Сигнально-регуляторный белок альфа
СЕРП | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | SIRPA , BIT, CD172A, MFR, MYD-1, P84, PTPNS1, SHPS1, SIRP, сигнально-регуляторный белок альфа, сигнальный регуляторный белок альфа | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 602461 ; МГИ : 108563 ; Гомологен : 7246 ; GeneCards : SIRPA ; ОМА : СИРПА – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Сигнальный регуляторный белок α (SIRPα) представляет собой регуляторный мембранный гликопротеин из семейства SIRP, экспрессируемый преимущественно миелоидными клетками, а также стволовыми клетками. [ нужна ссылка ] или нейроны.
SIRPα действует как ингибирующий рецептор и взаимодействует с широко экспрессируемым трансмембранным белком CD47, также называемым сигналом «не ешь меня». Это взаимодействие отрицательно контролирует эффекторную функцию клеток врожденного иммунитета, такую как фагоцитоз клеток-хозяев . SIRPα диффундирует латерально по мембране макрофагов и накапливается в фагоцитарном синапсе, связываясь с CD47 и сигнализируя «собственному», что ингибирует интенсивный для цитоскелета процесс фагоцитоза макрофагов. [ 5 ] Это аналогично собственным сигналам, передаваемым MHC класса I молекулами NK-клеткам через Ig-подобные или Ly49- рецепторы. [ 6 ] [ 7 ] Примечание. Белок, показанный справа, представляет собой CD47, а не SIRP α.
Структура
[ редактировать ]Цитоплазматическая область SIRPα высоко консервативна у крыс, мышей и человека. Цитоплазматическая область содержит ряд остатков тирозина , которые, вероятно, действуют как ITIM . При лигировании CD47 SIRPα фосфорилируется и рекрутирует фосфатазы, такие как SHP1 и SHP2 . [ 8 ] Внеклеточная область содержит три домена суперсемейства иммуноглобулинов - один домен IgSF V-набора и два домена IgSF -набора C1 . SIRP β и γ имеют сходную внеклеточную структуру, но разные цитоплазматические области, дающие контрастные типы сигналов. Полиморфизмы SIRPα обнаруживаются в лигандсвязывающем домене V-set IgSF , но не влияют на связывание лиганда. Одна из идей заключается в том, что полиморфизм важен для защиты рецептора от связывания патогенов. [ 6 ] [ 9 ]
Лиганды
[ редактировать ]SIRPα распознает CD47 , антифагоцитарный сигнал, который отличает живые клетки от умирающих. CD47 имеет один Ig-подобный внеклеточный домен и пять мембранных областей. Взаимодействие между SIRPα и CD47 может быть изменено эндоцитозом или расщеплением рецептора, или взаимодействием с поверхностно-активными белками . Сурфактантные белки A и D представляют собой растворимые лиганды, высоко экспрессируемые в легких, которые связываются с той же областью SIRPα, что и CD47 , и поэтому могут конкурентно блокировать связывание. [ 9 ] [ 10 ]
Сигнализация
[ редактировать ]Внеклеточный домен SIRP α связывается с CD47 и передает внутриклеточные сигналы через свой цитоплазматический домен. Связывание CD47 опосредуется через NH2-концевой V-подобный домен SIRP α. Цитоплазматическая область содержит четыре ITIM , которые фосфорилируются после связывания лиганда. Фосфорилирование опосредует активацию тирозинкиназы SHP2 . Было показано, что SIRP α связывает также фосфатазу SHP1 , адаптерный белок SCAP2 и FYN -связывающий белок. Привлечение SHP-фосфатаз к мембране приводит к ингибированию накопления миозина на поверхности клетки и приводит к ингибированию фагоцитоза . [ 9 ] [ 10 ]
Рак
[ редактировать ]Раковые клетки высоко экспрессируют CD47 , который активирует SIRP-α и ингибирует разрушение, опосредованное макрофагами . В одном исследовании они разработали высокоаффинные варианты SIRP α, которые противодействовали CD47 на раковых клетках и вызывали усиление фагоцитоза раковых клеток. [ 11 ] Другое исследование (на мышах) показало, что антитела против SIRPα помогают макрофагам уменьшить рост рака и метастазирование как отдельно, так и в сочетании с другими методами лечения рака. [ 12 ] [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000198053 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037902 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Цай Р.К., Дишер Д.Э. (2008). «Ингибирование «собственного» поглощения посредством дезактивации миозина-II в фагоцитарном синапсе между клетками человека» . J Клеточная Биол . 180 (5): 988–1003. дои : 10.1083/jcb.200708043 . ПМК 2265407 . ПМИД 18332220 .
- ^ Jump up to: а б Барклай АН (2009). «Взаимодействие и функция сигнального регуляторного белка альфа (SIRPalpha)/CD47» . Курр Опин Иммунол . 21 (1): 47–52. дои : 10.1016/j.coi.2009.01.008 . ПМК 3128989 . ПМИД 19223164 .
- ^ Стефанидакис М., Ньютон Дж., Ли Вайоминг, Паркос Калифорния, Лушинскас Ф.В. (2008). «Взаимодействие эндотелия CD47 с SIRPgamma необходимо для трансэндотелиальной миграции Т-клеток человека в условиях сдвигового потока in vitro» . Кровь . 112 (4): 1280–9. дои : 10.1182/blood-2008-01-134429 . ПМК 2515120 . ПМИД 18524990 .
- ^ Окадзава Х., Мотэги К., Охяма Н., Ониси Х., Томизава Т., Канеко Ю., Ольденборг П.А., Исикава О., Матодзаки Т. (15 февраля 2005 г.). «Негативная регуляция фагоцитоза в макрофагах системой CD47-SHPS-1» . Журнал иммунологии . 174 (4): 2004–2011. doi : 10.4049/gymmunol.174.4.2004 . ISSN 0022-1767 . ПМИД 15699129 .
- ^ Jump up to: а б с Барклай А.Н., Браун М.Х. (2006). «Семейство рецепторов SIRP и иммунная регуляция». Нат Рев Иммунол . 6 (6): 457–64. дои : 10.1038/nri1859 . ПМИД 16691243 . S2CID 7915923 .
- ^ Jump up to: а б ван Бик Э.М., Кокрейн Ф., Барклай А.Н., ван ден Берг Т.К. (2005). «Сигнальные регуляторные белки иммунной системы» . Дж Иммунол . 175 (12): 7781–7. дои : 10.4049/jimmunol.175.12.7781 . ПМИД 16339510 .
- ^ Вайскопф К., Ринг А.М., Хо CC, Фолькмер Дж.П., Левин А.М., Фолькмер А.К. и др. (2013). «Сконструированные варианты SIRPα как иммунотерапевтические адъюванты к противораковым антителам» . Наука . 341 (6141): 88–91. Бибкод : 2013Sci...341...88W . дои : 10.1126/science.1238856 . ПМЦ 3810306 . ПМИД 23722425 .
- ^ Потенциальное новое лечение рака активирует раковые клетки. февраль 2017 г.
- ^ Янагита Т (2017). «Антитела к SIRPα как потенциально новый инструмент иммунотерапии рака» . JCI-инсайт . 2 (1): е89140. doi : 10.1172/jci.insight.89140 . ПМК 5214103 . ПМИД 28097229 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ольденборг, Пенсильвания (2013). «CD47: гликопротеин клеточной поверхности, который регулирует многочисленные функции гемопоэтических клеток в здоровом состоянии и при заболеваниях» . ISRN Гематол . 2013 : 614619. doi : 10.1155/2013/614619 . ПМЦ 3564380 . ПМИД 23401787 .
- Ямаути Т., Такенака К., Урата С. и др. (2013). «И Акаши, К. (2013). Полиморфная Sirpa является генетической детерминантой для линий мышей на основе NOD для достижения эффективного приживления клеток человека» . Кровь . 121 (8): 1316–1325. дои : 10.1182/blood-2012-06-440354 . ПМИД 23293079 .
- Ольденборг, Пенсильвания (2004). «Роль CD47 в эритроидных клетках и аутоиммунитете». Лейк. Лимфома . 45 (7): 1319–27. дои : 10.1080/1042819042000201989 . ПМИД 15359629 . S2CID 12642148 .
- Марголис Р.Л., Брешель Т.С., Ли Ш. и др. (1996). «Характеристика клонов кДНК, содержащих тринуклеотидные повторы CCA, полученные из мозга человека». Сомат. Клетка Мол. Жене . 21 (4): 279–84. дои : 10.1007/BF02255782 . ПМИД 8525433 . S2CID 22174220 .
- Ониши Х., Кубота М., Отаке А. и др. (1996). «Активация протеин-тирозинфосфатазы SH-PTP2 мотивом активации новой молекулы мозга на основе тирозина» . Ж. Биол. Хим . 271 (41): 25569–74. дои : 10.1074/jbc.271.41.25569 . ПМИД 8810330 .
- Фудзиока И., Матозаки Т., Ногучи Т. и др. (1997). «Новый мембранный гликопротеин SHPS-1, который связывает SH2-доменсодержащую протеинтирозинфосфатазу SHP-2 в ответ на митогены и клеточную адгезию» . Мол. Клетка. Биол . 16 (12): 6887–99. дои : 10.1128/MCB.16.12.6887 . ПМК 231692 . ПМИД 8943344 .
- Сано С., Ониши Х., Омори А. и др. (1997). «БИТ, молекула, подобная рецептору иммунного антигена, в мозге» . ФЭБС Летт . 411 (2–3): 327–34. дои : 10.1016/S0014-5793(97)00724-2 . ПМИД 9271230 . S2CID 39554802 .
- Брук Г.П., Парсонс К.Р., Ховард С.Дж. (1998). «Клонирование двух членов семейства SIRP-альфа белков, связывающих тирозинфосфатазу, у крупного рогатого скота, которые экспрессируются на моноцитах и субпопуляции дендритных клеток и опосредуют связывание с CD4 Т-клетками» . Евро. Дж. Иммунол . 28 (1): 1–11. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199801)28:01<1::AID-IMMU1>3.0.CO;2-V . ПМИД 9485180 .
- Тиммс Дж. Ф., Карлберг К., Гу Х. и др. (1998). «Идентификация основных связывающих белков и субстратов SH2-содержащей протеинтирозинфосфатазы SHP-1 в макрофагах» . Мол. Клетка. Биол . 18 (7): 3838–50. дои : 10.1128/mcb.18.7.3838 . ПМЦ 108968 . ПМИД 9632768 .
- Вейетт А., Тибодо Э., Латур С. (1998). «Высокая экспрессия ингибирующего рецептора SHPS-1 и его ассоциация с протеин-тирозинфосфатазой SHP-1 в макрофагах» . Ж. Биол. Хим . 273 (35): 22719–28. дои : 10.1074/jbc.273.35.22719 . ПМИД 9712903 .
- Цзян П., Лагенор К.Ф., Нараянан В. (1999). «Интегрин-ассоциированный белок является лигандом молекулы нейронной адгезии P84» . Ж. Биол. Хим . 274 (2): 559–62. дои : 10.1074/jbc.274.2.559 . ПМИД 9872987 .
- Ониши Х., Ямада М., Кубота М. и др. (1999). «Фосфорилирование тирозина и ассоциация BIT с SHP-2, индуцируемая нейротрофинами» . Дж. Нейрохем . 72 (4): 1402–8. дои : 10.1046/j.1471-4159.1999.721402.x . ПМИД 10098842 . S2CID 83600875 .
- Тиммс Дж. Ф., Суонсон К. Д., Мари-Кардин А. и др. (1999). «SHPS-1 представляет собой каркас для сборки различных мультибелковых комплексов, регулируемых адгезией, в макрофагах» . Курс. Биол . 9 (16): 927–30. дои : 10.1016/S0960-9822(99)80401-1 . ПМИД 10469599 . S2CID 16056124 .
- Зейферт М., Кант С., Чен З. и др. (1999). «Человеческий сигнал-регуляторный белок экспрессируется в нормальных, но не в подмножествах лейкозных миелоидных клеток, и опосредует клеточную адгезию с участием его контррецептора CD47». Кровь . 94 (11): 3633–43. дои : 10.1182/blood.V94.11.3633 . ПМИД 10572074 . S2CID 11033417 .
- Сано С., Ониши Х., Кубота М. (2000). «Геновая структура мыши BIT/SHPS-1» . Биохим. Дж . 344 (3): 667–75. дои : 10.1042/0264-6021:3440667 . ПМК 1220688 . ПМИД 10585853 .
- Ян Дж., Ченг З., Ню Т. и др. (2000). «Структурные основы субстратной специфичности протеинтирозинфосфатазы SHP-1» . Ж. Биол. Хим . 275 (6): 4066–71. дои : 10.1074/jbc.275.6.4066 . ПМИД 10660565 .
- Стофега М.Р., Аргецингер Л.С., Ван Х. и др. (2000). «Негативная регуляция передачи сигналов рецептора гормона роста/JAK2 с помощью сигнального регуляторного белка альфа» . Ж. Биол. Хим . 275 (36): 28222–9. дои : 10.1074/jbc.M004238200 . ПМИД 10842184 .
- Ву С.Дж., Чен З., Ульрих А. и др. (2000). «Ингибирование EGFR-опосредованной передачи сигналов фосфоинозитид-3-OH киназы (PI3-K) и фенотипа глиобластомы сигнальными регуляторными белками (SIRP)». Онкоген . 19 (35): 3999–4010. дои : 10.1038/sj.onc.1203748 . ПМИД 10962556 . S2CID 9020984 .
- Латур С., Танака Х., Демер С. и др. (2001). «Двунаправленная негативная регуляция Т- и дендритных клеток человека с помощью CD47 и его родственного рецепторного белка-регулятора сигнала-альфа: подавление чувствительности IL-12 и ингибирование активации дендритных клеток» . Дж. Иммунол . 167 (5): 2547–54. дои : 10.4049/jimmunol.167.5.2547 . ПМИД 11509594 .
- Делоукас П., Мэтьюз Л.Х., Ашерст Дж. и др. (2002). «Последовательность ДНК и сравнительный анализ 20 хромосомы человека» . Природа . 414 (6866): 865–71. Бибкод : 2001Natur.414..865D . дои : 10.1038/414865a . ПМИД 11780052 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .