ТРГ (ген)

РЫНОК
Идентификаторы
Псевдонимы	TRG , TCRG, TRG@, гамма-локус Т-клеточного рецептора, гамма-локус Т-клеточного рецептора
Внешние идентификаторы	GeneCards : TRG ; ОМА : TRG — ортологи
hideОртологи
	6965
	н/д
	н/д
	н/д
	н ; а
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека

Гамма-локус Т-клеточного рецептора представляет собой белок , который у человека кодируется TRG геном , также известным как TCRG или TRG@. ^[2]^[3]^[4] Он вносит вклад в гамма-цепь (γ) в более крупный белок TCR ( рецептор Т-клеток ).

Функция

Т-клеток Рецепторы распознают чужеродные антигены , которые процессируются в виде небольших пептидов и связаны с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на поверхности антигенпредставляющих клеток (APC) (APC). Каждый Т-клеточный рецептор представляет собой димер, состоящий из одной альфа- и одной бета-цепи или одной дельта- и одной гамма-цепи. В одной клетке локусы и рецепторов Т -клеток перестраиваются экспрессируются в порядке дельта, гамма, бета и альфа. Если и дельта-, и гамма-перегруппировки образуют функциональные цепи, клетка экспрессирует дельта- и гамма-перегруппировки. В противном случае клетка приступает к перестановке бета- и альфа-локусов. Эта область представляет собой зародышевую организацию гамма-локуса Т-клеточного рецептора. Гамма-локус включает сегменты V (переменный), J (соединяющийся) и C (постоянный). Во время развития Т-клеток гамма-цепь синтезируется в результате рекомбинации на уровне ДНК, соединяя сегмент V с сегментом J; сегмент C позже присоединяется путем сплайсинга на уровне РНК. Рекомбинация множества различных сегментов V с несколькими сегментами J обеспечивает широкий спектр распознавания антигена. Дополнительное разнообразие достигается за счет разнообразие соединений , возникающее в результате случайного добавления нуклеотидов терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой . Известно, что несколько V-сегментов гамма-локуса неспособны кодировать белок и считаются псевдогенами . Соматическая перестройка гамма-локуса наблюдалась в Т-клетках, полученных от пациентов с Т-клеточным лейкозом и атаксией-телеангиэктазией . ^[4]

Структура

В линии αβ Т-клеток эти цепи связаны дисульфидными связями и нековалентно связаны с клеточной поверхностью Т-лимфоцитов. В то время как линия αβ широко изучена, линия γδ не изучена из-за минимального количества определенных антигенов, необычных клеточных ответов на окружающую среду и возникающих в результате проблем идентификации и изучения этой популяции in vivo . Рекомбинантная технология позволила идентифицировать ген гамма-рецептора Т-клеток (TRG), который связан с комплексом CD3 на поверхности клетки. ^[5] Еще в 1988 г. сообщалось о структуре и генетической основе γδ TCR. Цепи γ и δ могут быть связаны дисульфидной или нековалентной связью. ^[6]

Геномная последовательность локуса TRG была определена у Canis lupus familis , при этом отряд Carnivora предположительно является предполагаемым источником локуса TRG. Было обнаружено сорок генов трех типов: вариабельного (TRGV), соединительного (TRGJ) и константного (TRGC). Эти гены организованы в восемь кассет, выровненных с одинаковой транскрипционной ориентацией . Каждая кассета состоит из единицы VJJC, за исключением одной, в которой единица JJC находится на 3'-конце локуса. Длина собачьего локуса составляет примерно 460 т.п.н. Было установлено, что восемь из шестнадцати генов TRGV, семь из шестнадцати генов TRGJ и шесть из восьми генов TRGC являются функциональными. ^[7] Было обнаружено, что локусная организация цепи TRG сильно различается у разных видов и может быть прослежена эволюционно. Локус TRG человека расположен на 7-й хромосоме и включает 14 вариабельных сегментов, из которых восемь потенциально активных, пять соединительных сегментов и два константных сегмента. ^[8]

Функция

Т-клетки, экспрессирующие γ-цепь (клетки TRG+), составляют 3–10% нормальных лимфоцитов периферической крови взрослого человека, причем большинство (>80%) относятся к подтипу Vγ2Vδ2+ (называемым Vδ2+ Т-клетками). Все клетки TRG+ также экспрессируют комплексы CD3, CD4 и CD8. Хотя комплексы CD3 связаны с цитолитической регуляцией, неясно, необходим ли TRG также для опосредованной клеточной цитотоксичности. ^[7]

Функция γ-цепи, а также димера γδ до сих пор в значительной степени неизвестна, хотя они участвуют в секреции цитокинов и цитотоксической активности как часть защитной иммунной системы. Т-клетки Vδ2+ распознают небольшие непептидные антигены, но в отличие от αβ Т-клеток эти антигены не нуждаются в процессинге антигенпрезентирующими клетками или представлении молекулами классического главного комплекса гистосовместимости (MHC). Это расширение в ответ на инфекции специфично и более эффективно для γδ-Т-клеток, чем для αβ-клеток. Существует гипотеза, что γδ-Т-клетки обрабатывают эти патогенные антигены, транспортируют их в дренирующие лимфатические узлы, а затем представляют антигены для активации αβ-Т-клеток и других иммунных эффекторов. Сообщается, что эти Vδ2+ Т-клетки связывают врожденную и адаптивную иммунные системы. Их врожденные эффекторные функции включают лизис клеток и секрецию хемокинов и цитокинов, а функции адаптивного иммунитета включают помощь В-клеткам, созревание ДК и обеспечение Т-клеток памяти. После активации эти Vδ2+ Т-клетки потенциально имитируют профессиональные АПК, обрабатывая и представляя антигены. После активации эти клетки могут активировать несколько молекул презентации антигена, адгезии и костимуляции, которые имитируют дендритные клетки, особый тип APC. Эти Vδ2+ Т-клетки присущи только высшим приматам, что указывает на то, что они отвечают за защиту от видоспецифичных микробов. ^[9]

Клиническое значение

Делеции и мутации гена TRG связаны с различными видами рака . В частности, γδ Т-клетки могут способствовать иммунному ответу против нескольких типов опухолей ( лимфомы , миеломы , молочной железы , толстой кишки , легких , яичников и других). Они действуют напрямую через цитотоксическую активность и опосредованно через регуляцию других типов клеток, ответственных за противоопухолевый ответ. Присутствие γδ Т-клеток в микроокружении опухоли связано с плохим прогнозом при некоторых видах рака. Это привело к предположению, что эти клетки обладают пластичностью и могут реагировать на сигналы окружающей среды. Потенциальным механизмом является подавление созревания дендритных клеток, что приводит к иммуносупрессии . ^[10] Хотя γδ-Т-клетки участвуют в Т-клеточных лимфомах, существует также специфический подтип, известный как γδ-Т-клеточная лимфома, характеризующийся пролиферацией исключительно этих клеток. Эта лимфома может быть весьма агрессивной с язвенными бляшками и подкожными узелками. ^[11] При аденокарциноме поликлональная реаранжировка гена γ-цепи TCR была значительно выше у пациентов N1 и N2 (с использованием системы стадирования рака TNM), чем у пациентов N0. ^[12] Помимо карцином, TRG также коррелирует с вирусом гепатита B (HBV). В частности, уровни Т-клеток Vδ2+ и цитотоксичность Т-клеток TCR γδ были значительно ниже у пациентов с хронической инфекцией HBV. ^[13] Эти Т-клетки могут также играть роль в восстановлении иммунных клеток после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — процедуры, часто используемой при раке крови или костного мозга. Вероятность инфекций после процедуры была значительно ниже у пациентов с повышенным уровнем γδ Т-клеток. ^[14]

Ссылки

^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Лефранк, член парламента, Чучана П., Дариавач П., Нгуен С., Хак С., Брокли Ф., Джордан Б., Лефранк Г. (июнь 1989 г.). «Молекулярное картирование генов гамма-рецептора Т-клеток человека (TRG) и связь вариабельных и константных областей». Европейский журнал иммунологии . 19 (6): 989–94. дои : 10.1002/eji.1830190606 . ПМИД 2526744 . S2CID 205783906 .
^ Литтман Д.Р., Ньютон М., Кромми Д., Анг С.Л., Зейдман Дж.Г., Геттнер С.Н., Вайс А. (апрель 1987 г.). «Характеристика выраженной CD3-ассоциированной гамма-цепи Ti выявляет полиморфизм гамма-домена C». Природа . 326 (6108): 85–8. Бибкод : 1987Natur.326...85L . дои : 10.1038/326085a0 . ПМИД 3102973 . S2CID 4260305 .
^ Jump up to: ^а ^б «Ген Энтреза: гамма-локус рецептора Т-клеток TRG@» .
^ Лефранк, член парламента, Rabbitts TH (август 1989 г.). «Гены γ-рецептора Т-клеток человека (TRG)». Тенденции биохимии. Наука . 14 (6): 214–8. дои : 10.1016/0968-0004(89)90029-7 . ПМИД 2527426 .
^ Окада А., Банк И., Рогозински Л., Такихара Ю., Мак Т.В., Чесс Л., Альт Ф.В. (октябрь 1988 г.). «Структура рецептора гамма / дельта Т-клеток клона тимоцитов человека» . Журнал экспериментальной медицины . 168 (4): 1481–6. дои : 10.1084/jem.168.4.1481 . ПМК 2189084 . ПМИД 2844954 .
^ Jump up to: ^а ^б Массари С., Белласене Ф., Ваккарелли Г., Карелли Г., Минечча М., Лефранк М.П., Антоначчи Р., Чиккарезе С. (август 2009 г.). «Выведенная структура гамма-локуса Т-клеточного рецептора у Canis lupus familis ». Мол. Иммунол . 46 (13): 2728–36. дои : 10.1016/j.molimm.2009.05.008 . ПМИД 19539375 .
^ Лефранк, член парламента, Rabbitts TH (сентябрь 1990 г.). «Генетическая организация гамма- и дельта-локусов рецепторов Т-клеток человека». Исследования в области иммунологии . 141 (7): 565–77. дои : 10.1016/0923-2494(90)90058-7 . ПМИД 1965674 .
^ Брандес М., Виллиманн К., Мозер Б. (июль 2005 г.). «Профессиональная функция презентации антигена гаммадельта Т-клетками человека». Наука 309 (5732): 264–8. Бибкод : 2005Sci...309..264B . дои : 10.1126/science.1110267 . ПМИД 15933162 . S2CID 84854117 .
^ Лафонт В., Санчес Ф., Лапревотт Э., Мишо Х.А., Грос Л., Элиау Дж.Ф., Боннефой Н. (2014). «Пластичность γδ Т-клеток: влияние на противоопухолевый ответ» . Границы в иммунологии . 5 (622): 622. дои : 10.3389/fimmu.2014.00622 . ПМК 4259167 . ПМИД 25538706 .
^ Гаммон Б., Гаммон БР, Ким Й.Х., Ким Дж. (сентябрь 2016 г.). «Нейротропная гамма-дельта-Т-клеточная лимфома с CD30-положительными лимфоидными инфильтратами». Американский журнал дерматопатологии . 38 (9): е133-6. дои : 10.1097/DAD.0000000000000560 . ПМИД 27391454 .
^ Кастильоне Ф., Таддеи А., Буккольеро А.М., Гарбини Ф., Гери К.Ф., Фрески Г., Бечи П., Росси Дегль'Инноченти Д., Таддеи Г.Л. (2008). «Стадирование TNM и экспрессия гамма-рецептора Т-клеток при аденокарциноме толстой кишки. Корреляция с прогрессированием заболевания?». Опухоли . 94 (3): 384–8. дои : 10.1177/030089160809400315 . hdl : 2158/359919 . ПМИД 18705407 . S2CID 40314405 .
^ Чэнь М, Чжан Д, Чжэнь В, Ши Ц, Лю Ю, Лин Н, Пэн М, Тан К, Ху П, Ху Х, Рен Х (декабрь 2008 г.). «Характеристики циркулирующих гамма-дельта Т-клеток Т-клеточного рецептора у лиц, хронически инфицированных вирусом гепатита B (HBV): связь между подтипом V (дельта) 2 и хронической инфекцией HBV». Журнал инфекционных болезней . 198 (11): 1643–50. дои : 10.1086/593065 . ПМИД 18954265 .
^ Перко Р., Кан Г., Сункара А., Люнг В., Томас П.Г., Даллас М.Х. (январь 2015 г.). «Восстановление гамма-дельта-Т-клеток связано с меньшим количеством инфекций и улучшением бессобытийной выживаемости после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при детской лейкемии» . Биология трансплантации крови и костного мозга . 21 (1): 130–6. дои : 10.1016/j.bbmt.2014.09.027 . ПМК 4288038 . ПМИД 25445640 .

Дальнейшее чтение

Член парламента Лефранка, Rabbitts TH (1991). «Генетическая организация гамма-локуса рецептора Т-клеток человека». Функция и специфичность γ/δ Т-клеток . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. Том. 173. стр. 3–9. дои : 10.1007/978-3-642-76492-9_1 . ISBN 978-3-642-76494-3 . ПМИД 1655357 .
Лефранк, член парламента, Rabbitts TH (июнь 1989 г.). «Гены гамма-рецептора Т-клеток человека (TRG)». Тенденции биохимических наук . 14 (6): 214–8. дои : 10.1016/0968-0004(89)90029-7 . ПМИД 2527426 .
Член парламента Лефранка, Форстер А., Rabbitts TH (декабрь 1986 г.). «Генетический полиморфизм и изменения экзонов константных областей гена гамма-перестройки Т-клеток человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (24): 9596–600. Бибкод : 1986PNAS...83.9596L . дои : 10.1073/pnas.83.24.9596 . ПМЦ 387187 . ПМИД 2879283 .
Ёсикай Ю., Тойонага Б., Кога Ю., Кимура Н., Гриссер Х., Мак Т.В. (январь 1987 г.). «Репертуар гамма-генов Т-клеток человека: высокая частота нефункциональных транскриптов в тимусе и зрелых Т-клетках». Европейский журнал иммунологии . 17 (1): 119–26. дои : 10.1002/eji.1830170120 . ПМИД 2949984 . S2CID 43458672 .
Тай Л., Форстер А., Кларк Д.М., Бойлстон А.В., Лавенир И., Рэббиттс Т.Х. (декабрь 1987 г.). «Необычные формы гамма-мРНК Т-клеток в клеточной линии Т-клеточного лейкоза человека: значение для экспрессии гамма-гена». Европейский журнал иммунологии . 17 (12): 1729–36. дои : 10.1002/eji.1830171208 . ПМИД 2961573 . S2CID 84409741 .
Хак С., член парламента от Лефранка (ноябрь 1987 г.). «Перестановки сегментов JP1, JP и JP2 в локусе гамма-гена реаранжировки Т-клеток человека (TRG гамма)» . Письма ФЭБС . 224 (2): 291–6. дои : 10.1016/0014-5793(87)80472-6 . ПМИД 2961609 . S2CID 43120711 .
Хак С., Дариавач П., член парламента Лефранка (март 1988 г.). «Гены вариабельной области в локусе перестройки гамма-гаммы (TRG) Т-клеток человека: соединение VJ и гомология с генами мыши» . Журнал ЭМБО . 7 (3): 719–26. дои : 10.1002/j.1460-2075.1988.tb02868.x . ПМК 454380 . ПМИД 2969332 .
Диалинас Д.П., Мурре С., Квертермус Т., Босс Дж.М., Лейден Дж.М., Зейдман Дж.Г., Строминджер Дж.Л. (апрель 1986 г.). «Клонирование и анализ последовательности комплементарной ДНК, кодирующей аберрантно перестроенную гамма-цепь Т-клеток человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (8): 2619–23. Бибкод : 1986PNAS...83.2619D . дои : 10.1073/pnas.83.8.2619 . ПМК 323350 . ПМИД 3458221 .
Эсанд М., Васматзис Г., Бринкманн У., Дюрей П., Ли Б., Пастан I (август 1999 г.). «Высокая экспрессия специфического гамма-транскрипта Т-клеточного рецептора в эпителиальных клетках простаты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (16): 9287–92. Бибкод : 1999PNAS...96.9287E . дои : 10.1073/pnas.96.16.9287 . ЧВК 17772 . ПМИД 10430935 .
Эллисон Т.Дж., Уинтер CC, Ферни Дж.Дж., Бонневиль М., Гарбоци Д.Н. (июнь 2001 г.). «Структура человеческого рецептора антигена гаммадельта Т-клеток» . Природа 411 (6839): 820–4. Бибкод : 2001Nature.411..820A . дои : 10.1038/35081115 . ПМИД 11459064 . S2CID 4356757 .
Утхофф С.М., Хант Л.Е., Грант Б.С., Янг В.В., Эйхенбергер М.Р., Коббс Г.А., Галандюк С. (2002). «Гамма-рецептор Т-клеток: микросателлитный маркер колоректального рака». Анналы хирургической онкологии . 9 (1): 88–93. дои : 10.1245/aso.2002.9.1.88 . ПМИД 11833498 . S2CID 22141646 .
Бартковяк Дж., Кульчик-Войдала Д., Блонски Дж. З., Робак Т. (2002). «Молекулярное разнообразие гаммадельта-Т-клеток в периферической крови пациентов с В-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом». Новообразование . 49 (2): 86–90. ПМИД 12088111 .
Оёши М.К., Нагата Х., Кимура Н., Чжан Ю., Демачи А., Хара Т., Канегане Х., Мацуо Ю., Ямагути Т., Морио Т., Хирано А., Симидзу Н., Ямамото К. (май 2003 г.). «Преимущественное распространение Vgamma9-JgammaP/Vdelta2-Jdelta3 гаммадельта Т-клеток при назальной Т-клеточной лимфоме и хронической активной инфекции вируса Эпштейна-Барр» . Американский журнал патологии . 162 (5): 1629–38. дои : 10.1016/S0002-9440(10)64297-6 . ПМК 1851204 . ПМИД 12707047 .
Ченг В.С., Джандоменико В., Пастан И., Эссанд М. (август 2003 г.). «Характеристика промотора белка альтернативной рамки считывания гамма-цепи (TARP) андроген-регулируемого простатоспецифического Т-клеточного рецептора» . Эндокринология . 144 (8): 3433–40. дои : 10.1210/en.2003-0121 . ПМИД 12865322 .
ван Хаген П.М., Хоойкаас Х., Вд Беемд М.В., Верьянс Г., Баарсма Г.С. (2003). «Ограничение рецептора T-γδ в периферических лимфоцитах пациентов с болезнью Бехчета». Ограничение Т-гаммадельта-рецепторов в периферических лимфоцитах пациентов с болезнью Бехчета . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 528. стр. 267–8. дои : 10.1007/0-306-48382-3_53 . ISBN 978-0-306-47757-7 . ПМИД 12918704 .

[1] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid2526744-2] Лефранк, член парламента, Чучана П., Дариавач П., Нгуен С., Хак С., Брокли Ф., Джордан Б., Лефранк Г. (июнь 1989 г.). «Молекулярное картирование генов гамма-рецептора Т-клеток человека (TRG) и связь вариабельных и константных областей». Европейский журнал иммунологии . 19 (6): 989–94. дои : 10.1002/eji.1830190606 . ПМИД 2526744 . S2CID 205783906 .

[pmid3102973-3] Литтман Д.Р., Ньютон М., Кромми Д., Анг С.Л., Зейдман Дж.Г., Геттнер С.Н., Вайс А. (апрель 1987 г.). «Характеристика выраженной CD3-ассоциированной гамма-цепи Ti выявляет полиморфизм гамма-домена C». Природа . 326 (6108): 85–8. Бибкод : 1987Natur.326...85L . дои : 10.1038/326085a0 . ПМИД 3102973 . S2CID 4260305 .

[entrez-4] Jump up to: ^а ^б «Ген Энтреза: гамма-локус рецептора Т-клеток TRG@» .

[Lefranc1989-5] Лефранк, член парламента, Rabbitts TH (август 1989 г.). «Гены γ-рецептора Т-клеток человека (TRG)». Тенденции биохимии. Наука . 14 (6): 214–8. дои : 10.1016/0968-0004(89)90029-7 . ПМИД 2527426 .

[Okada1988-6] Окада А., Банк И., Рогозински Л., Такихара Ю., Мак Т.В., Чесс Л., Альт Ф.В. (октябрь 1988 г.). «Структура рецептора гамма / дельта Т-клеток клона тимоцитов человека» . Журнал экспериментальной медицины . 168 (4): 1481–6. дои : 10.1084/jem.168.4.1481 . ПМК 2189084 . ПМИД 2844954 .

[Massari2009-7] Jump up to: ^а ^б Массари С., Белласене Ф., Ваккарелли Г., Карелли Г., Минечча М., Лефранк М.П., Антоначчи Р., Чиккарезе С. (август 2009 г.). «Выведенная структура гамма-локуса Т-клеточного рецептора у Canis lupus familis ». Мол. Иммунол . 46 (13): 2728–36. дои : 10.1016/j.molimm.2009.05.008 . ПМИД 19539375 .

[Lefranc1990-8] Лефранк, член парламента, Rabbitts TH (сентябрь 1990 г.). «Генетическая организация гамма- и дельта-локусов рецепторов Т-клеток человека». Исследования в области иммунологии . 141 (7): 565–77. дои : 10.1016/0923-2494(90)90058-7 . ПМИД 1965674 .

[Brandes2005-9] Брандес М., Виллиманн К., Мозер Б. (июль 2005 г.). «Профессиональная функция презентации антигена гаммадельта Т-клетками человека». Наука 309 (5732): 264–8. Бибкод : 2005Sci...309..264B . дои : 10.1126/science.1110267 . ПМИД 15933162 . S2CID 84854117 .

[Lafont2014-10] Лафонт В., Санчес Ф., Лапревотт Э., Мишо Х.А., Грос Л., Элиау Дж.Ф., Боннефой Н. (2014). «Пластичность γδ Т-клеток: влияние на противоопухолевый ответ» . Границы в иммунологии . 5 (622): 622. дои : 10.3389/fimmu.2014.00622 . ПМК 4259167 . ПМИД 25538706 .

[Gammon2016-11] Гаммон Б., Гаммон БР, Ким Й.Х., Ким Дж. (сентябрь 2016 г.). «Нейротропная гамма-дельта-Т-клеточная лимфома с CD30-положительными лимфоидными инфильтратами». Американский журнал дерматопатологии . 38 (9): е133-6. дои : 10.1097/DAD.0000000000000560 . ПМИД 27391454 .

[Castiglione2008-12] Кастильоне Ф., Таддеи А., Буккольеро А.М., Гарбини Ф., Гери К.Ф., Фрески Г., Бечи П., Росси Дегль'Инноченти Д., Таддеи Г.Л. (2008). «Стадирование TNM и экспрессия гамма-рецептора Т-клеток при аденокарциноме толстой кишки. Корреляция с прогрессированием заболевания?». Опухоли . 94 (3): 384–8. дои : 10.1177/030089160809400315 . hdl : 2158/359919 . ПМИД 18705407 . S2CID 40314405 .

[Chen2008-13] Чэнь М, Чжан Д, Чжэнь В, Ши Ц, Лю Ю, Лин Н, Пэн М, Тан К, Ху П, Ху Х, Рен Х (декабрь 2008 г.). «Характеристики циркулирующих гамма-дельта Т-клеток Т-клеточного рецептора у лиц, хронически инфицированных вирусом гепатита B (HBV): связь между подтипом V (дельта) 2 и хронической инфекцией HBV». Журнал инфекционных болезней . 198 (11): 1643–50. дои : 10.1086/593065 . ПМИД 18954265 .

[Perko2015-14] Перко Р., Кан Г., Сункара А., Люнг В., Томас П.Г., Даллас М.Х. (январь 2015 г.). «Восстановление гамма-дельта-Т-клеток связано с меньшим количеством инфекций и улучшением бессобытийной выживаемости после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при детской лейкемии» . Биология трансплантации крови и костного мозга . 21 (1): 130–6. дои : 10.1016/j.bbmt.2014.09.027 . ПМК 4288038 . ПМИД 25445640 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]