ВЛА-4
| Интегрин альфа-4 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ITGA4 | ||
| Альт. имена | Член семейства антигеноподобных CD49 D | ||
| ген NCBI | 3676 | ||
| HGNC | 6140 | ||
| МОЙ БОГ | 192975 | ||
| RefSeq | НП_000876 | ||
| ЮниПрот | P13612 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 2 до н.э. q31.3 | ||
| |||
| Интегрин бета-1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ITGB1 | ||
| Альт. символы | CD29 | ||
| Альт. имена | Бета-субъединица рецептора фибронектина | ||
| ген NCBI | 3688 | ||
| HGNC | 6153 | ||
| МОЙ БОГ | 135630 | ||
| RefSeq | НП_002202 | ||
| ЮниПрот | P05556 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 10 п11.22 | ||
| |||
Интегрин α4β1 ( очень поздний антиген-4 ) представляет собой интегрина димер . Он состоит из CD49d (альфа-4) и CD29 (бета-1). Субъединица альфа-4 составляет 155 кДа, а субъединица бета-1 составляет 150 кДа. [ 1 ]
Функция
[ редактировать ]Интегрин VLA-4 экспрессируется на клеточной поверхности стволовых клеток , клеток-предшественников , Т- и В-клеток , моноцитов , естественных клеток-киллеров , эозинофилов , но не нейтрофилов . Он способствует воспалительному ответу иммунной системы, помогая движению лейкоцитов к тканям, требующим воспаления. [ 2 ] Это ключевой игрок в клеточной адгезии . [ 3 ]
Однако VLA-4 не прикрепляется к соответствующим лигандам до тех пор, пока лейкоциты не будут активированы хемотаксическими агентами или другими стимулами (часто вырабатываемыми эндотелием или другими клетками в месте повреждения). Первичные лиганды VLA-4 включают VCAM-1 и фибронектин . [ 4 ] Одним из активирующих хемокинов является SDF-1 . После связывания SDF-1 интегрин претерпевает конформационные изменения альфа- и бета-доменов, которые необходимы для обеспечения высокой аффинности связывания с молекулами эндотелиальной адгезии. Это изменение достигается за счет взаимодействия талина или киндлина с частями VLA-4 на внутренней поверхности клетки. [ 4 ]
Экспрессия VLA-4 в плазматической мембране регулируется различными факторами роста или хемокинами в зависимости от типа клеток. В Т-клетках IL-4 подавляет экспрессию VLA-4. В CD34-положительных клетках IL-3 и SCF вызывают повышающую регуляцию, а G-CSF вызывает понижающую регуляцию (стволовые клетки представляют собой CD34-положительные клетки). [ 4 ]
Роль в кроветворении
[ редактировать ]VLA-4 можно обнаружить на гемопоэтических стволовых и клетках-предшественниках. Эти клетки находятся в костном мозге, где они производятся, а также во всем организме. VLA-4, особенно альфа-субъединица, имеет решающее значение для локализации и циркуляции клеток-предшественников. На мышах было показано, что инъекции анти-альфа-антител приводят к увеличению циркуляции и продолжительности циркуляции клеток-предшественников. [ 1 ] Чтобы стволовые клетки могли попасть в периферический кровоток, необходимо снизить уровень экспрессии VLA-4 на клеточной поверхности PBSC. [ 5 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Стволовые и прогениторные клетки
[ редактировать ]Существует возможность терапии стволовыми клетками путем стимуляции конформационных изменений. В настоящее время это изучается на местах. Выход из строя альфа-единицы у мышей привел к эмбриональной летальной мутации. [ 4 ]
Рассеянный склероз
[ редактировать ]При рассеянном склерозе (РС) интегрин VLA-4 играет важную роль в процессах, посредством которых Т-клетки получают доступ к мозгу. Это позволяет клеткам проникать через гематоэнцефалический барьер , который обычно ограничивает доступ иммунных клеток. Было обнаружено, что тяжесть рассеянного склероза положительно коррелирует с экспрессией альфа-4. [ 6 ] Один из подходов к предотвращению аутоиммунной реакции заключался в блокировании действия VLA-4 (как в случае с натализумабом ), чтобы патогенные Т-клетки не могли проникнуть в мозг и, следовательно, не могли атаковать белок миелина. [ 7 ] [ 8 ] Было обнаружено, что у мышей антитела против интегрина альфа-4 приводили к увеличению количества циркулирующих стволовых клеток и клеток-предшественников. Хотя первоначальное исследование рассеянного склероза не удалось, оно все еще исследуется. [ 4 ]
Лечение других воспалительных проблем
[ редактировать ]Антагонисты VLA-4 также продемонстрировали потенциал для лечения некоторых воспалительных заболеваний. Помимо рассеянного склероза, для лечения астмы рассматривалось гуманизированное антитело натализумаб. [ 2 ] Первые испытания на людях при лечении болезни Крона имели некоторый успех: была зафиксирована ремиссия более чем в 40%. [ 9 ] Однако использование натализумаба, антагониста интегрина VLA-4, остается спорным из-за ряда побочных эффектов, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию . Были идентифицированы другие аллостерические антагонисты, которые снижают аффинность связывания лиганда VLA-4. [ 10 ]
Чувствительность к химиотерапии
[ редактировать ]Кроме того, было показано, что взаимодействие VLA-4-лиганда может влиять на чувствительность к химиотерапии у пациентов со злокачественными новообразованиями кроветворной ткани. [ 4 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Ян Г.С., Хагманн В.К. (май 2003 г.). «Антагонисты VLA-4: мощные ингибиторы миграции лимфоцитов». Обзоры медицинских исследований . 23 (3): 369–92. дои : 10.1002/мед.10044 . ПМИД 12647315 . S2CID 42804611 .
- ^ Jump up to: а б Лин К.К., Кастро AC (август 1998 г.). «Антагонисты очень позднего антигена 4 (VLA4) как противовоспалительные средства». Современное мнение в области химической биологии . 2 (4): 453–7. дои : 10.1016/S1367-5931(98)80120-8 . ПМИД 9736917 .
- ^ Кокс, Дермот; Бреннан, Мэриан; Моран, Ниам (октябрь 2010 г.). «Интегрины как терапевтические мишени: уроки и возможности» . Nature Reviews Открытие лекарств . 9 (10): 804–820. дои : 10.1038/nrd3266 . ISSN 1474-1784 . ПМИД 20885411 . S2CID 21837118 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Имаи Ю, Симаока М, Курокава М (май 2010 г.). «Основные роли VLA-4 в кроветворной системе». Международный журнал гематологии . 91 (4): 569–75. дои : 10.1007/s12185-010-0555-3 . ПМИД 20352381 . S2CID 26908567 .
- ^ Газитт Ю. (ноябрь 2000 г.). «Иммунологические профили эффекторных клеток и стволовых клеток периферической крови, мобилизованных с помощью различных гемопоэтических факторов роста» . Стволовые клетки . 18 (6): 390–8. doi : 10.1634/stemcells.18-6-390 . ПМИД 11072026 . S2CID 24402106 .
- ^ Шеремата В.А., Минагар А., Александр Дж.С., Фоллмер Т. (ноябрь 2005 г.). «Роль интегрина альфа-4 в этиологии рассеянного склероза: современные знания и терапевтические последствия». Препараты ЦНС . 19 (11): 909–22. дои : 10.2165/00023210-200519110-00002 . ПМИД 16268663 . S2CID 31963909 .
- ^ Пол ВЕ (сентябрь 1993 г.). «Инфекционные болезни и иммунная система» . Научный американец . 269 (3): 111–114 . Бибкод : 1993SciAm.269c..90P . doi : 10.1038/scientificamerican0993-90 . ISBN 978-0-226-74264-9 . ПМИД 8211095 .
- ^ ван дер Лаан Л.Дж., ван дер Гус А., Ваубен М.Х., Руулс С.Р., Дёпп Э.А., Де Гроот С.Дж., Куйперс Т.В., Элисес М.Дж., Дейкстра CD. Благотворное влияние модифицированного пептидного ингибитора интегринов альфа4 на экспериментальный аллергический энцефаломиелит у крыс Льюиса. J Neurosci Res. 15 января 2002 г.;67(2):191-9. дои: 10.1002/мл.10095. PMID: 11782963.
- ^ Золлнер Т.М., Асадулла К., член парламента Шёна (январь 2007 г.). «Нацеливание доставки лейкоцитов на воспаленную кожу: все еще привлекательный терапевтический подход?» . Экспериментальная дерматология . 16 (1): 1–12. дои : 10.1111/j.1600-0625.2006.00503.x . ПМИД 17181631 . S2CID 10061917 .
- ^ Чигаев А, Ву Ю, Уильямс Д.Б., Смагли Ю, Склар Л.А. (февраль 2011 г.). «Открытие очень поздних аллостерических антагонистов антигена-4 (VLA-4, альфа4бета1 интегрин)» . Журнал биологической химии . 286 (7): 5455–63. дои : 10.1074/jbc.M110.162636 . ПМК 3037658 . ПМИД 21131351 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Интегрин + альфа4бета1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ITGA4 Информация ITGB1 со ссылками на шлюзе Cell Migration Gateway. Архивировано 11 декабря 2014 г. на Wayback Machine.