Мотив активации иммунорецепторов на основе тирозина

Мотив активации на основе тирозина иммунорецептора ( ITAM ) представляет собой консервативную последовательность из четырех аминокислот , которая дважды повторяется в цитоплазматических хвостах некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов , белков клеточной поверхности, обнаруженных в основном на иммунных клетках . ^{[ 1 ]} Его основная роль заключается в том, что он является неотъемлемым компонентом инициации различных сигнальных путей и последующей активации иммунных клеток, хотя были описаны и другие функции, например, созревание остеокластов . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Структура

Мотив содержит тирозин, отделенный от лейцина или изолейцина любыми двумя другими аминокислотами , что дает подпись YxxL/I. ^{[ 1 ]} Две из этих сигнатур обычно разделены между 6 и 8 аминокислотами в цитоплазматическом хвосте молекулы (YxxL/Ix _(6-8) YxxL/I). Однако стоит отметить, что в разных источниках эта консенсусная последовательность различается, главным образом, количеством аминокислот между отдельными сигнатурами. Помимо ITAM, имеющих описанную выше структуру, существует также множество белков, содержащих ITAM-подобные мотивы, которые имеют очень похожую структуру и функцию (например, в белке дектин-1 ). ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Функция

Комплекс **рецепторов Т-клеток** с цепями TCR-α и TCR-β, вспомогательными молекулами CD3 и ζ-цепи. ITAM представлены синим цветом на хвостах субъединиц CD3.

ITAM важны для передачи сигналов, главным образом в иммунных клетках. Они обнаруживаются в цитоплазматических хвостах некаталитических тирозин- фосфорилированных рецепторов. ^{[ 7 ]} такие как CD3 и ζ-цепи , рецепторного комплекса Т-клеток CD79 - альфа и -бета-цепи рецепторного комплекса В-клеток и некоторые рецепторы Fc . ^{[ 1 ]}^{[ 7 ]} Остатки тирозина в этих мотивах фосфорилируются киназами семейства Src после взаимодействия молекул рецептора с их лигандами . Фосфорилированные ITAM служат сайтами стыковки для других белков, содержащих домен SH2 , обычно два домена в тандеме, индуцируя сигнальный каскад, опосредованный киназами семейства Syk (которые являются основными белками, которые связываются с фосфорилированными ITAM), а именно Syk или ZAP-70 . что приводит главным образом к активации данной клетки. Парадоксально, но в ряде случаев ITAM и ITAM-подобные мотивы оказывают не активирующее, а скорее ингибирующее действие. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Точные механизмы этого явления до сих пор не выяснены.

Другие некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы несут консервативный ингибирующий мотив ( ITIM ), который при фосфорилировании приводит к ингибированию сигнального пути посредством рекрутирования фосфатаз, а именно SHP-1 , SHP-2 и SHIP1 . Это служит не только для ингибирования и регуляции сигнальных путей, связанных с передачей сигналов на основе ITAM, но также и для прекращения передачи сигналов. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

Генетические вариации

Редкие генетические мутации человека занесены в базы данных генетических вариаций человека. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}^{[ 16 ]} что, как сообщается, может привести к созданию или удалению ITIM и ITAM. ^{[ 17 ]}

Примеры

В приведенных ниже примерах перечислены как белки, которые сами содержат ITAM, так и белки, которые используют передачу сигналов на основе ITAM с помощью связанных белков, содержащих этот мотив.

CD3γ , CD3δ , CD3ε , TYROBP (DAP12), FcαRI , FcγRI , FcγRII , FcγRIII , дектин-1 , CLEC-1 , CD28 , CD72

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Аббас А.К., Лихтман А.Х. (2009), Базовая иммунология: функции и нарушения иммунной системы (3-е изд.), Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс, ISBN 978-1-4160-4688-2
^ Хамфри, Мэри Бет; Доус, Майкл Р.; Спуста, Стив С.; Ниеми, Эрен К.; Торчиа, Джеймс А.; Ланье, Льюис Л.; Симэн, Уильям Э.; Накамура, Мэри К. (февраль 2006 г.). «TREM2, DAP12-ассоциированный рецептор, регулирует дифференцировку и функцию остеокластов» (PDF) . Журнал исследований костей и минералов . 21 (2): 237–245. дои : 10.1359/JBMR.051016 . ISSN 0884-0431 . ПМИД 16418779 . S2CID 34957715 .
^ Полонева, Юха; Манделин, Джами; Киялайнен, Анна; Боелинг, Том; Прудло, Йоханнес; Хакола, Пану; Халтиа, Матти; Конттинен, Юрьё Т.; Пелтонен, Лина (18 августа 2003 г.). «Дефицит DAP12/TREM2 приводит к нарушению дифференцировки остеокластов и признакам остеопороза» . Журнал экспериментальной медицины . 198 (4): 669–675. дои : 10.1084/jem.20030027 . ISSN 0022-1007 . ПМК 2194176 . ПМИД 12925681 .
^ Роджерс, Нил К.; Слэк, Эмма С.; Эдвардс, Александр Д.; Нольте, Мартин А.; Шульц, Оливер; Швайгоффер, Эдина; Уильямс, Дэвид Л.; Гордон, Саймон; Тыбулевич, Виктор Л.; Браун, Гордон Д.; Рейс и Соуза, Каэтано (апрель 2005 г.). «Syk-зависимая индукция цитокинов дектином-1 открывает новый путь распознавания образов лектинов C-типа» . Иммунитет . 22 (4): 507–517. doi : 10.1016/j.immuni.2005.03.004 . ISSN 1074-7613 . PMID 15845454 .
^ Андерхилл, Дэвид М.; Росснэйгл, Эдди; Лоуэлл, Клиффорд А.; Симмонс, Рэнди М. (1 октября 2005 г.). «Дектин-1 активирует тирозинкиназу Syk в динамической подгруппе макрофагов для производства активного кислорода» . Кровь . 106 (7): 2543–2550. дои : 10.1182/кровь-2005-03-1239 . ISSN 0006-4971 . ПМЦ 1895265 . ПМИД 15956283 .
^ Сузуки-Иноуэ, Кацуэ; Фуллер, Джемма Эл.Дж.; Гарсия, Анхель; Эбл, Джон А.; Пёльманн, Стивен; Иноуэ, Осаму; Гартнер, Т. Кент; Хьюэн, Саша К.; Пирс, Эндрю К.; Лэнг, Гэвин Д.; Тикстон, Р. Дэвид Г. (15 января 2006 г.). «Новый Syk-зависимый механизм активации тромбоцитов рецептором лектина С-типа CLEC-2». Кровь 107 (2): 542–549. doi : 10.1182/blood-2005-05-1994 . ISSN 0006-4971 . ПМИД 16174766 . S2CID 168505 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Душек О., Гойетт Дж., Ван дер Мерве П.А. (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–76. дои : 10.1111/imr.12008 . ПМИД 23046135 . S2CID 1549902 .
^ Паскье, Бенуа; Лоне, Пьер; Канамару, Ютака; Моура, Иван К.; Пфирш, Северин; Раффи, Клод; Энен, Доминик; Бенаму, Марк; Претолани, Марина; Бланк, Ульрих; Монтейро, Ренато К. (январь 2005 г.). «Идентификация FcalphaRI как ингибирующего рецептора, контролирующего воспаление: двойная роль FcRgamma ITAM» . Иммунитет . 22 (1): 31–42. doi : 10.1016/j.immuni.2004.11.017 . ISSN 1074-7613 . ПМИД 15664157 .
^ О'Нил, Шеннон К.; Гетахун, Эндрю; Голд, Стивен Б.; Меррелл, Кевин Т.; Тамир, Идан; Смит, Миа Дж.; Даль Порто, Джозеф М.; Ли, Цюань-Чжэнь; Камбье, Джон К. (23 ноября 2011 г.). «Монофосфорилирование мотивов CD79a и b ITAM инициирует ингибирующий сигнальный каскад, опосредованный фосфатазой SHIP-1, необходимый для анергии В-клеток» . Иммунитет . 35 (5): 746–756. doi : 10.1016/j.immuni.2011.10.011 . ISSN 1074-7613 . ПМК 3232011 . ПМИД 22078222 .
^ Пфирш-Мезоннас, Северин; Алулу, Мерием; Сюй, Тин; Клавер, Жюльен; Канамару, Ютака; Тивари, Мету; Лоне, Пьер; Монтейро, Ренато К.; Бланк, Ульрих (19 апреля 2011 г.). «Ингибирующие сигнальные ловушки ITAM, активирующие рецепторы с помощью фосфатазы SHP-1, с образованием поляризованных кластеров ингибисом» . Научная сигнализация . 4 (169): ра24. дои : 10.1126/scisignal.2001309 . ISSN 1945-0877 . ПМИД 21505186 . S2CID 206670699 .
^ Лонг, Эрик О. (август 2008 г.). «Негативная передача сигналов ингибирующими рецепторами: парадигма NK-клеток» . Иммунологические обзоры . 224 : 70–84. дои : 10.1111/j.1600-065X.2008.00660.x . ISSN 1600-065X . ПМЦ 2587243 . ПМИД 18759921 .
^ Кейн, Барри А.; Брайант, Кэтрин Дж.; Макнил, Х. Патрик; Тедла, Никодемус Т. (2014). «Прекращение активации иммунитета: важный компонент иммунного ответа здорового хозяина» . Журнал врожденного иммунитета . 6 (6): 727–738. дои : 10.1159/000363449 . ISSN 1662-811X . ПМК 6741560 . ПМИД 25033984 .
^ Лигети, Э.; Чепаньи-Коми, Р.; Хуньяди, Л. (апрель 2012 г.). «Физиологические механизмы терминации сигнала в биологических системах» . Акта Физиологика . 204 (4): 469–478. дои : 10.1111/j.1748-1716.2012.02414.x . ISSN 1748-1716 . ПМИД 22260256 . S2CID 13455093 .
^ Аутон А., Брукс Л.Д., Дурбин Р.М., Гаррисон Э.П., Канг Х.М., Корбел Д.О. и др. (октябрь 2015 г.). «Глобальный справочник по генетическим вариациям человека» . Природа . 526 (7571): 68–74. Бибкод : 2015Natur.526...68T . дои : 10.1038/nature15393 . ПМК 4750478 . ПМИД 26432245 .
^ Шерри С.Т., Уорд М.Х., Холодов М., Бейкер Дж., Фан Л., Смигельски Э.М., Сироткин К. (январь 2001 г.). «dbSNP: база данных генетических вариаций NCBI» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (1): 308–11. дои : 10.1093/нар/29.1.308 . ПМК 29783 . ПМИД 11125122 .
^ Каммингс Б.Б., Карчевски К.Дж., Космицки Дж.А., Сиби Э.Г., Уоттс Н.А., Сингер-Берк М. и др. (май 2020 г.). «Аннотации с учетом выражений транскрипта улучшают интерпретацию редких вариантов» . Природа . 581 (7809): 452–458. Бибкод : 2020Natur.581..452C . дои : 10.1038/s41586-020-2329-2 . ПМЦ 7334198 . ПМИД 32461655 .
^ Улаганатан В.К. (май 2020 г.). «TraPS-VarI: идентификация генетических вариантов, изменяющих сигнальные мотивы на основе фосфотирозина» . Научные отчеты . 10 (1): 8453. Бибкод : 2020НатСР..10.8453У . дои : 10.1038/s41598-020-65146-2 . ПМЦ 7242328 . ПМИД 32439998 .

[basic-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с Аббас А.К., Лихтман А.Х. (2009), Базовая иммунология: функции и нарушения иммунной системы (3-е изд.), Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс, ISBN 978-1-4160-4688-2

[2] Хамфри, Мэри Бет; Доус, Майкл Р.; Спуста, Стив С.; Ниеми, Эрен К.; Торчиа, Джеймс А.; Ланье, Льюис Л.; Симэн, Уильям Э.; Накамура, Мэри К. (февраль 2006 г.). «TREM2, DAP12-ассоциированный рецептор, регулирует дифференцировку и функцию остеокластов» (PDF) . Журнал исследований костей и минералов . 21 (2): 237–245. дои : 10.1359/JBMR.051016 . ISSN 0884-0431 . ПМИД 16418779 . S2CID 34957715 .

[3] Полонева, Юха; Манделин, Джами; Киялайнен, Анна; Боелинг, Том; Прудло, Йоханнес; Хакола, Пану; Халтиа, Матти; Конттинен, Юрьё Т.; Пелтонен, Лина (18 августа 2003 г.). «Дефицит DAP12/TREM2 приводит к нарушению дифференцировки остеокластов и признакам остеопороза» . Журнал экспериментальной медицины . 198 (4): 669–675. дои : 10.1084/jem.20030027 . ISSN 0022-1007 . ПМК 2194176 . ПМИД 12925681 .

[4] Роджерс, Нил К.; Слэк, Эмма С.; Эдвардс, Александр Д.; Нольте, Мартин А.; Шульц, Оливер; Швайгоффер, Эдина; Уильямс, Дэвид Л.; Гордон, Саймон; Тыбулевич, Виктор Л.; Браун, Гордон Д.; Рейс и Соуза, Каэтано (апрель 2005 г.). «Syk-зависимая индукция цитокинов дектином-1 открывает новый путь распознавания образов лектинов C-типа» . Иммунитет . 22 (4): 507–517. doi : 10.1016/j.immuni.2005.03.004 . ISSN 1074-7613 . PMID 15845454 .

[5] Андерхилл, Дэвид М.; Росснэйгл, Эдди; Лоуэлл, Клиффорд А.; Симмонс, Рэнди М. (1 октября 2005 г.). «Дектин-1 активирует тирозинкиназу Syk в динамической подгруппе макрофагов для производства активного кислорода» . Кровь . 106 (7): 2543–2550. дои : 10.1182/кровь-2005-03-1239 . ISSN 0006-4971 . ПМЦ 1895265 . ПМИД 15956283 .

[6] Сузуки-Иноуэ, Кацуэ; Фуллер, Джемма Эл.Дж.; Гарсия, Анхель; Эбл, Джон А.; Пёльманн, Стивен; Иноуэ, Осаму; Гартнер, Т. Кент; Хьюэн, Саша К.; Пирс, Эндрю К.; Лэнг, Гэвин Д.; Тикстон, Р. Дэвид Г. (15 января 2006 г.). «Новый Syk-зависимый механизм активации тромбоцитов рецептором лектина С-типа CLEC-2». Кровь 107 (2): 542–549. doi : 10.1182/blood-2005-05-1994 . ISSN 0006-4971 . ПМИД 16174766 . S2CID 168505 .

[Dushek2012-7] Перейти обратно: ^а ^б Душек О., Гойетт Дж., Ван дер Мерве П.А. (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–76. дои : 10.1111/imr.12008 . ПМИД 23046135 . S2CID 1549902 .

[8] Паскье, Бенуа; Лоне, Пьер; Канамару, Ютака; Моура, Иван К.; Пфирш, Северин; Раффи, Клод; Энен, Доминик; Бенаму, Марк; Претолани, Марина; Бланк, Ульрих; Монтейро, Ренато К. (январь 2005 г.). «Идентификация FcalphaRI как ингибирующего рецептора, контролирующего воспаление: двойная роль FcRgamma ITAM» . Иммунитет . 22 (1): 31–42. doi : 10.1016/j.immuni.2004.11.017 . ISSN 1074-7613 . ПМИД 15664157 .

[9] О'Нил, Шеннон К.; Гетахун, Эндрю; Голд, Стивен Б.; Меррелл, Кевин Т.; Тамир, Идан; Смит, Миа Дж.; Даль Порто, Джозеф М.; Ли, Цюань-Чжэнь; Камбье, Джон К. (23 ноября 2011 г.). «Монофосфорилирование мотивов CD79a и b ITAM инициирует ингибирующий сигнальный каскад, опосредованный фосфатазой SHIP-1, необходимый для анергии В-клеток» . Иммунитет . 35 (5): 746–756. doi : 10.1016/j.immuni.2011.10.011 . ISSN 1074-7613 . ПМК 3232011 . ПМИД 22078222 .

[10] Пфирш-Мезоннас, Северин; Алулу, Мерием; Сюй, Тин; Клавер, Жюльен; Канамару, Ютака; Тивари, Мету; Лоне, Пьер; Монтейро, Ренато К.; Бланк, Ульрих (19 апреля 2011 г.). «Ингибирующие сигнальные ловушки ITAM, активирующие рецепторы с помощью фосфатазы SHP-1, с образованием поляризованных кластеров ингибисом» . Научная сигнализация . 4 (169): ра24. дои : 10.1126/scisignal.2001309 . ISSN 1945-0877 . ПМИД 21505186 . S2CID 206670699 .

[11] Лонг, Эрик О. (август 2008 г.). «Негативная передача сигналов ингибирующими рецепторами: парадигма NK-клеток» . Иммунологические обзоры . 224 : 70–84. дои : 10.1111/j.1600-065X.2008.00660.x . ISSN 1600-065X . ПМЦ 2587243 . ПМИД 18759921 .

[12] Кейн, Барри А.; Брайант, Кэтрин Дж.; Макнил, Х. Патрик; Тедла, Никодемус Т. (2014). «Прекращение активации иммунитета: важный компонент иммунного ответа здорового хозяина» . Журнал врожденного иммунитета . 6 (6): 727–738. дои : 10.1159/000363449 . ISSN 1662-811X . ПМК 6741560 . ПМИД 25033984 .

[13] Лигети, Э.; Чепаньи-Коми, Р.; Хуньяди, Л. (апрель 2012 г.). «Физиологические механизмы терминации сигнала в биологических системах» . Акта Физиологика . 204 (4): 469–478. дои : 10.1111/j.1748-1716.2012.02414.x . ISSN 1748-1716 . ПМИД 22260256 . S2CID 13455093 .

[14] Аутон А., Брукс Л.Д., Дурбин Р.М., Гаррисон Э.П., Канг Х.М., Корбел Д.О. и др. (октябрь 2015 г.). «Глобальный справочник по генетическим вариациям человека» . Природа . 526 (7571): 68–74. Бибкод : 2015Natur.526...68T . дои : 10.1038/nature15393 . ПМК 4750478 . ПМИД 26432245 .

[15] Шерри С.Т., Уорд М.Х., Холодов М., Бейкер Дж., Фан Л., Смигельски Э.М., Сироткин К. (январь 2001 г.). «dbSNP: база данных генетических вариаций NCBI» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (1): 308–11. дои : 10.1093/нар/29.1.308 . ПМК 29783 . ПМИД 11125122 .

[16] Каммингс Б.Б., Карчевски К.Дж., Космицки Дж.А., Сиби Э.Г., Уоттс Н.А., Сингер-Берк М. и др. (май 2020 г.). «Аннотации с учетом выражений транскрипта улучшают интерпретацию редких вариантов» . Природа . 581 (7809): 452–458. Бибкод : 2020Natur.581..452C . дои : 10.1038/s41586-020-2329-2 . ПМЦ 7334198 . ПМИД 32461655 .

[17] Улаганатан В.К. (май 2020 г.). «TraPS-VarI: идентификация генетических вариантов, изменяющих сигнальные мотивы на основе фосфотирозина» . Научные отчеты . 10 (1): 8453. Бибкод : 2020НатСР..10.8453У . дои : 10.1038/s41598-020-65146-2 . ПМЦ 7242328 . ПМИД 32439998 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]