Ингибирующий мотив на основе тирозина иммунорецепторов
( Ингибирующий мотив на основе тирозина иммунорецептора ITIM ) представляет собой консервативную последовательность аминокислот , которая обнаруживается внутриклеточно в цитоплазматических доменах многих ингибирующих рецепторов семейства некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов, обнаруженных на иммунных клетках. [ 1 ] [ 2 ] Эти иммунные клетки включают Т-клетки , В-клетки , NK-клетки , дендритные клетки , макрофаги и тучные клетки . ITIM имеют схожие структуры S/I/V/LxYxxI/V/L, где x — любая аминокислота, Y — остаток тирозина , который может фосфорилироваться, S — аминокислота серин , I — аминокислота изолейцин и V. это аминокислота валин . [ 3 ] ITIM рекрутируют домен SH2 , содержащие фосфатазы , которые ингибируют клеточную активацию. Рецепторы, содержащие ITIM, часто служат для воздействия на рецепторы, содержащие мотив активации иммунорецептора на основе тирозина (ITAM), что приводит к врожденному механизму ингибирования внутри клеток. [ 3 ] Рецепторы, несущие ITIM, играют важную роль в регуляции иммунной системы, обеспечивая негативную регуляцию на разных уровнях иммунного ответа . [ 4 ]
Список белков-кандидатов, содержащих ITIM, был создан путем сканирования всего протеома. [ 5 ] Он включил более 135 белков с мотивом ITIM. Сообщается, что этот список расширен за счет изучения редких человеческих SNP, которые создают мотив консенсусной сигнатуры S/I/V/LxYxxI/V/L. [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]Мотивы ITIM определяются как подпись из шести аминокислот с консенсусной последовательностью S/I/V/LxYxxL/V, где x означает любую аминокислоту , Y – остаток тирозина, который может быть фосфорилирован, а S, I, V – аминокислоты серин. , изолейцин и валин соответственно. [ 2 ] Консервативная последовательность ITIM была впервые идентифицирована в низкоаффинном IgG рецепторе FcγRIIB . [ 7 ] Все ITIM-содержащие рецепторы являются частью суперсемейства иммуноглобулинов . [ 3 ]
Сигнализация ЧЕРНЫМ
[ редактировать ]Основной характеристикой молекул, содержащих ITIM, является то, что они тирозилфосфорилируются. Чтобы фосфорилироваться, ингибирующий рецептор должен быть расположен в непосредственной близости от киназы . Этого можно достичь путем ко -сшивания с мотивом ITAM активирующего рецептора, который рекрутирует киназу семейства Src . ITIM помещают фосфатазы рядом с ITAM-содержащими рецепторами, позволяя фосфатазам дефосфорилировать. Это приводит к дезактивации сигнального пути рецептора, связанного с ITAM. [ 3 ] Также может происходить лиганд-независимое фосфорилирование молекул, несущих ITIM. [ 4 ]
Фосфорилированные молекулы ITIM затем рекрутируют фосфатазы, содержащие домен SH2 . Были идентифицированы четыре фосфатазы, содержащие домен SH2: две липидные фосфатазы SHIP1 и SHIP2 и две протеинтирозинфосфатазы (PTP) SHP-1 и SHP-2 . Дефосфорилирование критически важных субстратов клеточной активации происходит из-за того, что фосфорилированные ITIM служат сайтами рекрутирования для SHP-1 и SHP-2. [ 8 ] Было обнаружено, что подавляющее большинство ITIM-содержащих рецепторов рекрутируют либо SHIP, либо SHP. [ 9 ] Эти фосфатазы ингибируют активацию молекул, участвующих в передаче сигналов в клетках. [ 10 ] чаще всего путем связывания с активирующими рецепторами, включая TCR, BCR и FcR. Впоследствии активируются фосфолипаза Cy и фосфатидилинозитол-3-киназа (PLCy и PI3-K), что вместе приводит к выработке мессенджеров фосфоинозитола и увеличению цитоплазматического Ca. 2+ . [ 11 ] [ 12 ]
КОРАБЛЬ
[ редактировать ]Несколько рецепторов, несущих ITIM, связывают SHIP, включая FcγRIIB . SHIP представляет собой 5'-инозитолфосфатазу, которая экспрессируется в большинстве гемопоэтических клеток. Он играет важную регуляторную роль в иммунной системе. SHIP состоит из N-концевого домена SH2, каталитического домена и С-концевого хвоста, содержащего два сайта фосфорилирования. Существует несколько изоформ SHIP, и экспрессия этих изоформ различается в зависимости от типа клеток. Кроме того, был идентифицирован еще один ген SHIP, SHIP-2. SHIP-2 также экспрессируется в негематопоэтических клетках.
Связывание SHIP с рецепторами, несущими ITIM, опосредуется доменом SH2. Существует несколько механизмов, с помощью которых SHIP может ингибировать активацию клеток. [ 13 ] Их можно разделить на механизмы, включающие каталитическую активность SHIP, и механизмы, включающие взаимодействие других молекул с С-концевой частью SHIP.
МГП
[ редактировать ]Многие рецепторы, несущие ITIM, рекрутируют SHP-1 и/или SHP-2, включая KIR , ILT, Ly49 , LAIR-1 , CD22 , CD72 и сигнальный регуляторный белок SIRPα . SHP-1 и SHP-2 являются структурно родственными протеинтирозинфосфатазами, но имеют разные характеры экспрессии и биологические функции. SHP-1 экспрессируется в гемопоэтических клетках и на более низких уровнях в эпителиальных клетках . Как и SHIP, SHP-1 участвует в негативной регуляции активации клеток под воздействием различных стимулов, таких как факторы роста, цитокины, передача сигналов интегрина и передача сигналов антигенных рецепторов.
SHP-2 экспрессируется повсеместно и считается положительным регулятором передачи сигналов рецепторов цитокинов и факторов роста. SHP-1 и SHP-2 состоят из двух доменов SH-2, каталитического домена и С-концевого хвоста. N-концевой домен SH2 участвует в механизме автоингибирования, поскольку удаление этого домена активирует фосфатазу. [ 4 ]
Рекрутирование SHIP или SHP-1 рецепторами, несущими ITIM, имеет разные результаты: рекрутирование SHP-1 отменяет фосфорилирование тирозина сигнальных молекул, которое могло бы произойти при срабатывании рецептора, несущего ITAM, в то время как рекрутирование SHIP не влияет на начальное фосфорилирование. но препятствует привлечению нижестоящих эффекторов к месту активации клеток. [ 14 ] ITIM также могут работать в сочетании с мотивами переключения на основе тирозина иммунорецепторов (ITSM), чтобы активировать рецепторы, несущие ITIM, такие как SHP-2. [ 15 ]
Отрицательная и положительная передача сигналов
[ редактировать ]Даже если считается, что большинство рецепторов, содержащих ITIM, оказывают ингибирующее действие на сигнальные пути иммунного ответа, функция SIRPα, CD22, а также PECAM-1 , который экспрессируется на иммунных клетках и эндотелии и участвует во многих сигнальных путях, [ 16 ] показывают, что не все так называемые ITIM-несущие рецепторы можно считать тормозными рецепторами. Некоторые другие белки, которые обычно рассматриваются как стимулирующие рецепторы, содержат ITIM-подобные последовательности, например IL-4. [ 17 ] Напротив, активирующий рецептор NKp44 NK-клеток содержит ITIM, но он, по-видимому, нефункционален. [ 18 ]
Тормозные рецепторы, несущие ITIM
[ редактировать ]Некоторые из важных рецепторов, несущих мотивы ITIM, перечислены в таблице ниже:
| Рецептор | Распределение | Количество ITIM | Лиганд | Связанные фосфатазы |
|---|---|---|---|---|
| FcγRIIB | Б, Моя , мачта | 1 | Комплекс IgG | КОРАБЛЬ-1, КОРАБЛЬ-2 |
| КТЛА-4 | Т | - | CD80 , CD86 | ШП-2 |
| ПД-1 | Т, Б, НК | 1 | Лиганд PD-1 | ШП-2 |
| БТЛА | Т, Б | 2 | ВОЗ | ШП-2 |
| CD72 | Б | 2 | CD100 | ШП-1 |
| НКГ2А | НК, CD8 + Т | 2 | HLA-E | ШП-1, ШП-2 |
| CD31 | Мой, тромбоцит , ЭК, Т, НК | 1 | CD31 | ШП-1, ШП-2 |
| Семья СИГЛЕК | Хм | 1-4 | Сиаловая кислота | ШП-1, ШП-2 |
| CD66 | Хм, ЕС | 2 | CD66 | ШП-1, ШП-2 |
| ILT/ LIR | Мой, Б, НК, Т | 2-4 | МХК I | ШП-1 |
Мой, миелоидный; Хм, кроветворный; НК, естественный киллер; ЭК – эпителиальные клетки; ДК – дендритные клетки.
(Изменено в соответствии с [ 19 ] )
В иммунотерапии
[ редактировать ]На основе ингибирующего действия FcγRIIB было сконструировано множество молекул-прототипов, которые использовались для разработки новых подходов к лечению аллергии. Впервые сообщалось , что генно-инженерная молекула, состоящая из Fc-фрагмента человеческого IgG1, слитого с человеческого IgE, Fc-фрагментом ингибирует IgE-индуцированную активацию тучных клеток и базофилов человека. [ 19 ]
При некоторых злокачественных новообразованиях человека, таких как острый миелолейкоз, аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток показала, что развитие донорских NK-клеток у пациентов-реципиентов, у которых отсутствуют донорские лиганды KIR , может привести к улучшению приживления трансплантата и выживаемости после трансплантации за счет усиления эффекта трансплантат против лейкемии в отсутствие реакции «трансплантат против хозяина» . [ 20 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Душек О., Гойетт Дж., Ван дер Мерве П.А. (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–76. дои : 10.1111/imr.12008 . ПМИД 23046135 . S2CID 1549902 .
- ^ Jump up to: а б Вейетт А., Латур С., Дэвидсон Д. (1 апреля 2002 г.). «Негативная регуляция передачи сигналов иммунорецепторов». Ежегодный обзор иммунологии . 20 (1): 669–707. doi : 10.1146/annurev.immunol.20.081501.130710 . ПМИД 11861615 .
- ^ Jump up to: а б с д Коксон Ч., Гир М.Дж., Сенис Ю.А. (июнь 2017 г.). «ITIM-рецепторы: больше, чем просто ингибиторы активации тромбоцитов» . Кровь . 129 (26): 3407–3418. дои : 10.1182/blood-2016-12-720185 . ПМЦ 5562394 . ПМИД 28465343 .
- ^ Jump up to: а б с Вербрюгге А., Мейяард Л. (июнь 2005 г.). «Передача сигналов рецепторами, несущими ITIM». Текущие обзоры иммунологии . 1 (2): 201–12. дои : 10.2174/1573395054065160 .
- ^ Стауб Э., Розенталь А., Хинцманн Б. (апрель 2004 г.). «Систематическая идентификация ингибирующих мотивов иммунорецепторов на основе тирозина в протеоме человека». Сотовая сигнализация . 16 (4): 435–56. doi : 10.1016/j.cellsig.2003.08.013 . ПМИД 14709333 .
- ^ Улаганатан В.К. (май 2020 г.). «TraPS-VarI: идентификация генетических вариантов, изменяющих сигнальные мотивы на основе фосфотирозина» . Научные отчеты . 10 (1): 8453. Бибкод : 2020НатСР..10.8453У . дои : 10.1038/s41598-020-65146-2 . ПМЦ 7242328 . ПМИД 32439998 .
- ^ Мута Т., Куросаки Т., Мисуловин З., Санчес М., Нуссенцвейг М.К., Равеч Дж.В. (март 1994 г.). «Мотив из 13 аминокислот в цитоплазматическом домене Fc гамма RIIB модулирует передачу сигналов рецептора B-клеток». Природа . 368 (6466): 70–3. Бибкод : 1994Natur.368...70M . дои : 10.1038/368070a0 . ПМИД 8107887 . S2CID 4247412 .
- ^ Маквикар Д.В., Бурштын Д.Н. (март 2001 г.). «Внутриклеточная передача сигналов с помощью киллерных иммуноглобулиноподобных рецепторов и Ly49». СТКЭ науки . 2001 (75): re1. дои : 10.1126/stke.2001.75.re1 . ПМИД 11752646 . S2CID 23176189 .
- ^ Даэрон М., Жегер С., Дю Паскье Л., Вивье Э. (август 2008 г.). «Мотивы торможения иммунорецепторов на основе тирозина: поиски в прошлом и будущем». Иммунологические обзоры . 224 (1): 11–43. дои : 10.1111/j.1600-065X.2008.00666.x . ПМИД 18759918 . S2CID 24902428 .
- ^ Барроу А.Д., Троусдейл Дж. (июль 2006 г.). «Вы говорите ITAM, а я говорю ITIM, давайте отложим все это: двусмысленность передачи сигналов иммунорецепторов» . Европейский журнал иммунологии . 36 (7): 1646–53. дои : 10.1002/eji.200636195 . ПМИД 16783855 . S2CID 39864617 .
- ^ Альберола-Ила Дж., Такаки С., Кернер Дж.Д., Перлмуттер Р.М. (1 апреля 1997 г.). «Дифференциальная передача сигналов антигенными рецепторами лимфоцитов». Ежегодный обзор иммунологии . 15 (1): 125–54. doi : 10.1146/annurev.immunol.15.1.125 . ПМИД 9143684 .
- ^ Вайс А., Литтман Д.Р. (январь 1994 г.). «Передача сигнала рецепторами антигена лимфоцитов». Клетка . 76 (2): 263–74. дои : 10.1016/0092-8674(94)90334-4 . ПМИД 8293463 . S2CID 13225245 .
- ^ Марч М.Э., Равичандран К. (февраль 2002 г.). «Регуляция иммунного ответа с помощью SHIP». Семинары по иммунологии . 14 (1): 37–47. дои : 10.1006/smim.2001.0340 . ПМИД 11884229 .
- ^ Шаренберг А.М., Кинет Дж.П. (декабрь 1996 г.). «Новая область рецептор-опосредованной тормозной передачи сигналов: SHP или SHIP?» . Клетка . 87 (6): 961–4. дои : 10.1016/s0092-8674(00)81790-0 . ПМИД 8978600 . S2CID 6787917 .
- ^ Мараско М., Бертеотти А., Вейершаузер Дж., Торауш Н., Сикорска Дж., Крауше Дж. и др. (январь 2020 г.). «Молекулярный механизм активации SHP2 путем стимуляции PD-1» . Достижения науки . 6 (5): иаай4 дои : 10.1126/sciadv.aay4458 . ПМК 6994217 . ПМИД 32064351 .
- ^ Илан Н., Мадри Дж.А. (октябрь 2003 г.). «PECAM-1: старый друг, новые партнеры». Современное мнение в области клеточной биологии . 15 (5): 515–24. дои : 10.1016/S0955-0674(03)00100-5 . ПМИД 14519385 .
- ^ Кашивада М., Гиаллуракис К.С., Пан П.Ю., Ротман П.Б. (декабрь 2001 г.). «Иммунорецепторный тирозиновый ингибирующий мотив рецептора IL-4 связывается с SH2-содержащими фосфатазами и регулирует IL-4-индуцированную пролиферацию» . Журнал иммунологии . 167 (11): 6382–7. дои : 10.4049/jimmunol.167.11.6382 . ПМИД 11714803 . S2CID 1820706 .
- ^ Кэмпбелл К.С., Юса С., Кикучи-Маки А., Катина Т.Л. (январь 2004 г.). «NKp44 запускает активацию NK-клеток посредством ассоциации DAP12, на которую не влияет предполагаемая цитоплазматическая ингибирующая последовательность» . Журнал иммунологии . 172 (2): 899–906. дои : 10.4049/jimmunol.172.2.899 . ПМИД 14707061 . S2CID 8440407 .
- ^ Jump up to: а б Цзэн С., Ву Т, Чжэнь Ю, Ся ХР, Чжао Ю (декабрь 2005 г.). «BTLA, новый ингибирующий рецептор семейства B7 с лигандом семейства TNFR» (PDF) . Клеточная и молекулярная иммунология . 2 (6): 427–32. ПМИД 16426492 .
- ^ Нисимура Х., Нос М., Хиай Х., Минато Н., Хондзё Т. (август 1999 г.). «Развитие волчаночноподобных аутоиммунных заболеваний вследствие нарушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM» . Иммунитет . 11 (2): 141–51. дои : 10.1016/s1074-7613(00)80089-8 . ПМИД 10485649 .