень мало Treg.
Сообщается о функционально значимых полиморфизмах , которые вызывают функциональные нарушения и, таким образом, в целом снижают выживаемость, особенно при инфекциях/сепсисе, вызванных грамположительными бактериями.
Передача сигнала обозначена как Toll-подобный рецептор .
Выражение
[ редактировать ]TLR2 экспрессируется на микроглии , шванновских клетках , моноцитах , макрофагах, дендритных клетках, полиморфно-ядерных лейкоцитах (PMN или PML), B-клетках (B1a, MZ B, B2) и T-клетках , включая Tregs ( CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки ). В некоторых случаях он встречается в виде гетеродимера (комбинированной молекулы), например, в паре с TLR-1 или TLR-6 . TLR2 также обнаружен в эпителии дыхательных путей , легочных альвеолах , почечных канальцах и капсулах Боумена в почечных тельцах . TLR2 также экспрессируется эпителиальными клетками кишечника и субпопуляциями мононуклеарных клеток собственной пластинки желудочно-кишечного тракта. [ 10 ] В коже он обнаружен на кератиноцитах и сальных железах ; spc1 Здесь индуцируется бактерицидный кожный жир , что позволяет образовывать .
Рак
[ редактировать ]Ген TLR2 постепенно подавлялся в вирус папилломы человека , положительных на неопластических кератиноцитах шейки матки , полученных из предопухолевых поражений на разных уровнях злокачественности. [ 11 ] По этой причине TLR2, вероятно, связан с онкогенезом и может быть потенциальным прогностическим маркером прогрессирования предопухолевых поражений шейки матки . [ 11 ]
Агонисты
[ редактировать ]Сообщается, что следующие лиганды являются агонистами толл-подобного рецептора 2:
| Агонист | Организм |
|---|---|
| Липотейхоевая кислота | Грамположительные бактерии |
| атипичный ЛПС | Лептоспироз и Porphyromonas gingivalis |
| MALP-2 и MALP-404 ( липопротеины ) | Микоплазма |
| - | Хламидофила пневмонии |
| Осп | Borrelia burgdorferi ( болезнь Лайма ) |
| Порин | Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae |
| Антигенные смеси | Кутибактерии угрей |
| ЛкрВ | Иерсиния |
| Липоманна | Микобактерия : Микобактерия туберкулеза. |
| Якорь GPI | Трипаносома крузи |
| Лизофосфатидилсерин | Шистосома Мансони |
| Липофосфогликан (СНГ) | Лейшмания большая |
| Гликофосфатидилинозитол (ГФИ) | Плазмодий фальципарум |
| Зимозан ( бета-глюкан ) [ 12 ] [ 13 ] | Сахаромицеты cerevisiae |
| - | Малассезия ( комменсальные дрожжи) |
| Антигенные смеси | Aspergillus fumigatus , Candida albicans |
| hsp60 в качестве переносчика пептидов и адъюванта для презентации антигена. | - |
| Гликопротеин (gH/gL, gB) [ 14 ] | Вирус простого герпеса |
| - | Вирус ветряной оспы |
| - | Цитомегаловирус (ЦМВ) |
| Гемагглютинин | Корь |
| Активное соединение, коррелирующее с гексозой (AHCC) [ 15 ] | Шиитаке |
Взаимодействия
[ редактировать ]Белково-белковые взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что TLR 2 взаимодействует с TLR 1. [ 16 ] и ТОЛЛИП . [ 17 ] Было показано, что TLR2 может взаимодействовать с шипом и E-белком SARS-CoV-2. [ 18 ] Результатом этих взаимодействий может быть активация иммунной системы. [ 18 ]
Белково-лигандные взаимодействия
[ редактировать ]TLR2 находится на плазматической мембране, где он реагирует на содержащие липиды PAMP, такие как липотейхоевая кислота и ди- и триацилированные цистеинсодержащие липопептиды. Он делает это путем образования димерных комплексов с TLR 1 или TLR6 на плазматической мембране. [ 19 ] взаимодействие TLR2 с малярийными гликофосфатидилинозитолами Plasmodium falciparum. Показано [ 20 ] и с помощью вычислений была предсказана подробная структура взаимодействий TLR-GPI. [ 21 ]
Полиморфизмы генов
[ редактировать ]Были идентифицированы различные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) TLR2. [ 22 ] а для некоторых из них сообщалось о связи с более быстрым прогрессированием и более тяжелым течением сепсиса у пациентов в критическом состоянии. [ 23 ] Никакой связи с возникновением тяжелой стафилококковой инфекции не обнаружено. [ 24 ] Более того, в недавнем исследовании сообщалось, что rs111200466, полиморфизм вставки/делеции промотора TLR2, является фактором прогноза прогрессирования заболевания ВИЧ-1. Авторы показали корреляцию полиморфизма с более быстрым прогрессированием до CD4+ <200 клеток/мкл для носителей делеционного аллеля. [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000137462 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027995 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Рок Ф.Л., Хардиман Дж., Тиманс Дж.К., Кастелеин Р.А., Базан Дж.Ф. (январь 1998 г.). «Семейство человеческих рецепторов, структурно связанных с Drosophila Toll» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (2): 588–593. Бибкод : 1998PNAS...95..588R . дои : 10.1073/pnas.95.2.588 . ЧВК 18464 . ПМИД 9435236 .
- ^ Боррелло С., Николо С., Делогу Г., Пандольфи Ф., Риа Ф. (2011). «TLR2: перекресток между инфекциями и аутоиммунитетом?» . Международный журнал иммунопатологии и фармакологии . 24 (3): 549–556. дои : 10.1177/039463201102400301 . ПМИД 21978687 .
- ^ «Энтрез Ген: TLR2» .
- ^ До К.Н., Финк Л.Н., Дженсен Т.Е., Готье Л., Парлесак А. (2012). «TLR2 контролирует детоксикацию кишечных канцерогенов с помощью CYP1A1» . ПЛОС ОДИН . 7 (3): e32309. Бибкод : 2012PLoSO...732309D . дои : 10.1371/journal.pone.0032309 . ПМК 3307708 . ПМИД 22442665 .
- ^ Уно С., Далтон Т.П., Драгин Н., Карран С.П., Деркенн С., Миллер М.Л. и др. (апрель 2006 г.). «Пероральный бензо[а]пирен в линиях мышей с нокаутом Cyp1: CYP1A1 важен для детоксикации, метаболизм CYP1B1 необходим для иммунного повреждения, независимо от нагрузки на весь организм и скорости выведения». Молекулярная фармакология . 69 (4): 1103–1114. дои : 10.1124/моль.105.021501 . ПМИД 16377763 . S2CID 10834208 .
- ^ Карио Э (ноябрь 2008 г.). «Барьерно-защитная функция кишечного эпителиального Toll-подобного рецептора 2» . Иммунология слизистой оболочки . 1 (Приложение 1): S62–S66. дои : 10.1038/ми.2008.47 . ПМИД 19079234 .
- ^ Перейти обратно: а б Ротондо Х.К., Боси С., Басси С., Феррасин М., Ланца Г., Гафа Р. и др. (апрель 2015 г.). «Изменения экспрессии генов при прогрессировании неоплазии шейки матки, выявленные с помощью микроматричного анализа цервикальных неопластических кератиноцитов». Журнал клеточной физиологии . 230 (4): 806–812. дои : 10.1002/jcp.24808 . hdl : 11392/2066612 . ПМИД 25205602 . S2CID 24986454 .
- ^ Сато М., Сано Х., Иваки Д., Кудо К., Кониси М., Такахаши Х. и др. (июль 2003 г.). «Прямое связывание Toll-подобного рецептора 2 с зимозаном, а также индуцированная зимозаном активация NF-каппа B и секреция TNF-альфа подавляются поверхностно-активным белком A легочного коллекционина». Журнал иммунологии . 171 (1): 417–425. дои : 10.4049/jimmunol.171.1.417 . ПМИД 12817025 .
- ^ Диллон С., Агравал С., Банерджи К., Леттерио Дж., Деннинг Т.Л., Освальд-Рихтер К. и др. (апрель 2006 г.). «Дрожжевой зимозан, стимулирующий TLR2 и дектин-1, индуцирует регуляторные антигенпрезентирующие клетки и иммунологическую толерантность» . Журнал клинических исследований . 116 (4): 916–928. дои : 10.1172/JCI27203 . ПМК 1401484 . ПМИД 16543948 .
- ^ Леони В., Джанни Т., Сальвиоли С., Кампаделли-Фьюме Дж. (июнь 2012 г.). «Гликопротеины вируса простого герпеса gH/gL и gB связывают Toll-подобный рецептор 2, а растворимого gH/gL достаточно для активации NF-κB» . Журнал вирусологии . 86 (12): 6555–6562. дои : 10.1128/JVI.00295-12 . ПМК 3393584 . ПМИД 22496225 .
- ^ Маллет Дж. Ф., Грэм Э, Ритц Б. В., Хомма К., Матар С (февраль 2016 г.). «Активное соединение, коррелирующее с гексозой (AHCC), способствует кишечному иммунному ответу у мышей BALB/c и в первичной культуре эпителиальных клеток кишечника с участием толл-подобных рецепторов TLR-2 и TLR-4». Европейский журнал питания . 55 (1): 139–146. дои : 10.1007/s00394-015-0832-2 . ПМИД 25596849 . S2CID 24880929 .
- ^ Такеучи О., Сато С., Хориучи Т., Хосино К., Такеда К., Донг З. и др. (июль 2002 г.). «Авангард: роль Toll-подобного рецептора 1 в опосредовании иммунного ответа на микробные липопротеины» . Журнал иммунологии . 169 (1): 10–14. дои : 10.4049/jimmunol.169.1.10 . ПМИД 12077222 .
- ^ Чжан Г., Гош С. (март 2002 г.). «Негативная регуляция передачи сигналов, опосредованной toll-подобными рецепторами, с помощью Tollip» . Журнал биологической химии . 277 (9): 7059–7065. дои : 10.1074/jbc.M109537200 . ПМИД 11751856 .
- ^ Перейти обратно: а б Юсефбейги С., Марсуси Ф (ноябрь 2023 г.). «Структурное понимание взаимодействий ACE2 и иммунной активации SARS-CoV-2 и его вариантов: исследование in silico ». Журнал биомолекулярной структуры и динамики : 1–14. дои : 10.1080/07391102.2023.2283158 . ПМИД 37982275 . S2CID 265293631 .
- ^ Ботос I, Сигал Д.М., Дэвис Д.Р. (апрель 2011 г.). «Структурная биология Toll-подобных рецепторов» . Структура . 19 (4): 447–459. дои : 10.1016/j.str.2011.02.004 . ПМК 3075535 . ПМИД 21481769 .
- ^ Чжу Дж., Кришнеговда Г., Ли Г., Гауда, округ Колумбия (июль 2011 г.). «Провоспалительные реакции гликозилфосфатидилинозитолов (ГФИ) Plasmodium falciparum в основном опосредуются посредством распознавания TLR2/TLR1» . Экспериментальная паразитология . 128 (3): 205–211. дои : 10.1016/j.exppara.2011.03.010 . ПМК 3100359 . ПМИД 21439957 .
- ^ Дурай П., Говиндарадж Р.Г., Чой С. (декабрь 2013 г.). «Структура и динамическое поведение подсемейства Toll-подобных рецепторов 2, запускаемых малярийными гликозилфосфатидилинозитолами Plasmodium falciparum» . Журнал ФЭБС . 280 (23): 6196–6212. дои : 10.1111/февраль 12541 . ПМК 4163636 . ПМИД 24090058 .
- ^ Шредер Н.В., Шуман Р.Р. (март 2005 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы Toll-подобных рецепторов и восприимчивость к инфекционным заболеваниям». «Ланцет». Инфекционные болезни . 5 (3): 156–164. дои : 10.1016/S1473-3099(05)01308-3 . ПМИД 15766650 .
- ^ Нахтигаль И., Тамаркин А., Тафельски С., Вейман А., Ротбарт А., Хайм С. и др. (февраль 2014 г.). «Полиморфизмы генов toll-подобных рецепторов 2 и 4 связаны с более быстрым прогрессированием и более тяжелым течением сепсиса у пациентов в критическом состоянии» . Журнал международных медицинских исследований . 42 (1): 93–110. дои : 10.1177/0300060513504358 . ПМИД 24366499 .
- ^ Мур CE, Сигал С., Берендт А.Р., Хилл А.В., Day NP (ноябрь 2004 г.). «Отсутствие связи между полиморфизмом Toll-подобного рецептора 2 и предрасположенностью к тяжелым заболеваниям, вызванным Staphylococcus aureus» . Клинико-диагностическая лаборатория иммунологии . 11 (6): 1194–1197. дои : 10.1128/CDLI.11.6.1194-1197.2004 . ПМК 524778 . ПМИД 15539529 .
- ^ Лаплана М., Браво М.Дж., Фернандес-Фуэртес М., Руис-Гарсия С., Аларкон-Мартин Э., Кольменеро Дж.Д. и др. (ноябрь 2020 г.). «Удаление промотора Toll-подобного рецептора 2 от -196 до -174 влияет на уровни CD4 по мере прогрессирования инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека». Журнал инфекционных болезней . 222 (12): 2007–2011. дои : 10.1093/infdis/jiaa327 . hdl : 10459.1/69138 . ПМИД 32516401 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Адерем А., Улевич Р.Дж. (август 2000 г.). «Толл-подобные рецепторы в индукции врожденного иммунного ответа». Природа . 406 (6797): 782–787. Бибкод : 2000Natur.406..782A . дои : 10.1038/35021228 . ПМИД 10963608 . S2CID 4410405 .
- Эй Б., Эйкинг А., Клепак М., Зальцман Н.Х., Гётерт Дж.Р., Рюнци М. и др. (июнь 2013 г.). «Потеря TLR2 усугубляет спонтанный колит при дефиците MDR1A из-за комменсально-индуцированного пироптоза» . Журнал иммунологии . 190 (11): 5676–5688. doi : 10.4049/jimmunol.1201592 . ПМЦ 3659955 . ПМИД 23636052 .
- Музио М., Полентарутти Н., Босисио Д., Маной Кумар П.П., Мантовани А. (октябрь 2000 г.). «Семейство Toll-подобных рецепторов и сигнальный путь». Труды Биохимического общества . 28 (5): 563–566. дои : 10.1042/bst0280563 . ПМИД 11044375 .
- Холлман М., Рамет М., Изековиц Р.А. (сентябрь 2001 г.). «Толл-подобные рецепторы как сенсоры возбудителей» . Педиатрические исследования . 50 (3): 315–321. дои : 10.1203/00006450-200109000-00004 . ПМИД 11518816 . S2CID 24420705 .
- Дзиарский Р. , Гупта Д. (2001). «Роль MD-2 в TLR2- и TLR4-опосредованном распознавании грамотрицательных и грамположительных бактерий и активации генов хемокинов» . Журнал исследований эндотоксинов . 6 (5): 401–405. дои : 10.1177/09680519000060050101 . ПМИД 11521063 .
- Лиен Э., Ингаллс Р.Р. (январь 2002 г.). «Толл-подобные рецепторы». Медицина критических состояний . 30 (1 дополнение): С1-11. дои : 10.1097/00003246-200201001-00001 . ПМИД 11782555 .
- Лоренц Э (2007). «Экспрессия TLR2 и TLR4 во время бактериальных инфекций». Текущий фармацевтический дизайн . 12 (32): 4185–4193. дои : 10.2174/138161206778743547 . ПМИД 17100621 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
галерея PDB |
|---|
