P-селектин
| СЭЛП | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SELP , CD62, CD62P, GMP140, GRMP, LECAM3, PADGEM, PSEL, селектин P | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 173610 ; МГИ : 98280 ; Гомологен : 2260 ; GeneCards : SELP ; ОМА : SELP — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-селектин представляет собой трансмембранный белок типа 1 , который у человека кодируется SELP геном . [ 5 ]
P-селектин действует как молекула клеточной адгезии (САМ) на поверхности активированных эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, и активированных тромбоцитов . В неактивированных эндотелиальных клетках он хранится в гранулах, называемых тельцами Вейбеля-Палада . В неактивированных тромбоцитах Р-селектин хранится в α-гранулах .
Другие названия P-селектина включают CD62P, гранулярный мембранный белок 140 (GMP-140) и зависимую от активации тромбоцитов гранулу к белку внешней мембраны (PADGEM). Впервые он был идентифицирован в эндотелиальных клетках в 1989 году. [ 6 ]
Ген и регуляция
[ редактировать ]P-селектин расположен на хромосоме 1q21-q24, имеет размер > 50 т.п.н. и содержит 17 экзонов у человека. [ 7 ] P-селектин конститутивно экспрессируется в мегакариоцитах (предшественниках тромбоцитов) и эндотелиальных клетках. [ 8 ] Экспрессия P-селектина индуцируется двумя различными механизмами. Сначала Р-селектин синтезируется мегакариоцитами и эндотелиальными клетками, где он сортируется в мембраны секреторных гранул. [ 9 ] Когда мегакариоциты и эндотелиальные клетки активируются агонистами, такими как тромбин , Р-селектин быстро транслоцируется на плазматическую мембрану из гранул . [ 10 ] Во-вторых, повышенные уровни мРНК и белка P-селектина индуцируются медиаторами воспаления, такими как фактор некроза опухоли-а (TNF-a), ЛПС и интерлейкин-4 (IL-4). Хотя TNF-a и LPS повышают уровни как мРНК, так и белка на мышиных моделях, они, по-видимому, не влияют на мРНК в эндотелиальных клетках человека, тогда как IL-4 увеличивает транскрипцию P-селектина у обоих видов. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Повышенный синтез Р-селектина может играть важную роль в доставке белка на поверхность клетки. Сообщалось, что у пациентов с ишемическим инсультом концентрация P-селектина в плазме сильно коррелирует с активностью ингибитора активатора плазминогена-1 и активностью тканевого активатора плазминогена. [ 14 ]
Структура
[ редактировать ]Р-селектин обнаруживается в эндотелиальных клетках и тромбоцитах, где он хранится в тельцах Вейбеля-Палада и α-гранулах соответственно. В ответ на воспалительные цитокины, как IL-4 и IL-13 , P-селектин транслоцируется на плазматическую мембрану эндотелиальных такие клеток. [ 15 ] Внеклеточная область P -селектина состоит из трех разных доменов, как и другие типы селектина; лектин -подобный домен C-типа на N-конце , EGF-подобный домен и белок-подобные домены, связывающие комплемент (такие же, как регуляторные белки комплемента: CRP), имеющие короткие консенсусные повторы (~ 60 аминокислот). Количество повторов CRP является основным признаком, дифференцирующим тип селектина во внеклеточной области. У человека P-селектин имеет девять повторов, E-селектин — шесть, а L-селектин — только два. P-селектин закрепляется в трансмембранной области, за которой следует короткий цитоплазматический хвостовой участок. [ 16 ]
Лиганд
[ редактировать ]Первичным лигандом P-селектина является гликопротеин-лиганд-1 P-селектина ( PSGL-1 ), который экспрессируется почти на всех лейкоцитах, хотя P-селектин также связывается с гепарансульфатом и фукоиданами . PSGL-1 локализован на различных гемопоэтических клетках, таких как нейтрофилы , эозинофилы , лимфоциты и моноциты , в которых он обеспечивает прикрепление и адгезию этих клеток. Однако PSGL-1 не специфичен для P-селектина, поскольку он также может действовать как лиганд как для E-, так и для L-селектина. [ 17 ]
Функция
[ редактировать ]P-селектин играет важную роль в первоначальном привлечении лейкоцитов ( лейкоцитов ) к месту повреждения во время воспаления . Когда эндотелиальные клетки активируются такими молекулами, как гистамин или тромбин, во время воспаления, P-селектин перемещается из внутреннего места клетки на поверхность эндотелиальной клетки.
Тромбин является одним из триггеров, который может стимулировать высвобождение Р-селектина эндотелиальными клетками, а недавние исследования предполагают дополнительный Ca 2+ -независимый путь, участвующий в высвобождении Р-селектина. [ 18 ]
Лиганды P-селектина на эозинофилах и нейтрофилах представляют собой сходные сиалилированные, чувствительные к протеазе , устойчивые к эндо-бета-галактозидазе структуры, явно отличающиеся от тех, о которых сообщалось для E-селектина, и предполагают несопоставимую роль P-селектина и E-селектина во время рекрутирования. во время воспалительных реакций. [ 19 ]
P-селектин также очень важен для рекрутирования и агрегации тромбоцитов в зонах повреждения сосудов. В покоящемся тромбоците Р-селектин расположен на внутренней стенке α-гранул. Активация тромбоцитов (через агонисты, такие как тромбин, коллаген типа II и АДФ) приводит к «перевороту мембраны», когда тромбоцит высвобождает α- и плотные гранулы, а внутренние стенки гранул обнажаются снаружи клетки. Затем P-селектин способствует агрегации тромбоцитов посредством связывания тромбоцитов с фибрином и тромбоцитов с тромбоцитами.
P-селектин прикрепляется к актиновому цитоскелету посредством якорных белков , которые еще плохо охарактеризованы. [ 20 ]
Роль в раке
[ редактировать ]P-селектин играет функциональную роль в метастазировании опухоли, аналогичную E-селектину . [ 21 ] P-селектин экспрессируется на поверхности как стимулированных эндотелиальных клеток, так и активированных тромбоцитов , и помогает раковым клеткам проникать в кровоток для метастазирования и обеспечивает локальные множественные факторы роста, соответственно. [ 22 ] Более того, тромбоциты способствуют метастазированию опухоли, образуя комплексы с опухолевыми клетками и лейкоцитами в сосудистой сети, предотвращая тем самым распознавание макрофагами. Считается, что это способствует обсеменению опухолевых микроэмболий в отдаленные органы. [ 23 ] Эксперименты на мышах in vivo показали, что снижение количества циркулирующих тромбоцитов может уменьшить метастазирование рака. [ 24 ]
Льюиса Сиалированный олигосахарид (sLe(x)) экспрессируется на поверхности опухолевых клеток и может распознаваться E-селектином и P - x селектином, играя ключевую роль в метастазировании опухоли. Однако в 4T1 рака молочной железы линии клеток реактивность E-селектина зависит от sLe(x), тогда как реактивность P-селектина не зависит от sLe(x), что позволяет предположить, что связывание P-селектина является Ca 2+ -независимые и сульфатационно -зависимые. [ 25 ] Одним из сульфатированных лигандов является хондроитинсульфат , разновидность гликозаминогликанов (ГАГ). Его активность в отношении метастазирования опухоли была исследована путем добавления гепарина , который блокирует метастазирование опухоли. Помимо ГАГ, муцин представляет интерес при метастазировании опухоли, опосредованном Р-селектином. [ 26 ] Селективное удаление муцина приводит к снижению взаимодействия между Р-селектином и тромбоцитами in vivo и in vitro. [ 23 ]
Давно известно, что гепарин обладает антигепараназной активностью, которая заключается в том, чтобы препятствовать разрушению эндогликозидазы гепарансульфата, одного из гликозаминогликанов, и эффективно ингибировать P-селектин. [ 27 ] Несмотря на поразительный эффект гепарина на прогрессирование опухоли, показанный в ряде клинических исследований, [ 28 ] использование гепарина в качестве противоракового средства ограничено из-за его риска, который может вызвать неблагоприятные кровотечения. По этим причинам в настоящее время ведется разработка новых соединений, нацеленных на P-селектин, для терапии рака. Среди них ингибирующая активность полусинтетических сульфатированных триманнозных CC-связанных димеров (STMC) в отношении P-селектина была продемонстрирована путем ослабления метастазов опухоли in vivo на модели животных, что указывает на то, что ингибирование взаимодействия между опухолевой клеткой и эндотелиальной клеткой является значимым для блокирования диссеминация опухоли. [ 29 ]
Как мишень для наркотиков
[ редактировать ]Кризанлизумаб – моноклональное антитело против Р-селектина. [ 30 ] который был одобрен Novartis 15 ноября 2019 года для показания к вазоокклюзионному кризу у пациентов с серповидноклеточной анемией.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000174175 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026580 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Райан США, Worthington RE (февраль 1992 г.). «Механизмы межклеточного контакта». Курс. Мнение. Иммунол . 4 (1): 33–7. дои : 10.1016/0952-7915(92)90120-4 . ПМИД 1375831 .
- ^ МакЭвер Р.П., Бекстед Дж.Х., Мур К.Л., Маршалл-Карлсон Л., Бейнтон Д.Ф. (июль 1989 г.). «GMP-140, мембранный белок альфа-гранул тромбоцитов, также синтезируется эндотелиальными клетками сосудов и локализуется в тельцах Вейбеля-Паладе» . Дж. Клин. Инвестируйте . 84 (1): 92–9. дои : 10.1172/JCI114175 . ПМК 303957 . ПМИД 2472431 .
- ^ Херрманн С.М., Рикар С., Нико В., Малле С., Эванс А., Руидавец Ж.Б., Арвейлер Д., Люк Г., Камбьен Ф. (август 1998 г.). «Ген Р-селектина отличается высокой полиморфностью: снижается частота носителей аллеля Pro715 у больных инфарктом миокарда» . Хм. Мол. Жене . 7 (8): 1277–84. дои : 10.1093/hmg/7.8.1277 . ПМИД 9668170 .
- ^ Пан Дж., Ся Л., МакЭвер Р.П. (апрель 1998 г.). «Сравнение промоторов генов P-селектина мыши и человека позволяет предположить видоспецифичные и консервативные механизмы регуляции транскрипции в эндотелиальных клетках» . Ж. Биол. Хим . 273 (16): 10058–67. дои : 10.1074/jbc.273.16.10058 . ПМИД 9545353 .
- ^ Дисдье М., Моррисси Дж. Х., Фугейт Р. Д., Бейнтон Д. Ф., МакЭвер Р. П. (март 1992 г.). «Цитоплазматический домен Р-селектина (CD62) содержит сигнал для сортировки в регулируемый секреторный путь» . Мол. Биол. Клетка . 3 (3): 309–21. дои : 10.1091/mbc.3.3.309 . ПМЦ 275532 . ПМИД 1378326 .
- ^ Хаттори Р., Гамильтон К.К., Фугейт Р.Д., МакЭвер Р.П., Симс П.Дж. (май 1989 г.). «Стимулированная секреция эндотелиального фактора фон Виллебранда сопровождается быстрым перераспределением на клеточную поверхность мембранного белка внутриклеточных гранул GMP-140» . Ж. Биол. Хим . 264 (14): 7768–71. дои : 10.1016/S0021-9258(18)83104-0 . ПМИД 2470733 .
- ^ Хане М., Ягер У., Изенманн С., Холлманн Р., Вествебер Д. (май 1993 г.). «Пять механизмов клеточной адгезии, индуцируемых фактором некроза опухоли, на поверхности клеток эндотелиомы мыши опосредуют связывание лейкоцитов» . Дж. Клеточная Биол . 121 (3): 655–64. дои : 10.1083/jcb.121.3.655 . ПМК 2119562 . ПМИД 7683689 .
- ^ Лю З, Майнер Джей Джей, Яго Т, Яо Л, Лупу Ф, Ся Л, МакЭвер Р.П. (2010). «Дифференциальная регуляция экспрессии и функции P-селектина человека и мыши in vivo» . Журнал экспериментальной медицины . 207 (13): 2975–2987. дои : 10.1084/jem.20101545 . ПМК 3005233 . ПМИД 21149548 .
- ^ Пэйнс и др. (февраль 1999 г.). «Адгезия лейкоцитов и эндотелиальных клеток: возможности терапевтического вмешательства» . Бр Джей Фармакол . 126 (3): 537–550 [538]. дои : 10.1038/sj.bjp.0702328 . ПМЦ 1565837 . ПМИД 10188959 .
- ^ Ван Дж, Ли Дж, Лю Ц (август 2005 г.). «Связь между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Неврология. Летт . 384 (3): 305–9. дои : 10.1016/j.neulet.2005.04.090 . ПМИД 15916851 . S2CID 22979258 .
- ^ Вольтманн Г., МакНалти К.А., Дьюсон Г., Саймон Ф.А., Уордлоу А.Дж. (май 2000 г.). «Интерлейкин-13 индуцирует PSGL-1/P-селектин-зависимую адгезию эозинофилов, но не нейтрофилов, к эндотелиальным клеткам пупочной вены человека под потоком». Кровь . 95 (10): 3146–52. дои : 10.1182/blood.V95.10.3146 . ПМИД 10807781 .
- ^ Вествебер Д., Бланкс Дж.Э. (январь 1999 г.). «Механизмы, регулирующие функцию селектинов и их лигандов». Физиол. Преподобный . 79 (1): 181–213. дои : 10.1152/physrev.1999.79.1.181 . ПМИД 9922371 .
- ^ Лоренцон П., Вечиле Э., Нардон Э., Ферреро Э., Харлан Дж.М., Тедеско Ф., Добрина А. (сентябрь 1998 г.). «Функция эндотелиальных клеток E- и P-селектины и молекулы адгезии сосудистых клеток-1 в качестве сигнальных рецепторов» . Дж. Клеточная Биол . 142 (5): 1381–91. дои : 10.1083/jcb.142.5.1381 . ПМК 2149355 . ПМИД 9732297 .
- ^ Клиатор Дж. Х., Чжу В. К., Воган Д. Е., Хэмм Х. Е. (апрель 2006 г.). «Дифференциальная регуляция эндотелиального экзоцитоза P-селектина и фактора фон Виллебранда с помощью протеазно-активируемых рецепторов и цАМФ» . Кровь . 107 (7): 2736–44. дои : 10.1182/кровь-2004-07-2698 . ПМК 1895372 . ПМИД 16332977 .
- ^ Вейн М., Стербинский С.А., Бикель К.А., Шлеймер Р.П., Бохнер Б.С. (март 1995 г.). «Сравнение лигандов эозинофилов и нейтрофилов человека для P-селектина: лиганды для P-селектина отличаются от лигандов для E-селектина». Являюсь. Дж. Респир. Клетка Мол. Биол . 12 (3): 315–9. дои : 10.1165/ajrcmb.12.3.7532979 . ПМИД 7532979 .
- ^ Мартинелли С., Чен Э.Дж., Кларк Ф., Лик Р., Аффентрангер С., Буркхардт Дж.К., Ниггли В. (2013). «Белки эзрин/радиксин/моэзин и флотиллины взаимодействуют, способствуя образованию уроподов в Т-клетках» . Фронт Иммунол . 4 : 84. дои : 10.3389/fimmu.2013.00084 . ПМК 3619129 . ПМИД 23579783 .
- ^ Кёлер С., Ульрих С., Рихтер У., Шумахер У. (февраль 2010 г.). «E-/P-селектины и метастазы рака толстой кишки: первые доказательства in vivo их решающей роли в клинически значимой модели спонтанного образования метастазов в легких» . Бр. Дж. Рак . 102 (3): 602–9. дои : 10.1038/sj.bjc.6605492 . ПМЦ 2822933 . ПМИД 20010946 .
- ^ Чен М., Гэн Дж.Г. (2006). «P-селектин опосредует адгезию лейкоцитов, тромбоцитов и раковых клеток при воспалении, тромбозе, росте и метастазах рака». Арх. Иммунол. Там. Эксп. (Варш.) . 54 (2): 75–84. дои : 10.1007/s00005-006-0010-6 . ПМИД 16648968 . S2CID 33274938 .
- ^ Jump up to: а б Борсиг Л., Вонг Р., Ферамиско Дж., Надо Д.Р., Варки Н.М., Варки А. (март 2001 г.). «Возврат к гепарину и раку: механические связи с участием тромбоцитов, P-селектина, муцинов карциномы и метастазов опухоли» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 98 (6): 3352–7. Бибкод : 2001PNAS...98.3352B . дои : 10.1073/pnas.061615598 . ПМК 30657 . ПМИД 11248082 .
- ^ Гасик Г.Дж. (1984). «Роль плазмы, тромбоцитов и эндотелиальных клеток в метастазировании опухоли». Раковые метастазы Rev. 3 (2): 99–114. дои : 10.1007/BF00047657 . ПМИД 6386144 . S2CID 20508207 .
- ^ Монзави-Карбасси Б., Стэнли Дж.С., Хеннингс Л., Жушегани Ф., Арто С., Шааф С., Кибер-Эммонс Т. (март 2007 г.). «Хондроитинсульфатгликозаминогликаны как основные лиганды P-селектина в клеточных линиях метастатического рака молочной железы». Межд. Дж. Рак . 120 (6): 1179–91. дои : 10.1002/ijc.22424 . ПМИД 17154173 . S2CID 39853960 .
- ^ Гарсия Дж., Каллеварт Н., Борсиг Л. (февраль 2007 г.). «Р-селектин опосредует метастатическое прогрессирование посредством связывания с сульфатидами на опухолевых клетках» . Гликобиология . 17 (2): 185–96. дои : 10.1093/гликоб/cwl059 . ПМИД 17043066 .
- ^ Бар-Нер М., Элдор А., Вассерман Л., Мацнер Ю., Коэн И.Р., Фукс З., Влодавский И. (август 1987 г.). «Ингибирование опосредованной гепараназой деградации гепарансульфата внеклеточного матрикса неантикоагулянтными видами гепарина» . Кровь . 70 (2): 551–7. дои : 10.1182/blood.V70.2.551.551 . ПМИД 2955820 .
- ^ Лазо-Лангнер А., Госс Г.Д., Спаанс Дж.Н., Роджер М.А. (апрель 2007 г.). «Влияние низкомолекулярного гепарина на выживаемость при раке. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований» . Дж. Тромб. Гемост . 5 (4): 729–37. дои : 10.1111/j.1538-7836.2007.02427.x . ПМИД 17408406 . S2CID 7632947 .
- ^ Борсиг Л., Влодавский И., Ишаи-Микаэли Р., Торри Дж., Висмара Э. (май 2011 г.). «Сульфатированные гексасахариды ослабляют метастазирование за счет ингибирования P-селектина и гепараназы» . Неоплазия . 13 (5): 445–52. дои : 10.1593/neo.101734 . ПМК 3084621 . ПМИД 21532885 .
- ^ Атага, Кеннет И.; Кутлар, Абдулла; Кантер, Джули; Лайлз, Дарла; Канкадо, Родольфо; Фридриш, Жуан; Гатри, Трой Х.; Найт-Мэдден, Дженнифер; Альварес, Офелия А.; Гордеук, Виктор Р.; Гуаландро, Сандра; Колелла, Марина П.; Смит, Уолли Р.; Роллинз, Скотт А.; Стокер, Джонатан В.; Ротер, Рассел П. (2017). «Кризанлизумаб для профилактики болевых приступов при серповидно-клеточной анемии» . Медицинский журнал Новой Англии . 376 (5): 429–439. дои : 10.1056/NEJMoa1611770 . ПМК 5481200 . ПМИД 27959701 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Баджорат Дж., Стенкамп Р., Аруффо А. (1994). «Построение моделей белков, основанное на знаниях: концепции и примеры» . Белковая наука . 2 (11): 1798–810. дои : 10.1002/pro.5560021103 . ПМК 2142283 . ПМИД 7505680 .
- Варки Н.М., Варки А. (2002). «Ингибирование гепарином опосредованных селектином взаимодействий во время гематогенной фазы метастазирования карциномы: обоснование клинических исследований на людях». Семин. Тромб. Гемост . 28 (1): 53–66. дои : 10.1055/s-2002-20564 . ПМИД 11885026 . S2CID 3222756 .
- Фьюри Б, Фьюри BC (2004). «Роль тромбоцитарного Р-селектина и микрочастиц PSGL-1 в тромбообразовании». Тенденции молекулярной медицины . 10 (4): 171–8. doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.008 . ПМИД 15059608 .
- Камбьен Б., Вагнер Д.Д. (2004). «Новая роль в гемостазе рецептора адгезии P-селектина». Тенденции молекулярной медицины . 10 (4): 179–86. doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.007 . ПМИД 15059609 .
- Чен М., Гэн Дж.Г. (2006). «P-селектин опосредует адгезию лейкоцитов, тромбоцитов и раковых клеток при воспалении, тромбозе, росте и метастазах рака». Арх. Иммунол. Там. Эксп. (Варш.) . 54 (2): 75–84. дои : 10.1007/s00005-006-0010-6 . ПМИД 16648968 . S2CID 33274938 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- P-Селектин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P16109 (Human P-selectin) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q01102 (Mouse P-selectin) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
