ФКАР
| ФКАР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | FCAR , CD89, CTB-61M7.2, FcalphaRI, Fc-фрагмент рецептора IgA, Fc-альфа-рецептор, FcalphaR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 147045 ; Гомологен : 48064 ; GeneCards : FCAR ; ОМА : FCAR – ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Fc-фрагмент рецептора IgA ( FCAR человека. ) представляет собой ген [3] который кодирует трансмембранный рецептор FcαRI , также известный как CD89 ( кластер дифференциации D- 89 ) . FcαRI связывает константную область тяжелой цепи антител иммуноглобулина А ( IgA ). [4] FcαRI присутствует на клеточной поверхности клеток миелоидного происхождения, включая нейтрофилы , моноциты , макрофаги и эозинофилы . [5] хотя он явно отсутствует в кишечных макрофагах [6] и не появляется на тучных клетках . [5] FcαRI играет роль как в про-, так и в противовоспалительных реакциях в зависимости от состояния связывания IgA. [5] Передача сигналов «наизнанку» запускает FcαRI, чтобы он мог связаться со своим лигандом, [4] в то время как передача сигналов снаружи внутрь, вызванная связыванием лиганда, зависит от ассоциации FcαRI с гамма-цепью рецептора Fc (γ-цепь FcR). [5]
Хотя FcαRI является частью суперсемейства иммуноглобулинов рецепторов Fc, первичная структура белка аналогична рецепторам в кластере рецепторов лейкоцитов (LRC), а ген FCAR появляется среди генов LRC на хромосоме 19. [4] [5] Это контрастирует с расположением других членов суперсемейства иммуноглобулинов Fc-рецепторов, которые кодируются на хромосоме 1. [4] [5] Кроме того, хотя у некоторых видов существуют эквиваленты FCAR , у мышей такого гомолога нет. [4]
Структура
[ редактировать ]α-цепь FcαRI состоит из двух внеклеточных доменов, EC1 и EC2, расположенных под прямым углом друг к другу, трансмембранного домена и внутриклеточного домена. [4] Однако сама по себе эта цепь не может осуществлять передачу сигналов в ответ на связывание IgA, и FcαRI должен ассоциироваться с димерной формой g-цепи FcR, концы которой содержат мотивы активации иммунорецепторов на основе тирозина ( ITAM ). γ-цепь FcR отвечает за передачу сигнала внутрь клетки. [4] [5]
Два аллеля FCAR , различающиеся однонуклеотидным полиморфизмом (SNP), кодируют две молекулы FcαRI, которые различаются по своей способности передавать сигналы о продукции и высвобождении IL-6 и TNF-α . [7] В результате SNP образуется либо серин, либо глицин в качестве 248-го остатка аминокислотной последовательности, положения во внутриклеточном домене FcαRI. [7] По сравнению с FcαRI с Ser248, молекулы FcαRI с Gly248 лучше способны сигнализировать о высвобождении IL-6, даже независимо от ассоциации γ-цепи FcR. [7]
Альтернативный сплайсинг транскрипта этого гена дает десять вариантов мРНК, кодирующих разные изоформы . [3]
Сигнализация «изнутри наружу»
[ редактировать ]FcαRI необходимо сначала подготовить с помощью процесса, называемого передачей сигналов изнутри наружу, чтобы повысить способность связываться с IgA. Праймирование происходит, когда цитокины, сигнализирующие о наличии инфекции, связывают свои рецепторы на клетках, экспрессирующих FcαRI, активируя киназу PI3K . Затем PI3K активирует p38 и PKC , которые вместе с PP2A приводят к дефосфорилированию остатка серина 263 (Ser263) во внутриклеточном домене α-цепи FcαRI. [8] Подготовка FcαRI к способности связывать IgA не зависит от ассоциации FcαRI с γ-цепью FcR, [5] но зависит от организации цитоскелета. [8]
После праймирования FcαRI может связывать IgA. [8] Домен FcαRI EC1 связывает шарнир между областями IgA-Fc Ca2 и Ca3. [4]
Функция
[ редактировать ]Передача сигнала и возникающий в результате клеточный ответ, вызванный связыванием FcαRI IgA, варьируются в зависимости от состояния молекул IgA. Провоспалительный ответ сигнализируется, когда молекулы IgA в иммунном комплексе связываются с несколькими FcαRI, что приводит к активации киназ семейства Src и фосфорилированию ITAM γ-цепи FcR с помощью Lyn . [9] Syk , тирозинкиназа, впоследствии стыкуется с фосфорилированными ITAM и инициирует передачу сигналов PI3K и PLC-γ . [9] Последующие сигнальные каскады приводят к провоспалительным реакциям, таким как высвобождение цитокинов , фагоцитоз , респираторные взрывы , антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность , выработка активных форм кислорода и презентация антигена. [4] [5]
Несмотря на передачу сигналов через ITAM, которые обычно инициируют каскады активации, FcαRI может действовать как активирующий, так и ингибирующий рецептор. [10] Ингибирующая передача сигналов ITAM (ITAMi) приводит к противовоспалительным реакциям. Когда FcαRI моновалентно связывает мономерный, не связанный с антигеном IgA, форма, наиболее распространенная в сыворотке, [4] результирующие сигналы приводят к инактивации других активирующих рецепторов, таких как FcγR и FcεRI. Связывание мономерного сывороточного IgA приводит к тому, что Lyn лишь частично фосфорилирует ITAM γ-цепи FcR. Следовательно, Src домен 2 области гомологии , содержащий фосфатазу-1 ( SHP-1 ), рекрутируется с помощью Syk в γ-цепь FcR. [9] Тирозинфосфатаза SHP-1 координирует противовоспалительный ответ, не позволяя другим рецепторам передавать сигналы о провоспалительных реакциях, не позволяя этим рецепторам фосфорилироваться. [9] Эта передача сигналов ITAMi поддерживает гомеостаз в отсутствие патогенов. [9]
Противовоспалительная роль связывания мономерного IgA-FcαRI может иметь значение для лечения аллергической астмы, как показано путем нацеливания на FcαRI на моделях трансгенных мышей с помощью антител против FcαRI Fab, которые имитируют связывание мономерного IgA. [11] Такое нацеливание на FcαRI приводило к уменьшению инфильтрации ткани дыхательных путей воспалительными лейкоцитами. [11]
Секретируемая форма IgA (sIgA), гомодимер, секретируемый через эпителиальные выстилки, такие как эпителий кишечника, стерически затруднен в связывании с FcαRI. Это связано с тем, что часть сайта связывания sIgA с FcαRI скрыта участком расщепленного полимерного рецептора Ig , который способствует секреции sIgA в просвет кишечника. [5] Однако предшественник sIgA, димерный IgA (dIgA), связывается с FcαRI примерно с таким же сродством, как и мономерный IgA. [5] Секретируемый IgA играет важную роль в предотвращении иммунного ответа на комменсальные микробы кишечника, и, соответственно, кишечные макрофаги не экспрессируют FcαRI. [4] Однако во время инвазии патогенных бактерий в ткань слизистой оболочки нейтрофилы, реагирующие на инфекцию, связываются и фагоцитируют dIgA-опсонизированные бактерии через FcαRI. [4]
FcαRI также является важным Fc-рецептором для уничтожения нейтрофилов опухолевых клеток. Когда нейтрофилы, экспрессирующие FcαRI, вступают в контакт с IgA-опсонизированными опухолевыми клетками, нейтрофилы не только проявляют антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, но также выделяют цитокины TNF-α и IL-1β, которые вызывают повышенную миграцию нейтрофилов в этот участок. [12]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что FCAR взаимодействует с FCGR1A . [13]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с ENSG00000284004, ENSG00000273738, ENSG00000283953, ENSG00000276985, ENSG00000275970, ENSG00000284061, ENSG00000283750, ENSG00000278415, 00000186431, ENSG00000275136, ENSG00000276858, ENSG00000284245, ENSG00000275269, ENSG00000274580 GRCh38: Версия ансамбля 89: ENSG00000275564, 284004, ENSG00000273738, ENSG00000283953, ENSG00000276985, ENSG00000275970, ENSG00000284061, ENSG00000283750, ENSG00000278415 , ENSG00000186431, ENSG00000275136, ENSG00000276858, ENSG00000284245, ENSG00000275269, ENSG00000274580 – ансамбль , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтреза: FCAR Fc-фрагмент IgA, рецептор» .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Бакема Дж. Э., ван Эгмонд М. (ноябрь 2011 г.). «Рецептор FcαRI иммуноглобулина А человека: многогранный регулятор иммунитета слизистой оболочки» . Иммунология слизистой оболочки . 4 (6): 612–24. дои : 10.1038/ми.2011.36 . ПМИД 21937986 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Алейд Э., Хайнеке М.Х., ван Эгмонд М. (ноябрь 2015 г.). «Эра рецептора Fc иммуноглобулина А FcαRI; его функция и потенциал в качестве мишени при заболеваниях». Иммунологические обзоры . 268 (1): 123–38. дои : 10.1111/imr.12337 . ПМИД 26497517 . S2CID 21300390 .
- ^ Смит П.Д., Смитис Л.Е., Мостеллер-Барнум М., Сибли Д.А., Рассел М.В., Мергер М., Селлерс М.Т., Оренштейн Дж.М., Шимада Т., Грэм М.Ф., Кубагава Х. (сентябрь 2001 г.). «Кишечные макрофаги лишены CD14 и CD89 и, следовательно, их активность, опосредованная LPS и IgA, снижается» . Журнал иммунологии . 167 (5): 2651–6. дои : 10.4049/jimmunol.167.5.2651 . ПМИД 11509607 .
- ^ Jump up to: а б с Ву Дж, Цзи С, Се Ф, Лангефельд С.Д., Цянь К., Гибсон А.В., Эдберг Дж.К., Кимберли Р.П. (март 2007 г.). «Аллели FcalphaRI (CD89) определяют провоспалительный потенциал сывороточного IgA» . Журнал иммунологии . 178 (6): 3973–82. doi : 10.4049/jimmunol.178.6.3973 . ПМИД 17339498 .
- ^ Jump up to: а б с Брандсма А.М., Якобино С.Р., Мейер С., Тен Брук Т., Леусен Дж.Х. (ноябрь 2015 г.). «Передача сигналов Fc-рецептора наизнанку и возможное влияние на терапию антителами». Иммунологические обзоры . 268 (1): 74–87. дои : 10.1111/imr.12332 . ПМИД 26497514 . S2CID 20610179 .
- ^ Jump up to: а б с д и Мкаддем С.Б., Россато Э., Хеминг Н., Монтейро Р.К. (апрель 2013 г.). «Противовоспалительная роль рецептора IgA Fc (CD89): от аутоиммунитета к терапевтическим перспективам». Обзоры аутоиммунитета . 12 (6): 666–9. дои : 10.1016/j.autrev.2012.10.011 . ПМИД 23201915 .
- ^ Гетахун А., Камбье Дж.К. (ноябрь 2015 г.). «Об ITIM, ITAM и ITAMis: новый взгляд на передачу сигналов рецептора Fc иммуноглобулина» . Иммунологические обзоры . 268 (1): 66–73. дои : 10.1111/imr.12336 . ПМЦ 4621791 . ПМИД 26497513 .
- ^ Jump up to: а б Паскье Б., Лоне П., Канамару Ю., Моура И.С., Пфирш С., Руффье С., Энен Д., Бенаму М., Претолани М., Бланк Ю., Монтейро Р.К. (январь 2005 г.). «Идентификация FcalphaRI как ингибирующего рецептора, контролирующего воспаление: двойная роль FcRgamma ITAM» . Иммунитет . 22 (1): 31–42. doi : 10.1016/j.immuni.2004.11.017 . ПМИД 15664157 .
- ^ ван Эгмонд М., Бакема Дж.Э. (июнь 2013 г.). «Нейтрофилы как эффекторные клетки для иммунотерапии рака на основе антител». Семинары по биологии рака . 23 (3): 190–9. дои : 10.1016/j.semcancer.2012.12.002 . ПМИД 23287459 .
- ^ Мортон ХК, ван ден Херик-Оудейк И.Е., Воссебельд П., Снейдерс А., Верховен А.Дж., Кэпел П.Дж., ван де Винкель Дж.Г. (декабрь 1995 г.). «Функциональная ассоциация между миелоидным Fc-рецептором иммуноглобулина А человека (CD89) и гамма-цепью FcR. Молекулярная основа ассоциации гамма-цепи CD89/FcR» . Журнал биологической химии . 270 (50): 29781–7. дои : 10.1074/jbc.270.50.29781 . ПМИД 8530370 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Мортон Х.К., ван Эгмонд М., ван де Винкель Дж.Г. (1996). «Структура и функция Fc-рецепторов IgA человека (Fc альфа R)». Критические обзоры по иммунологии . 16 (4): 423–40. ПМИД 8954257 .
- Мортон Х.К., Брандцаг П. (2001). «CD89: человеческий миелоидный рецептор IgA Fc». Архив иммунологии и экспериментальной терапии . 49 (3): 217–29. ПМИД 11478396 .
- Мартин А.М., Кульски Дж.К., Витт С., Понтаротти П., Кристиансен Ф.Т. (февраль 2002 г.). «Лейкоцитарный Ig-подобный рецепторный комплекс (LRC) у мышей и мужчин». Тенденции в иммунологии . 23 (2): 81–8. дои : 10.1016/S1471-4906(01)02155-X . ПМИД 11929131 .
- Монтейро Р.К., Ван Де Винкель Дж.Г. (2003). «рецепторы IgA Fc». Ежегодный обзор иммунологии . 21 : 177–204. doi : 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141011 . ПМИД 12524384 .
- Кремер Э.Дж., Калацис В., Бейкер Э., Каллен Д.Ф., Сазерленд Г.Р. , Малишевски Ч.Р. (апрель 1992 г.). «Ген рецептора Fc IgA человека сопоставляется с 19q13.4». Генетика человека . 89 (1): 107–8. дои : 10.1007/BF00207054 . ПМИД 1577457 . S2CID 22356303 .
- Малишевски Ч.Р., Марч С.Дж., Шенборн М.А., Гимпель С., Шен Л. (декабрь 1990 г.). «Экспрессионное клонирование человеческого Fc-рецептора для IgA» . Журнал экспериментальной медицины . 172 (6): 1665–72. дои : 10.1084/jem.172.6.1665 . ПМК 2188749 . ПМИД 2258698 .
- Пфефферкорн LC, Йеман GR (октябрь 1994 г.). «Ассоциация рецепторов IgA-Fc (Fc альфа R) с субъединицами Fc эпсилон RI гамма 2 в клетках U937. Агрегация индуцирует фосфорилирование тирозина гамма 2» . Журнал иммунологии . 153 (7): 3228–36. дои : 10.4049/jimmunol.153.7.3228 . ПМИД 7522255 . S2CID 44693625 .
- де Вит Т.П., Мортон ХК, Кэпел П.Дж., ван де Винкель Дж.Г. (август 1995 г.). «Структура гена миелоидного рецептора Fc IgA человека (CD89)» . Журнал иммунологии . 155 (3): 1203–9. doi : 10.4049/jimmunol.155.3.1203 . ПМИД 7636188 . S2CID 12283570 .
- Дюррбаум-Ландманн И., Кальтенхойзер Э., Флад Х.Д., Эрнст М. (апрель 1994 г.). «Белок оболочки ВИЧ-1 gp120 влияет на фенотип и функцию моноцитов in vitro». Журнал биологии лейкоцитов . 55 (4): 545–51. дои : 10.1002/jlb.55.4.545 . ПМИД 8145026 . S2CID 44412688 .
- Монтейро Р.К., Хостоффер Р.В., Купер М.Д., Боннер-младший, Гартланд Г.Л., Кубагава Х. (октябрь 1993 г.). «Определение рецепторов иммуноглобулина А на эозинофилах и их усиленная экспрессия у лиц, страдающих аллергией» . Журнал клинических исследований . 92 (4): 1681–5. дои : 10.1172/JCI116754 . ПМЦ 288327 . ПМИД 8408621 .
- Мортон Х.К., Шил А.Е., Янссен С.В., ван де Винкель Дж.Г. (1996). «Альтернативно сплайсированные формы человеческого миелоидного Fc-альфа-рецептора (CD89) в нейтрофилах». Иммуногенетика . 43 (4): 246–7. дои : 10.1007/BF00587311 . ПМИД 8575829 .
- Патри С., Сибилле Ю., Леуэн А., Монтейро Р.К. (июнь 1996 г.). «Идентификация изоформ рецептора Fc-альфа (CD89), полученных путем альтернативного сплайсинга, которые дифференциально экспрессируются между моноцитами крови и альвеолярными макрофагами» . Журнал иммунологии . 156 (11): 4442–8. дои : 10.4049/jimmunol.156.11.4442 . ПМИД 8666819 . S2CID 45370016 .
- Караяннопулос Л., Хексхэм Дж. М., Капра Дж. Д. (апрель 1996 г.). «Локализация сайта связывания моноцитарного иммуноглобулина (Ig) A-Fc-рецептора (CD89) на границе домена между Calpha2 и Calpha3 в человеческом IgA1» . Журнал экспериментальной медицины . 183 (4): 1579–86. дои : 10.1084/jem.183.4.1579 . ПМК 2192530 . ПМИД 8666916 .
- Пожалуйста, Р.Дж., Эндрюс П.Д., Керр М.А., Вуф Дж.М. (сентябрь 1996 г.). «Альтернативный сплайсинг человеческого рецептора Fc IgA CD89 в нейтрофилах и эозинофилах» . Биохимический журнал . 318 (Часть 3) (3): 771–7. дои : 10.1042/bj3180771 . ПМЦ 1217685 . ПМИД 8836118 .
- Ретеринк Т.Дж., Вервей К.Л., ван Эс Л.А., Даха М.Р. (октябрь 1996 г.). «Альтернативный сплайсинг транскриптов рецептора IgA Fc (CD89)». Джин . 175 (1–2): 279–80. дои : 10.1016/0378-1119(96)00152-7 . ПМИД 8917112 .
- ван Дейк Т.Б., Брэке М., Кальденховен Э., Рааймейкерс Дж.А., Ламмерс Дж.В., Кундерман Л., де Гроот Р.П. (декабрь 1996 г.). «Клонирование и характеристика Fc альфа Rb, новой изоформы рецептора Fc альфа (CD89), экспрессируемой в эозинофилах и нейтрофилах» . Кровь . 88 (11): 4229–38. дои : 10.1182/blood.V88.11.4229.4229 . ПМИД 8943858 .
- Тоябе С., Кувано Ю., Такеда К., Утияма М., Або Т. (ноябрь 1997 г.). «IgA-специфическая для нефропатии экспрессия рецепторов IgA Fc (CD89) на фагоцитирующих клетках крови» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 110 (2): 226–32. дои : 10.1111/j.1365-2249.1997.tb08321.x . ПМК 2265504 . ПМИД 9367406 .
- Гулле Х., Самстаг А., Эйбл М.М., Вольф Х.М. (январь 1998 г.). «Физическая и функциональная ассоциация Fc альфа R с протеинтирозинкиназой Lyn» . Кровь . 91 (2): 383–91. дои : 10.1182/blood.V91.2.383 . ПМИД 9427690 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- CD89+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
галерея PDB |
|---|
