Молекула адгезии эпителиальных клеток
| EPCAM | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | EPCAM , DIAR5, EGP-2, EGP314, EGP40, ESA, HNPCC8, KS1/4, KSA, M4S1, MIC18, MK-1, TACSTD1, TROP1, молекула адгезии эпителиальных клеток, BerEp4, MOC-31, Ber-Ep4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 185535 ; МГИ : 106653 ; Гомологен : 1764 ; GeneCards : EPCAM ; ОМА : EPCAM — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Молекула адгезии эпителиальных клеток ( EpCAM ), также известная, среди других названий, как CD326 , представляет собой трансмембранный гликопротеин, опосредующий Ca 2+ -независимая гомотипическая межклеточная адгезия в эпителии . [5] EpCAM также участвует в передаче сигналов клеток. [6] миграция, [7] пролиферация и дифференциация. [8] Кроме того, EpCAM обладает онкогенным потенциалом благодаря своей способности активировать c-myc , e-fabb и циклины A и E. [9] Поскольку EpCAM экспрессируется исключительно в эпителии и новообразованиях эпителиального происхождения , EpCAM можно использовать в качестве диагностического маркера различных видов рака. , он играет роль в онкогенезе и метастазировании карцином По- видимому , поэтому он также может выступать в качестве потенциального прогностического маркера и потенциальной мишени для иммунотерапевтических стратегий. [10]
Шаблон выражения
[ редактировать ]Впервые обнаруженный в 1979 году, EpCAM первоначально был описан как доминантный поверхностный антиген карциномы толстой кишки человека. [11] Из-за его распространенности во многих карциномах его «обнаруживали» много раз. [12] Таким образом, EpCAM имеет множество псевдонимов, наиболее известные из которых включают TACSTD1 (опухолеассоциированный преобразователь сигнала кальция 1), CD326 (кластер дифференцировки 326) и антиген 17-1A. [13]
Экспрессия EpCAM не ограничивается карциномами толстой кишки человека; Фактически, EpCAM экспрессируется во множестве эпителиальных тканей человека, карциномах, а также клетках- предшественниках и стволовых клетках . Однако EpCAM не обнаруживается в неэпителиальных клетках или раковых заболеваниях неэпителиального происхождения. EpCAM экспрессируется на базолатеральной мембране всех простых (особенно железистых), псевдомногослойных и переходных эпителиев. Напротив, нормальный плоский многослойный эпителий отрицательен для EpCAM. Уровень экспрессии может значительно различаться между отдельными типами тканей. В желудочно-кишечном тракте желудочный эпителий экспрессирует очень низкие уровни EpCAM. Уровни экспрессии существенно выше в тонкой кишке , а в толстой кишке EpCAM, вероятно, экспрессируется на самых высоких уровнях среди всех типов эпителиальных клеток. [13]
EpCAM часто активируется при карциномах, но не экспрессируется при раке неэпителиального происхождения. В раковых клетках EpCAM экспрессируется рассеянно по клеточной мембране. [14] Однако экспрессия EpCAM в карциномах часто неоднородна; некоторые клетки опухоли содержат больше EpCAM, чем другие клетки той же опухоли.
Плоскоклеточный рак часто экспрессирует EpCAM, тогда как нормальные плоскоклеточные клетки не экспрессируют EpCAM. Экспрессия EpCAM различается в зависимости от типа почечно- клеточного рака, а экспрессия EpCAM увеличивается во время развития андрогенной резистентности при раке предстательной железы . [15] Все это указывает на полезность EpCAM в качестве инструмента диагностики различных видов рака.
Структура
[ редактировать ]Хотя EpCAM идентифицирован как молекула клеточной адгезии, структурно он не напоминает ни одно из четырех основных семейств молекул клеточной адгезии , а именно кадгерины , интегрины , селектины и члены суперсемейства . иммуноглобулинов [13]
EpCAM представляет собой гликозилированный мембранный белок типа I массой от 30 до 40 кДа. Последовательность молекулы EpCAM предсказывает наличие трех потенциальных сайтов N-связанного гликозилирования. Он состоит из 314 аминокислот . EpCAM состоит из внеклеточного домена (242 аминокислоты) с доменами, подобными эпидермальному фактору роста (EGF) и тиреоглобулину , одного трансмембранного домена (23 аминокислоты) и короткого внутриклеточного домена (26 аминокислот). [10] Внеклеточный домен иногда называют EpEX, а внутриклеточный домен иногда называют EpICD. [14]
Функция
[ редактировать ]Точная функция EpCAM в настоящее время выясняется, но, похоже, EpCAM играет множество разных ролей.
Клеточная адгезия
[ редактировать ]Впервые было обнаружено, что EpCAM играет роль в адгезии гомотипических клеток. [5] Это означает, что EpCAM на поверхности одной клетки связывается с EpCAM на соседней клетке, тем самым удерживая клетки вместе. Адгезии, опосредованные EpCAM, относительно слабы по сравнению с некоторыми другими молекулами адгезии, такими как классические кадгерины.
EpICD необходим для того, чтобы EpCAM опосредовал межклеточную адгезию; EpCAM опосредует межклеточную адгезию и связывается с актиновым цитоскелетом посредством EpICD. [16]
EpCAM оказывает негативное влияние на кадгерин-опосредованные спайки. Сверхэкспрессия EpCAM не изменяет общий общий клеточный уровень кадгеринов, а скорее снижает ассоциацию комплекса кадгерин/ катенин в цитоскелете . По мере увеличения экспрессии EpCAM общее количество α-катенина снижается, тогда как клеточные уровни β-катенина остаются постоянными. [17]
Гомотипическая адгезивная активность подвергалась сомнению, поскольку различные биохимические эксперименты in vivo и in vitro не смогли обнаружить транс-взаимодействия. [18] Проадгезивная активность EpCAM может быть объяснена альтернативными моделями. [19] на основе его способности регулировать передачу сигналов PKC и активность миозина. [20]
Недавно было обнаружено, что EpCAM способствует сохранению плотных соединений. [21]
Активная пролиферация в ряде эпителиальных тканей связана с повышенной или de novo экспрессией EpCAM. Это особенно очевидно в тканях, которые обычно не обнаруживают или имеют низкий уровень экспрессии EpCAM, таких как плоский эпителий. Уровень экспрессии EpCAM коррелирует с пролиферативной активностью клеток кишечника и обратно коррелирует с их дифференцировкой. [8]
Роль в раке
[ редактировать ]EpCAM может быть расщеплен, что придает молекуле онкогенный потенциал. При расщеплении внеклеточный домен (EpEX) высвобождается в область, окружающую клетку, а внутриклеточный домен (EpICD) высвобождается в цитоплазму клетки. EpICD образует комплекс с белками FHL2, β-катенином и Lef внутри ядра. Затем этот комплекс связывается с ДНК и способствует транскрипции различных генов. Целями повышения регуляции являются c-myc , e-fabp и циклины A и E. [6] Это способствует росту опухоли. Кроме того, расщепленный EpEX может стимулировать расщепление дополнительных молекул EpCAM, что приводит к образованию петли положительной обратной связи . [14] Количество β-катенина в ядре может модулировать уровень экспрессии EpCAM. [22]
EpCAM также может играть роль в эпителиально-мезенхимальном переходе (ЕМТ) в опухолях, хотя его точные эффекты плохо изучены. Его способность подавлять E-кадгерин предполагает, что EpCAM будет способствовать ЕМТ и метастазированию опухоли, но его свойства гомотипической клеточной адгезии могут противодействовать его способности подавлять E-кадгерин. [23] Результаты разных исследований часто противоречивы. Например, в одном исследовании подавление EpCAM с помощью короткой интерферирующей РНК (миРНК) привело к уменьшению пролиферации, миграции и инвазии клеток рака молочной железы in vitro. [7] поддержка роли EpCAM в продвижении ЕМТ. В другом исследовании было обнаружено, что клетки, подвергшиеся ЕМТ, подавляют EpCAM. [24] В одном исследовании эпителиальные опухоли часто были сильно положительными на EpCAM, но мезенхимальные опухоли показывали лишь случайную и слабую положительную реакцию. [15] Было высказано предположение, что экспрессия EpCAM снижается во время ЕМТ, но затем повышается, когда метастаз достигает будущего участка опухоли. [25]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мишень для иммунотерапии
[ редактировать ]Было высказано предположение, что, поскольку EpCAM в нормальном эпителии экспрессируется в основном на базолатеральной мембране, он будет гораздо менее доступен для антител, чем EpCAM в раковой ткани, где он равномерно распределен на поверхности раковых клеток. Помимо сверхэкспрессии во многих карциномах, EpCAM экспрессируется в раковых стволовых клетках, что делает EpCAM привлекательной мишенью для иммунотерапии . Однако гетерогенная экспрессия EpCAM в карциномах и тот факт, что EpCAM не является опухолеспецифичным (т.е. он обнаруживается в нормальном эпителии), вызывают опасения, что иммунотерапия, направленная на EpCAM, может иметь серьезные побочные эффекты. [13] Поскольку роль EpCAM в передаче сигналов раковых клеток стала лучше понята, передача сигналов EpCAM, а не сама EpCAM, может быть мишенью для терапевтического вмешательства. [14]
Эдреколомаб , катумаксомаб , нофетумомаб и другие моноклональные антитела предназначены для связывания с ним. [10] [26]
Гистопатология
[ редактировать ]
EpCAM часто сверхэкспрессируется в некоторых карциномах , в том числе при раке молочной железы , раке толстой кишки и базальноклеточном раке кожи. [28] Таким образом, в диагностике таких состояний может помочь иммуногистохимия с использованием BerEp4 , который представляет собой антитело к EpCAM. [28]
Генетические нарушения
[ редактировать ]Проблема в EpCAM может косвенно вызвать синдром Линча , [29] генетическое заболевание, которое приводит к повышенному риску развития рака. Удаление части 3'-конца гена EpCAM вызывает эпигенетическую инактивацию гена MSH2 за счет гиперметилирования промоторной области гена MSH2.
Мутации в EpCAM также связаны с врожденной тафтинговой энтеропатией. [30] который вызывает трудноизлечимую диарею у новорожденных детей.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000119888 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045394 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б Литвинов С.В., Вельдерс М.П., Баккер Х.А., Флёрен Г.Дж., Варнаар С.О. (апрель 1994 г.). «Ep-CAM: человеческий эпителиальный антиген представляет собой гомофильную молекулу межклеточной адгезии» . Журнал клеточной биологии . 125 (2): 437–46. дои : 10.1083/jcb.125.2.437 . ПМК 2120036 . ПМИД 8163559 .
- ^ Перейти обратно: а б Мэцель Д., Дензел С., Мак Б., Канис М., Вент П., Бенк М. и др. (февраль 2009 г.). «Ядерная передача сигналов опухолеассоциированным антигеном EpCAM». Природная клеточная биология . 11 (2): 162–71. дои : 10.1038/ncb1824 . ПМИД 19136966 . S2CID 8616872 .
- ^ Перейти обратно: а б Оста В.А., Чен Ю., Михитарин К., Митас М., Салем М., Ханнун Ю.А. и др. (август 2004 г.). «EpCAM сверхэкспрессируется при раке молочной железы и является потенциальной мишенью для генной терапии рака молочной железы» . Исследования рака . 64 (16): 5818–24. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0754 . ПМИД 15313925 .
- ^ Перейти обратно: а б Литвинов С.В., ван Дрил В., ван Рейн К.М., Баккер Х.А., ван Крикен Х., Флерен Г.Дж., Варнаар С.О. (март 1996 г.). «Экспрессия Ep-CAM в плоском эпителии шейки матки коррелирует с повышенной пролиферацией и исчезновением маркеров терминальной дифференцировки» . Американский журнал патологии . 148 (3): 865–75. ПМК 1861708 . ПМИД 8774141 .
- ^ Мюнц М., Киеу С., Мак Б., Шмитт Б., Зейдлер Р., Жирес О. (июль 2004 г.). «Антиген EpCAM, ассоциированный с карциномой, усиливает активность c-myc и индуцирует пролиферацию клеток» . Онкоген . 23 (34): 5748–58. дои : 10.1038/sj.onc.1207610 . ПМИД 15195135 . S2CID 32348616 .
- ^ Перейти обратно: а б с Армстронг А., Эк С.Л. (2003). «EpCAM: новая терапевтическая мишень для старого ракового антигена» . Биология и терапия рака . 2 (4): 320–6. дои : 10.4161/cbt.2.4.451 . ПМИД 14508099 .
- ^ Херлин Д., Херлин М., Степлевски З., Копровски Х. (август 1979 г.). «Моноклональные антитела в клеточно-опосредованной цитотоксичности против меланомы человека и колоректальной карциномы». Европейский журнал иммунологии . 9 (8): 657–9. дои : 10.1002/eji.1830090817 . ПМИД 499332 . S2CID 28251532 .
- ^ Бауерле П.А., Жирес О. (февраль 2007 г.). «EpCAM (CD326) обнаруживает свою роль в развитии рака» . Британский журнал рака . 96 (3): 417–23. дои : 10.1038/sj.bjc.6603494 . ПМК 2360029 . ПМИД 17211480 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Бальзар М., Винтер М.Ю., де Бур С.Дж., Литвинов С.В. (октябрь 1999 г.). «Биология антигена 17-1А (Ep-CAM)». Журнал молекулярной медицины . 77 (10): 699–712. дои : 10.1007/s001099900038 . ПМИД 10606205 . S2CID 13253137 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Мунц М., Бауэрле П.А., Жирес О. (июль 2009 г.). «Новая роль EpCAM в передаче сигналов рака и стволовых клеток» . Исследования рака . 69 (14): 5627–9. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-09-0654 . ПМИД 19584271 .
- ^ Перейти обратно: а б Вент ПТ, Лугли А., Мейер С., Бунди М., Мирлахер М., Заутер Г., Дирнхофер С. (январь 2004 г.). «Частая экспрессия белка EpCam в карциномах человека». Патология человека . 35 (1): 122–8. дои : 10.1016/j.humpath.2003.08.026 . ПМИД 14745734 .
- ^ Бальзар М., Баккер Х.А., Бриэр-де-Брёйн И.Х., Флёрен Г.Дж., Варнаар С.О., Литвинов С.В. (август 1998 г.). «Цитоплазматический хвост регулирует функцию межклеточной адгезии молекулы адгезии эпителиальных клеток» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (8): 4833–43. дои : 10.1128/MCB.18.8.4833 . ПМК 109068 . ПМИД 9671492 .
- ^ Литвинов С.В., Бальзар М., Винтер М.Дж., Баккер Х.А., Бриэр-де Брюин И.Х., Принс Ф. и др. (декабрь 1997 г.). «Молекула адгезии эпителиальных клеток (Ep-CAM) модулирует межклеточные взаимодействия, опосредованные классическими кадгеринами» . Журнал клеточной биологии . 139 (5): 1337–48. дои : 10.1083/jcb.139.5.1337 . ПМК 2140211 . ПМИД 9382878 .
- ^ Габер А., Ким С.Дж., Кааке Р.М., Бенчина М., Кроган Н., Шали А. и др. (сентябрь 2018 г.). «Гомоолигомеризация EpCAM не является основой его роли в межклеточной адгезии» . Научные отчеты . 8 (1): 13269. Бибкод : 2018NatSR...813269G . дои : 10.1038/s41598-018-31482-7 . ПМК 6125409 . ПМИД 30185875 .
- ^ Фаготто Ф, Аслемарц А (сентябрь 2020 г.). «Клеточные функции EpCAM в адгезии и миграции, а также потенциальное влияние на инвазию: критический обзор» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1874 (2): 188436. doi : 10.1016/j.bbcan.2020.188436 . ПМИД 32976980 . S2CID 221939186 .
- ^ Магзал Н., Каяли Х.А., Рохани Н., Каджава А.В., Фаготто Ф (ноябрь 2013 г.). «EpCAM контролирует сократимость актомиозина и клеточную адгезию путем прямого ингибирования PKC» . Развивающая клетка . 27 (3): 263–77. дои : 10.1016/j.devcel.2013.10.003 . ПМИД 24183651 .
- ^ Варадараджан С., Рая-Сандино А., Нусрат А. (декабрь 2022 г.). «Отсечение EpCAM для высвобождения Claudin-7 для улучшения эпителиального барьера» . Журнал клеточной биологии . 222 (1): e202211127. дои : 10.1083/jcb.202211127 . ПМЦ 9754701 . ПМИД 36516449 .
- ^ Ямасита Т., Будху А., Форг М., Ван XW (ноябрь 2007 г.). «Активация маркера стволовых клеток печени EpCAM посредством передачи сигналов Wnt-бета-катенина при гепатоцеллюлярной карциноме» . Исследования рака . 67 (22): 10831–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0908 . ПМИД 18006828 .
- ^ Патриарка С., Макки Р.М., Маршнер А.К., Мелльстедт Х. (февраль 2012 г.). «Экспрессия молекул адгезии эпителиальных клеток (CD326) при раке: краткий обзор». Обзоры лечения рака . 38 (1): 68–75. дои : 10.1016/j.ctrv.2011.04.002 . ПМИД 21576002 .
- ^ Сантистебан М., Рейман Дж.М., Асиду М.К., Беренс М.Д., Нассар А., Калли КР и др. (апрель 2009 г.). «Иммунно-индуцированный переход эпителия в мезенхиму in vivo приводит к образованию стволовых клеток рака молочной железы» . Исследования рака . 69 (7): 2887–95. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-3343 . ПМЦ 2664865 . ПМИД 19276366 .
- ^ ван дер Гун Б.Т., Мельчерс Л.Дж., Руитерс М.Х., де Лей Л.Ф., Маклафлин П.М., Ротс М.Г. (ноябрь 2010 г.). «EpCAM в канцерогенезе: хорошо, плохо или ужасно» . Канцерогенез . 31 (11): 1913–21. дои : 10.1093/carcin/bgq187 . ПМИД 20837599 .
- ^ Пунт С.Дж., Надь А., Дуйяр Дж.Ю., Фигер А., Сковсгаард Т., Монсон Дж. и др. (август 2002 г.). «Эдреколомаб отдельно или в сочетании с фторурацилом и фолиновой кислотой при адъювантном лечении рака толстой кишки III стадии: рандомизированное исследование». Ланцет . 360 (9334): 671–7. дои : 10.1016/S0140-6736(02)09836-7 . ПМИД 12241873 . S2CID 42391189 .
- ^ Сунджая А.П., Сунджая А.Ф., Тан С.Т. (2017). «Использование иммуногистохимического окрашивания BEREP4 для обнаружения базальноклеточной карциномы» . Журнал рака кожи . 2017 : 2692604. doi : 10.1155/2017/2692604 . ПМК 5804366 . ПМИД 29464122 .
- ^ Перейти обратно: а б Дасгеб Б., Мохаммади Т.М., Мехреган Д.Р. (2013). «Использование Ber-EP4 и эпителиально-специфического антигена для дифференциации клинических симуляторов базальноклеточной карциномы» . Биомаркеры рака . 5 :7–11. дои : 10.4137/BIC.S11856 . ПМК 3791948 . ПМИД 24179394 .
- ^ Томита Н., Ямано Т., Мацубара Н., Тамура К. (февраль 2013 г.). «[Новое генетическое заболевание синдрома Линча - делеция гена EPCAM]». Ган Кагаку Рёхо. Рак и химиотерапия . 40 (2): 143–7. ПМИД 23411950 .
- ^ Сиваньянам М., Мюллер Дж.Л., Ли Х., Чен З., Нельсон С.Ф., Тернер Д. и др. (август 2008 г.). «Идентификация EpCAM как гена врожденной тафтинговой энтеропатии» . Гастроэнтерология . 135 (2): 429–37. дои : 10.1053/j.gastro.2008.05.036 . ПМК 2574708 . ПМИД 18572020 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Часто задаваемые вопросы о HNPCC. Архивировано 15 августа 2007 г. в Wayback Machine Национального института здравоохранения.
- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о синдроме Линча
- TACSTD1+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .